JP2011524355A - 抗アポトーシスBcl阻害剤としてのヒドロキシフェニルスルホンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
Bcl−2(B細胞リンパ球/白血病2)ファミリーに属するタンパク質は、アポトーシスの調節において中心的な役割を果たしている[非特許文献2]。このファミリーは、細胞生存を促進するタンパク質(Bcl−2、Bcl−b、Bcl−Xl、Bcl−w、Mcl−1、A1)および細胞死を促進するタンパク質(即ち、Bak、Bax、Bim、Bidなど)を含有する。ファミリーのメンバーは、最大4つのBcl−2相同(BH)ドメインを共有しており、これらのBHドメインを介してのホモダイマーまたはヘテロダイマーの形成が、細胞死アゴニストまたはアンタゴニストとしての互いの機能を調節している。アポトーシス促進性および生存促進性ファミリーメンバーの間の細胞比が、細胞の運命を決定する。例えば、多くの癌においては生存促進性Bcl−2ファミリータンパク質レベルが上昇しており、それによって腫瘍細胞のアポトーシスに対する耐性がより高まり得る。従って、腫瘍細胞における生存促進性Bcl−2ファミリータンパク質機能に拮抗することは、抗癌療法を開発するための有望な戦略である。概念的には、この治療戦略はまた、アポトーシス促進性および生存促進性Bcl−2ファミリータンパク質の間の崩壊した細胞バランスによりもたらされる他の疾患に対しても適用可能である。
L1は、−SO2N(R2)−CH2−であり;
L2は、R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−(CH2)l−R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−O−C1〜6アルキル、−CH2−N(R4)−SO2−R5、−CH2−N(R4)−CO−N(R4)−R5、−CO−N(R4)−(CHR)n−R5、−CH2−N(R4)−CH2−R5−、−O−R5a、−CH2−S−(CH2)l−R5、−(CH2)n−R5a、または−CO−R5bであり;
nは、0、1、2または3であり;
lは、0、1、2または3であり;
Zは、CH、NまたはN−オキシドであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または−(CH2)r−アリールから選択され;
R1は、水素、F、Br、Cl、NO2、CN、C1〜6アルキル、0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−アリール、アルコキシ、0〜2個のR1aで置換されているアリールオキシ、または0〜2個のR1aで置換されているヘテロシクリルから選択され;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R2は、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−アリール、または0〜3個のR2aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクロアルキルから選択され、
R2aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜10炭素環残基から選択され;
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CHR)rアリール、−O−C1〜6アルキル、0〜3個のR3aで置換されている−O−(CHR)r−アリールおよび0〜2個のR3aで置換されているヘテロ環から選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R4は、水素、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜2個のR4eで置換されている(CHR)r−アリール、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R5は、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のR6で置換されているC3〜10炭素環残基、0〜5個のR6で置換されているアリール、または0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルから選択され;
R5aは、0〜5個のR6で置換されているアリールであり;
R5bは、0〜5個のR6で置換されているアリールまたは0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rNRaC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)PNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキルまたはC3〜6シクロアルキル、あるいはフェニルから選択され;
R7は、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8は、水素、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1または2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され;
sは、0、1または2から選択される。
R1が、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、または0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−フェニルから選択され;
R2が、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR2aで置換されているインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R3が、水素、F、Br、Cl、0〜3個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、−O−C1〜6アルキル、または0〜3個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R3aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、CF3、Cl、Br、F、NO2、またはCNから選択され;
R4が、水素、0〜1個のReで置換されているC1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいは0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R1が、水素であり;
R2が、水素、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜2ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、または0〜2個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R3が、水素、F、Br、Cl、0〜1個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R4が、水素、C1〜6アルキル、または0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニルから選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R5が、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のR6で置換されているシクロプロピル、0〜3個のR6で置換されているアリール(ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される)、または0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルN−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される)から選択され;
R5aが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているナフチルであり;
R5bが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される)である、
式(I)の化合物を提供する。
R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)PNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル(piperdinyl)、ピラジニルまたはピリジニルから選択される)から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、S(O)pRb、NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)PNRaRa、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル(ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルから選択される)、0〜5個のRcで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニルから選択される)から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R7が、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8が、水素あるいはCl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、あるいは0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、(CH2)r−インドリル、または(CH2)r−ピラゾリルから選択され;
Rbがそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Rdがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Reがそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択される、
式(I)の化合物を提供する。
L1は、−Y−N(R2)−CH2−または−CH2−N(R2)−Yであり;
L2は、−CH2−N(R4)−X−または−X−N(R4)−CH2−であり;
Xは、−SO2−、−CO−または−(CO)NR−であり;
Yは、−SO2−または−CO−であり;
Zは、CH、NまたはN−オキシドであり;
Rはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または−(CH2)r−アリールから選択され;
R1は、水素、F、Br、Cl、NO2、CN、C1〜6アルキル、0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−アリール、アルコキシ、0〜2個のR1aで置換されているアリールオキシ、または0〜2個のR1aで置換されているヘテロシクリルから選択され;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R2は、水素、0〜3個のR2aで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−アリール、または0〜3個のR2aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクロアルキルから選択され、
R2aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CHR)rアリール、−O−C1〜6アルキル、0〜3個のR3aで置換されている−O−(CHR)r−アリール、または0〜2個のR3aで置換されているヘテロ環から選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R4は、水素、C1〜6アルキル、0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−アリール、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R5は、0〜5個のR6で置換されているC3〜6炭素環残基、0〜5個のR6で置換されているアリール、または0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルから選択され;
R6は、水素、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rNRaC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)PNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはフェニルから選択され;
R7は、FまたはClから選択され;
R8は、水素、FまたはClから選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1または2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択される。
R1が、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、または0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−フェニルから選択され;
R2が、水素、C1〜6アルキル、または0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)rアリールから選択され、
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)NRaORb、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)pNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
式(I)の化合物を提供する。
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CH2)r−アリール、−O−C1〜6アルキル、または0〜3個のR3aで置換されている−O−(CH2)r−アリールから選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、またはCNから選択され;
R4は、水素、C1〜6アルキル、または0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−アリールから選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される。
Yは、−SO2−であり;
R5は、0〜5個のR6で置換されているアリール、あるいはいずれも0〜5個のR6で置換されている
R6は、水素、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、(CH2)rOH、(CH2)rSH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)NRaORb、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)PNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、あるいは0〜2個のRcで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリルから選択される。
R2は、水素、C1〜6アルキル、または0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニルから選択され;
R2aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、または0〜2個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される。
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CH2)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜3個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R4は、水素、C1〜6アルキル、または0〜2個のR4aで置換されている(CH2)r−フェニルから選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される。
R6は、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、(CH2)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)PNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される。
R7は、Clから選択され;
R8は、水素またはClから選択される。
Raはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択される。
R2は、水素、C1〜6アルキル、または0〜3個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニルから選択され;
R2aはそれぞれ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、OH、SH、ORd、S(O)pRb、または0〜1個のReで置換されている(CH2)r−フェニルから選択され;
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜4アルキル、シクロプロピル、0〜1個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR3aで置換されている−O−(CH2)r−フェニルから選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、Cl、Br、またはFから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、または0〜1個のR4eで置換されている(CH2)−フェニルから選択され;
R4aはそれぞれ、Cl、Br、F、またはS(O)2−C1〜4アルキルから選択され;
R5は、どちらも0〜3個のR6で置換されているフェニルまたはナフチル、あるいはいずれも0〜3個のR6で置換されている
R6は、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、OH、ORd、S(O)pRb、C(O)Rd、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)PNRaRa、NRaS(O)pRbまたはC1〜4アルキル、あるいは0〜1個のReで置換されているフェニルから選択され、
R7は、Clであり;
R8は、Clである。
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、または0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択される。
定義
a)Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985年)およびMethods in Enzymology、112巻、pp. 309〜396、K. Widder、et al.編 (Academic Press、1985年);
b)A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard- Larsen編およびH. Bundgaard、Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs,」H. Bundgaard、pp. 113〜191 (1991年);および
c)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、pp. 1〜38 (1992年)を参照されたい。
(i)上記で定義されたものとは異なる機構によって作動する血管新生阻害剤(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン);
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene))、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン物質(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤などのメタロプロテアーゼ阻害剤)および成長因子機能の阻害剤、(そのような成長因子には、例えばEGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が包含され、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えばAvastin(登録商標)(ベバシズマブ)およびErbitux(登録商標)(セツキシマブ))が包含される);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が包含される)などの細胞分裂阻害剤;ならびに
(iii)代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、5−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);挿入抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド)およびタキソイド(例えば、Taxol(登録商標)(パクリタキセル)、Taxotere(登録商標)(ドセタキセル))ならびに最新の微小管剤(例えば、エポチロン類似体(イクサベピロン)、ディスコデルモリド類似体およびエリュテロビン類似体);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドル(flavopyridols));生物学的応答調節剤およびVelcade(登録商標)(ボルテゾミブ)などのプロテアソーム阻害剤といった、腫瘍内科学で使用される抗増殖剤/抗悪性腫瘍剤およびこれらの組合せ。
膀胱(急速および転移膀胱癌を包含)、乳房、結腸(結腸直腸癌を包含)、腎臓、肝臓、肺(小細胞および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を包含)、卵巣、前立腺、精巣、泌尿生殖器、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(膵外分泌癌を包含)、食道、胃、胆嚢、子宮頸、甲状腺および皮膚(扁平上皮癌を包含)の癌を包含する癌;
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、組織球性リンパ腫およびBurkettリンパ腫を包含するリンパ系の造血器腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を包含する骨髄系の造血器腫瘍;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を包含する間葉由来の腫瘍;ならびに
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫(keratoactanthoma)、精上皮腫、甲状腺濾胞癌および奇形腫を包含する他の腫瘍。
有用性
一般に、本発明の化合物は、下記のアッセイ:BclB、Bcl2、Mcl1、BclXのうちの少なくとも1つを阻害する。
一般に、式(I)の化合物は、スキームIおよび当業者の一般的な知識に従って製造することができる。したがって、本発明の化合物は、下記のスキームに例示されている方法により得ることができる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム8
スキーム11
スキーム12
スキーム13
スキーム14
スキーム15
スキーム16
スキーム17
スキーム18
スキーム19
スキーム20
スキーム21
スキーム22
スキーム23
フラッシュカラムクロマトグラフィーを、E.Merck Kieselgel 60シリカゲル(230〜400メッシュ)で、TELEDYNE ISCO装置を使用して実施した。プレパラティブHPLCをYMC OD S−10 50×500mmカラムで、溶媒AおよびBの混合物で溶離して(10%の溶媒Bから出発して、30分の勾配時間で100%溶媒Bへ;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;流速84mL/分;UV220nm)行った。1Hおよび13C NMRスペクトルをJOEL 500MHz Eclipse NMR分光計で、500.16MHzおよび125.77MHzでそれぞれ操作して得た。化学シフトを、内部テトラメチルシラン標準からのppmダウンフィールドとして報告する。1H NMRにおけるbr s、d、tおよびmの略語は、それぞれブロードの一重線、二重線、三重線および多重線を指す。別段に示されていない限り、LCMSデータを、Chromolith S5 ODS 4.6×50mmカラムを使用して、溶媒AおよびBの混合物で溶離して(0%の溶媒Bから出発して、4分の勾配時間で100%溶媒Bへ、次いで、100%溶媒Bで1分間;溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFAおよび溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;220nmでUV検出)得て、MSデータを(M+H)+として記録した。
tert−ブチル3−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(500mg、2.12mmol)のMeOH(7mL)溶液に室温で、4−フルオロベンズアルデヒド(263mg、2.12mmol)を加えた。5分で、固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(390mg)を上記混合物に加え、4時間撹拌した。さらなるトリアセトキシボロヒドリド(200mg)を反応混合物に加え、1時間撹拌した。これを大部分濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、生成物がTFA塩のガラス状物質(650mg、67%)として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 9.71 (s, 1H), 7.29〜7.18 (m, 6H), 6.95 (t, J - 8.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド3(186mg、0.71mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に室温で、tert−ブチル3−((ベンジルアミノ)メチル)ベンジルカルバメートTFA塩(325mg、0.71mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を、撹拌しながら加えた。1.5時間後に、NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を反応混合物に加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物(440mg)が粘稠性物質として得られ、これを、何らさらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 7.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29〜7.00 (m, 6H), 6.77 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(50mg、0.11mmol)のTHF(3mL)およびDMF(1ml)中の溶液に、TEA(0.03mL、0.21mmol)を、続いて、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド3(29mg、0.11mmol)を0℃にて窒素下で加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、6の白色の固形物(13mg、18%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (s, 2H); MS (ESI), (M-H)- = 693.1.
シトラジン酸(60mg、0.39mmol)のDMF(4mL)溶液に室温で、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(EDCI.HCl、90mg、0.46mmol)を、続いてHOBt.H2O(52mg)を、室温で加えた。5分後に、スルホンアミド5の遊離塩基(180mg、0.38mmol)およびDMAP(50mg)を混合物に加え、反応混合物を終夜撹拌した。翌朝、大部分を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、生成物8が明茶色の固形物(60mg、25%)として得られた。
tert−ブチル3−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(3.0g、12.7mmol)およびビフェニル−4−カルバルデヒド(2.2g、12.1mmol)のCH2Cl2(20.0mL)およびDMF(10.0mL)中の溶液を室温で40分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.12g、24.2mmol)で処理した。生じた反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルに分配した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2およびCH2Cl2中20%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物が白色の固形物(2.6g、53%)として得られた。1H NMR(MeOH-d4):δ 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.36 (m, 7H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert−ブチル3−((ビフェニル−4−イルメチルアミノ)メチル)ベンジルカルバメート(2.42g、6.01mmol)のCH2Cl2(30.0mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.65g、6.31mmol)のCH2Cl2(8.0mL)溶液を氷浴温度で加え、続いて、Et3N(2.5mL、18.0mmol)を加えた。反応混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりSiO2で、CH2Cl2からCH2C2中8%の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物が白色のガラス状固形物(2.78g、72.5%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 9.18 (bs, 1H), 7.59-7.38 (m, 9H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
tert−ブチル3−((N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルカルバメート(2.77g、4.41mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に室温で、TFA(6.8mL、88.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。これを濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、生成物が白色の固形物(2.3g、96%)として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.30 (bs,1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 4.43 (s, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.32 (s, 2H).
表題化合物を、実施例1に示されているのと同様の手順で製造した。
4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(26mg、0.13mmol)のCH2Cl2(3ml)溶液に、Et3N(0.07ml、0.49mmol)を、続いて、N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(65mg、0.12mmol)を室温にて窒素下で加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物(50mg、56%)として得られた。
tert−ブチル3−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(0.70g、2.94mmol)および4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド(0.6g、2.78mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を室温、窒素下で40分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.24g、5.83mmol)で処理した。生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルに分配した。有機層(透明な溶液)をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2および酢酸エチルに溶かした。溶液を固体の試料カートリッジにロードし、減圧乾燥させた。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CH2Cl2中0〜30%の酢酸エチルで溶離すると、所望の生成物が粘稠性の油状物(0.73g、59%)として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+ = 437.3.
tert−ブチル3−((4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ)メチル)ベンジルカルバメート(0.72g、1.64mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.45g、1.72mmol)およびEt3N(0.68ml、4.91mmol)を加えた。反応混合物を0℃、窒素下で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層をブライン、1NのHCl、ブラインで順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後に濃縮すると、粘稠性の固形物(0.99g、82%)が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 9.10 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 7.14-6.90 (m, 9H), 6.85 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.36(m, 4H), 4.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+ = 605.2.
tert−ブチル3−((3,5−ジクロロ−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルカルバメート(0.98g、1.48mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、TFA(2.28mL、29.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液に分配した。有機層(透明な溶液)をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固形物(0.65g、70%)が得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.50 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.2.9 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+= 561.1
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(25mg、0.13mmol)のCH2Cl2(3mL)懸濁液に、Et3N(0.10ml、0.75mmol)およびN−(3−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(70mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温、窒素下で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物(52mg、58%)が得られた。
1H NMR(CD3OD):δ 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 2H); MS (ESI): M-H)-= 778.1.
tert−ブチル3−(アミノメチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルカルバメート(1.37g、3.96mmol)のCH2Cl2(15mL)および2−プロパノール(15mL)中の溶液に、4−フルオロベンズアルデヒド(0.42mL、3.96mmol)を加えた。反応混合物を室温、窒素下で40分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.76g、8.31mmol)で処理した。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルに分配した。有機層(透明な溶液)をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を濃縮した。試料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CH2Cl2中の0〜35%の酢酸エチルで溶離すると、生成物が粘稠性の油状物(1.2g、67%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.13-6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI): (M-H)-= 513.1.
tert−ブチル3−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルカルバメート(0.72g、1.58mmol)のTHF(15mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、1.58mmol)およびEt3N(0.66mL、4.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、試料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中0から35%の酢酸エチルで溶離すると、生成物が白色の固形物(0.65g、61%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 9.01 (s, 1H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1 H), 7.15- 7.06 (m, 4H), 7.01-6.92 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI): (M-H)- = 677.1.
tert−ブチル3−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルカルバメート(0.65g、0.96mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、TFA(1.10mL、14.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に、飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、白色の固形物(0.53g、96%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+= 579.0.
N−(3−(アミノメチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(0.53g、0.92mmol)のCH2Cl2(7mL)および2−プロパノール(7mL)中の懸濁液に、イソ−ブチルアルデヒド(0.09mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を室温、窒素下で40分間撹拌した。アルデヒドを加えた後に、反応混合物は透明な溶液になった。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.41g、1.92mmol)を加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルに分配した。有機層(透明な溶液)をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を濃縮すると、明黄色の固形物(0.5g、69%)が得られた。分析によると純粋な試料が、プレパラティブHPLC精製により得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (dd, J = 11.6, 2.4Hz, 2H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.98 (s, 1 H), 6.90-6.80 (m, 5H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.73 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M+H)+= 635.0.
3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(27.0mg、0.11mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(70mg、0.11mmol、純度80%)を加え、続いて、Et3N(0.09mL、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機層を濃縮した。残渣に、1NのNaOH/MeOH/THFを加えた。生じた混合物を2時間放置した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2および水で希釈した。有機層を濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物(35mg、38%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.67-7.63 (m, 4H), 7.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.91 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.74 (d, J= 6.4 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)-= 843.0.
1H NMR(MeOD-d4):δ 7.65-7.63 (m, 3H), 7.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 6.67 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (m, 1H), 0.70 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)- = 787.2.
3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸(23mg、0.14mmol)のDMF(3mL)溶液に、EDCl.HCl(31mg、0.16mmol)およびHOBt.H2O(19mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)およびN−(3−(アミノメチル)ベンジル)−N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(65mg、0.12mmol)で処理した。生じた混合物を室温で18時間撹拌した。これを減圧濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物(35mg、41%)として得られた。1H NMR(MeOH-d4):δ 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.16 (m, 5H), 7.14-6.97 (m, 5H), 6.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 4.36 (s, 2H).
tert−ブチル3−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(0.80g、3.39mmol)のメタノール(0.11g、3.39mmol)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.45mL、3.39mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を10分間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.08g、5.08mmol)を加えた。生じた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物に、1NのHCl溶液を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、油状物が得られた。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンからジクロロメタン中30%の酢酸エチルで溶離すると、無色の油状物(0.64g、47%)が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+ = 395.4.
tert−ブチル3−((4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)ベンジルカルバメート(0.19g、0.48mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.20mL、1.45mmol)および3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.13g、0.48mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3およびCH2Cl2を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶かし、固体の試料カートリッジにロードした。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンからジクロロメタン中15%の酢酸エチルで溶離すると、無色のゴム状の固形物(0.17g、56%)が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.98 (bs, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.21- 7.15 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI): (M+H)+= 563.07.
tert−ブチル3−((3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)フェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルカルバメート(0.4g、0.65mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(1.49mL、19.4mmol)を加えた。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、明黄色の固形物(0.32g、86%)が得られた。1H NMR(DMF-d7):δ 7.52 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.25 (m, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 519.11.
N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(40mg、0.08mmol)のDMF(2mL)溶液に、2,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(10.0μL、0.09mmol)を加えた。生じた混合物を室温、窒素下で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物(30mg、57%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 714.2.
N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(60mg、0.12mmol)のDMF(3mL)溶液に、4−ビフェニルイソシアネート(23.7mg、0.12mmol)を加えた。生じた混合物を室温、窒素下で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物(50mg、60%)が得られた。
N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(60mg、0.12mmol)のDMF(2mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.46mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(20.6mg、0.13mmol)を加えた。生じた混合物を室温、窒素下で1時間撹拌し、次いで、1−(2−クロロフェニル)ピペラジンモノヒドロクロリド(29.6mg、0.13mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、白色の固形物(54mg、62%)が得られた。1H NMR(MeOD-d4):δ 7.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.50 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.93 (t, J= 5.0 Hz, 4H); MS (ESI): (M+H)+ = 743.2.
A)ジメチル4’−フルオロビフェニル−3,5−ジカルボキシレート
ジメチル5−ブロモイソフタレート(5.47g、20.03mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(4.20g、30.0mmol)および炭酸セシウム(9g、27.6mmol)のジオキサン(60mL)中の混合物をArガスで数分間パージし、混合物に、Pd(PPh3)4(1g、0.865mmol)を加えた。反応混合物を90℃で終夜加熱した。翌朝、さらなるPd触媒(約300mg)を加え、反応混合物を90℃でさらに7時間加熱した。反応混合物にEtOAcおよび水を加え、不溶性物質を濾過した。EtOAc層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣の固形物をエーテルと混合した。不溶性固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶性固形物を濾過し(この固形物は大部分、ボロン酸であった)、濾過溶液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、SiO2で精製すると、所望の生成物およびジメチル5−ブロモイソフタレートの混合物(3.4g)が得られた。この混合物を再び同じカップリング反応で処理し、同じ手順を繰り返した(但し、これを77℃で16時間加熱した)。固形物を濾過し、EtOAcで洗浄し、濾過溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムに、SiO2で3:1の/Hex:EtOAcで溶離して通過させると、所望の生成物(3.0g、10.41mmol、52%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 8.62 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 7.61(dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H).
ジメチル4’−フルオロビフェニル−3,5−ジカルボキシレート(1.0g、3.47mmol)およびNaHCO3(480mg、5.71mmol)のTHF(10ml)、MeOH(10.00mL)および水(5mL)中の混合物を還流温度で6時間加熱した。さらなるNaHCO3400mgを反応混合物に加え、これを、還流温度で終夜(16時間)加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、1NのHCl水溶液を使用して残渣を酸性化し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製すると、二酸(310mg)および単酸(300mg)が白色の固形物として得られた。
4’−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(400mg、1.459mmol)のDMF/CH2Cl2溶液に室温で、EDCI.HCl(363mg、1.896mmol)を、続いて、HOBt.H2O(197mg、1.459mmol)を加えた。1分後に、(4−フルオロフェニル)メタンアミン(183mg、1.459mmol)を混合物に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に、EtOAcおよびNaHCO3水溶液を加えた。EtOAc層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、粗生成物が明黄色の固形物(585mg、収率>100%)として得られた。MS: M+H = 382.21. 粗生成物をさらに精製することなく、そのまま、次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58〜7.02 (m, 9H), 4.63 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
メチル4’−フルオロ−5−(4−フルオロベンジルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボキシレート(585mg、1.534mmol)のTHF(6mL)溶液に氷浴温度で、ボラン(THF中1Mの溶液10mL)を徐々に加えた。30分後に、混合物を室温に昇温させ、1.5時間撹拌し、55℃で13時間加熱した。さらなるTHF中1MのLiAlH4溶液5mLを反応混合物に室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物に、EtOAcを徐々に加え、10分間撹拌し、MeOHおよびTFAを徐々に加えた。30分間撹拌した後に、混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、生成物がTFA塩の白色の固形物(470mg、68%)として得られた。1H NMR(CD3OD): δ 7.66〜7.16 (m, 11H), 4.71 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 340.26.
(4’−フルオロ−5−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)メタノールTFA塩(260mg、0.573mmol)およびEt3N(200mg、1.976mmol)のCH2Cl2(6mL)の溶液に0℃で、p−トルエンスルホニルクロリド(220mg、1.154mmol)を加えた。混合物を約5℃で1時間撹拌し、濃縮した。生じた残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物(110mg、39%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.43〜6.87 (m, 13H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+= 494.
N−((4’−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル)メチル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.203mmol)およびEt3N(0.15mL)のEtOAc(5mL)溶液に−30℃で、EtOAc(10mL)中の塩化メタンスルホニル(25mg、0.218mmol)を、撹拌しながら徐々に加えた。1時間後に、少量の1NのHCl水溶液およびEtOAcを反応混合物に加えた。EtOAc層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、生成物が粘稠性の物質として得られた。これは、何らさらに精製することなく、次の工程で使用するために十分に純粋であった。MS (ESI): (M+H)+= 572.18.
上記で得られた粗生成物をDMF(4mL)およびアジ化ナトリウム(25mg、0.385mmol)と混合し、室温で週末にわたって撹拌した。混合物に、EtOAcおよび水を加えた。EtOAc層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、アジド生成物(47mg)がガラス状の固形物物質として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36〜6.77 (m, 13H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+-N2 = 491.15.
アジド(47mg)および20%のPd(OH)2/炭素(20mg)のEtOAc(4mL)およびMeOH(2mL)中の混合物をH2ガス1atm下で撹拌した。反応は1時間で完了した。少量のトルエンを加え、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮すると、粘稠性のアミノ生成物約45mgが得られた。この物質をそのまま、次の工程で使用した。MS (ESI): (M+H)+ = 493.
N−((5−(アミノメチル)−4’−フルオロビフェニル−3−イル)メチル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(40mg、0.081mmol)およびEt3N(40mg、0.395mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に室温で、固体の3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(21.24mg、0.081mmol)を撹拌しながら加えた。反応は1時間以内に完了した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物が白色の固形物(30mg)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34〜6.83 (m, 14H), 5.32 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.245 (s, 2H), 4.12 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+= 717.
ジメチル5−シクロプロピルイソフタレート(2.0g、7.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.0g、11.7mmol)およびリン酸カリウム(4.66g、21.97mmol)のトルエン(45mL)中の懸濁液をアルゴンでパージし、Pd(OAc)2(0.49g、2.2mmol)で、続いて、トリシクロヘキシルホスフィン溶液(1Mの溶液2.2mL、2.2mmol)および水(1.0mL)で処理した。生じた反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾過溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンからヘキサン中10%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物が明黄色の固形物(1.36g、74%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
ジメチル5−シクロプロピルイソフタレート(0.8g、3.42mmol)のMeOH(10mL)およびTHF(10mL)溶液に、水酸化カリウム(0.23g、4.1mmol)を撹拌しながら加えた。反応混合物を78℃で7時間加熱した。これを室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣に、少量の酢酸を加えた。混合物をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、5−シクロプロピルイソフタル酸が白色の固形物(89mg、12%)として、および3−シクロプロピル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸が白色の固形物(0.43g、56%)として得られた。1H NMR(DMSO- d6):δ 13.21 (s, 2H), 8.25 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.2Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
5−シクロプロピルイソフタル酸(100mg、0.485mmol)のDMF(4mL)溶液に、EDCl.HCl(0.23g、1.21mmol)およびHOBt.H2O(0.89g、0.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.33mL、1.94mmol)および(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.14mL、1.2mmol)で処理した。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、これを、水および酢酸エチルの混合物に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物(94mg、45%)として得られた。
5−シクロプロピル−N1,N3−ビス(4−フルオロベンジル)イソフタルアミド(94mg、0.22mmol)のTHF(7.0mL)溶液に、ボラン(THF中1Mの溶液1.4mL、1.4mmol)を加えた。反応混合物を70℃で5時間加熱し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸およびMeOHで処理した。生じた混合物を室温で45分間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物がTFA塩の白色の固形物(96mg、68%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.43 (m, 4H), 7.26-7.05 (m, 7H), 4.15 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 1.86 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
N,N’−(5−シクロプロピル−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン)(90mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3.0mL)溶液に、Et3N(0.16mL、1.16mmol)および3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(80mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、生成物が白色の固形物(25mg、21%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.58 (dd, J= 16.8, 2.4 Hz, 4H), 7.13 (m, 4H), 6.92 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
5−クロロイソフタル酸(7.0g、34.9mmol)のDMF(30mL)溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(16.73g、87.0mmol)およびHOBt.H2O(10.69g、69.8mmol)を0℃で加え、続いて、さらなるイソブチルアミン10mL(8.67mL、87.0mmol)を加えた。生じた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を1NのHCl溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン、1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固形物(8.14g、72%)が得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.32 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 4H), 1.91 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 12H).
5−クロロ−N1,N3−ジイソブチルイソフタルアミド(8.1g、26.1mmol)に、ボラン(THF中1Mの溶液、130.0mL、130.0mmol)を加えた。反応混合物を室温、窒素下で32時間撹拌した。出発物質がまだ残っていた。さらなるボラン(THF中1Mの溶液50mL)を加え、反応混合物を60℃でさらに6時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物に、MeOH100mLを加え、HCl溶液(4NのHCL100mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。生じた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層のpHを、NaOH水溶液を使用してpH9に調節した。これを、酢酸エチルと混合した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が無色の油状物(6.0g、72%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.39 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 1.80 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 12H), MS (ESI): (M+H)+= 283.4.
[3−クロロ−5−(イソブチルアミノ−メチル)−ベンジル]−イソブチル−アミン(0.60g、2.12mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.45mL、2.12mmol)のアセトニトリル(2.0mL)溶液を0℃で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。HPLCにより、出発ジアミン、モノ−Boc生成物およびビス−Boc生成物の混合物が示された。反応混合物を濃縮し、残渣をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ジクロロメタンからジクロロメタン中25%の酢酸エチルで溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、無色の油状物(0.27g、33%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.35 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 9H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (m, 6H); MS (ESI): (M+H)+ = 383.4.
tert−ブチル3−クロロ−5−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル(イソブチル)カルバメート(2.4g、6.27mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、Et3N(1.3mL、9.40mmol)を加え、続いて、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(1.80g、6.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2および水で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液、NH4Cl溶液、ブライン溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ヘキサンからヘキサン中80%のジクロロメタンで溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、無色の粘稠性固形物(2.8g、72%)が得られた。
tert−ブチル3−クロロ−5−((3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−N−イソブチルフェニルスルホンアミド)メチル)ベンジル(イソブチル)カルバメート(0.23g、0.38mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、TFA(0.87mL、11.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が白色の固形物(0.18g、92%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.45 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.76 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI): (M+H)+= 507.22, 509.21.
ピリジン−3−スルホニルクロリド(70mg、0.40mmol)のTHF(4mL)溶液に、3,5−ジクロロ−N−(3−クロロ−5−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)およびEt3N(0.14mL、0.98mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣に、1NのNaOH/THF/MeOHを加えた。4時間後に、混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、所望の生成物が白色の固形物(60mg、40%)として得られた。
1H NMR(CD3OD):δ 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 2H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI): (M-H)-= 661.0.
6−クロロニコチン酸(34.1mg、0.22mmol)のDMF(4mL)溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(60mg、0.32mmol)、HOBt.H2O(30mg、0.20mmol)および3,5−ジクロロ−N−(3−クロロ−5−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.20mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮した。残渣を1NのNaOH溶液およびTHFに2時間溶かした。混合物を濃縮し、MeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、所望の生成物が白色の固形物(62mg、40%)として得られた。1H NMR(CD3OD): δ 8.50-8.35 (m 1H), 8.0-7.8 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 4H), 3.30-3.03 (m, 4H), 2.1-1.6 (m, 2H), 0.96-0.71 (m, 12H); MS (ESI): (M-H)- = 646.0.
ジメチル5−ヒドロキシイソフタレート(3.1g、14.75mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(4.13g、29.5mmol)、酢酸銅(II)(2.68g、14.75mmol)およびトリエチルアミン(4.48g、44.2mmol)のCH2Cl2(65mL)中の混合物を室温で、開放空気下で38時間撹拌した。さらなるフルオロフェニルボロン酸1gを加え、反応混合物を室温にて開放空気下で撹拌し続けた。24時間後に、さらなるフルオロフェニルボロン酸1gおよび酢酸銅300mgを反応混合物に加え、これを、開放空気下で6時間撹拌し続けた。混合物をCHCl3およびHCl水溶液と混合し、有機層を分離し、HCl水溶液、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりSiO2で、ヘキサン:EtOAc:MeOH//800:200:40で溶離して精製すると、所望の生成物(3.8g、12.49mmol、収率85%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 3.89 (s, 6H).
ジメチル5−(4−フルオロフェノキシ)イソフタレート(3.8g、12.49mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.2g、14.28mmol)のMeOH(100mL)および水(15mL)中の混合物を80℃で終夜加熱した。さらなる炭酸水素ナトリウム500mgを反応混合物に加え、100℃で6時間加熱し続けた。HPLCにより、単酸(大部分)、二酸(小部分)および少量の出発物質の混合物が示された。プレパラティブHPLCにより、二酸の5−(4−フルオロフェノキシ)イソフタル酸(0.4g、1.448mmol、収率11.60%)および単酸の3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(2.2g、7.58mmol、収率60.7%)が白色の固形物として得られた。
3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(2.2g、7.58mmol)のDMF/CH2Cl2溶液に室温で、EDCI.HCl(1.889g、9.85mmol)を、続いて、HOBt.H2O(1.024g、7.58mmol)を撹拌しながら加えた。1分後に、(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.949g、7.58mmol)を混合物に加え、これを室温で4時間撹拌した。EtOAcおよびNaHCO3を混合物に加えた。EtOAc層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、粗生成物(2.7g、6.79mmol、収率90%)が明黄色の固形物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。MS (ESI): (M+H)+ = 382.21.
メチル3−(4−フルオロベンジルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾエート(2.7g、6.79mmol)のTHF10mL溶液に氷浴温度で、ボラン(THF中1Mの溶液40mL)を徐々に加えた。10分後に、混合物を室温に昇温させ、30分間撹拌し、50℃で10時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THF中1MのLiAlH4溶液10mLで処理した。混合物を2時間撹拌し、EtOAcで処理した。生じた混合物をMeOHおよびTFAで徐々に処理し、しばらく撹拌し、大部分濃縮した。水およびMeOHを残渣に加え、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮した。プレパラティブHPLCを使用して残渣を精製すると、所望の生成物がTFA塩の白色の固形物(1.74g、54.6%)として得られた。1H NMR(CD3OD): δ 7.49〜6.97 (m, 11H), 4.56 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.16 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 356.24.
(3−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)メタノールTFA塩(1.74g、3.71mmol)およびEt3N(1.2g、11.86mmol)のCH2Cl2(20ml)中の混合物に0℃で、3,5−ジジクロロ(didichloro)−2−ヒドロキシベンゼン(hydrixybezene)−1−スルホニルクロリド(0.97g、3.71mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、室温に昇温させ、30分間撹拌し、濃縮した。残渣を1NのHCl水溶液およびEtOAcと混合した。EtOAc層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物(1.5g、2.58mmol、収率69.7%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.44 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.06〜6.77 (m, 10H), 6.50 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H).
3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(1.1g、1.895mmol)および塩化メタンスルホニル(0.147mL、1.895mmol)のEtOAc溶液に−30℃で、Et3N(0.4mL、2.87mmol)をAr雰囲気下で加えた。混合物を1時間撹拌したが、少量の生成物しか生じなかった。したがって、さらなる塩化メタンスルホニル(0.25mL)およびEt3N(0.6mL)を−30℃で加えた。混合物を室温に徐々に昇温させ、室温で2時間撹拌し、1NのHCl水溶液およびEtOAcで処理した。EtOAc層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、所望の生成物が粘稠性の物質(約1.4g)として得られた。この物質をさらに精製することなくそのまま、次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07〜6.89 (m, 8H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.97 (s, 3H; MS : (M-H)-= 656.1.
粗メシル化生成物(1.4g)をDMF(10mL)およびNaN3(220mg)と混合し、室温で終夜撹拌した。混合物を水およびEtOAcで希釈した。EtOAc層を分離し、希HCl水溶液および水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、所望の生成物が粘稠性の物質(1.0g、1.652mmol、収率87%)として得られた。この物質をさらに精製することなくそのまま、次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3):δ 7.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11〜6.73 (m, 10H), 6.61 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.22 (s, 2H); MS: (M-H) -= 603.
N−(3−(アジドメチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(1,0g、1.652mmol)および炭素上20%のPd(OH)2100mgのEtOAc(15mL)およびMeOH(15mL)中の混合物を室温で、H2ガス1atm下で3時間撹拌した。混合物にトルエンを加えた。生じた混合物をしばらく撹拌し、固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮すると、所望の生成物(0.88g、1.519mmol、収率92%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+= 579.0.
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(27.1mg、0.104mmol)のCH2Cl24mL溶液に、固体のN−(3−(アミノメチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(60mg、0.104mmol)を、続いて、Et3N(110μL)を室温で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。プレパラティブHPLCにより反応混合物をそのまま精製すると、所望の生成物(71mg、85%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.13〜6.90 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (ESI): (M+H)+ = 805.
ニコチン酸(20.34mg、0.165mmol)のDMF(4mL)溶液に、EDCI.HCl(36.0mg、0.19mmol)、HOBt.H2O(16.9mg、0.11mmol)および3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(3−(4−フルオロフェノキシ)−5−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(70mg、0.11mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を1NのNaOH、MeOHおよびTHFの混合物に溶かした。4時間後に、混合物を濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮し、MeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物のTFA塩が白色の固形物(27mg、28%)として得られた。
1H NMR(CD3OD):δ 8.32-8.18 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.89-6.42 (m, 7H), 4.57-4.33 (m, 6H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 -1.80 (m, 1H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI): (M- H)-= 754.1.
N−(3−(アミノメチル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(62mg、0.107mmol)のDMF(2.5mL)溶液に、イソシアネート(40μL)を加えた。反応は1時間以内に完了した。プレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物(30mg、38%)が得られた。
イソフタル酸(4.98g、30.0mmol)および(4−フルオロフェニル)メタンアミン(7.50g、60.0mmol)のDMF(80mL)中の不均一な混合物に、EDCI.HCl(12g、62.6mmol)を、続いて、HOBt.H2O(1g、6.53mmol)を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物はすぐに均一な溶液になった。4時間後に、混合物に水およびEtOAcを加え、EtOAc層を分離し、1NのHClで、続いて、0.5NのNaOHで洗浄した。EtOAc層を取ると、このプロセスの間に、白色の固形物の沈殿が生じた。固形物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過溶液を大部分濃縮し、残渣をEt2Oでトリチュレートし、固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、合わせた固形物を乾燥させると、所望の生成物(10g、88%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 8.31 (s, 1H), 7.99, (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39〜7.02 (m, 8H), 4.5 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+= 381.
N1,N3−ビス(4−フルオロベンジル)イソフタルアミド(5.1g、13.41mmol)のTHF(70mL)中の部分的に不均一な混合物に氷浴温度で、ボラン(THF中1Mの溶液100mL)の冷たい溶液を徐々に加えた。これを氷浴温度で1時間撹拌した。これを室温に昇温させ、室温で30時間撹拌した。混合物を約60℃に加温し、2時間撹拌した。混合物に、HOAc5mLを加え、1時間撹拌し、これを大部分濃縮した。残渣に、MeOH150mLおよび1NのHCl150mLを撹拌しながら徐々に加え、室温で2時間撹拌し、65℃で30分間加熱し、これを大部分濃縮した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3水溶液と混合し、EtOAc層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮すると、所望の生成物(4.5g、95%)が粘稠性の物質の粗生成物として得られた。この粗生成物を何らさらに精製することなくそのまま、次の工程で使用した。
(4−フルオロ−ベンジル)−{3−[(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−ベンジル}−アミン(300mg、0.851mmol)およびEt3N(1.2mL)のCH2Cl2の溶液に氷浴温度で、固体の3,4−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(445mg、1.703mmol)を撹拌しながら加えた。30分後に、これを室温に加温し、室温で5時間撹拌した。混合物に、CH2Cl2(50mL)および1NのHCl水溶液を加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物(240mg、35%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.57 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.49-6.74 (m, 12H), 4.29 (s, 4H), 4.24 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+= 803.
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(300mg、1.449mmol)のDMF(5mL)溶液に室温で、EDCI.HCl(300mg、1.565mmol)を、続いて、DMF2mL中のN,N’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン)(365mg、1.036mmol)および水和HOBt.H2O(200mg)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をプレパラティブHPLCによりそのまま精製すると、モノアシル化生成物3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(3−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミド(0.12g、21.4%)およびジアシル化生成物N,N’−(1,3−フェニレンビス(メチレン))ビス(3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンズアミド)(0.245g、32.4%)が得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.34〜6.80 (m, 16H), 4.59 (s, 4H), 4.24 (s, 4H); MS (ESI): (M+H)+= 731.
N,N’−(5−クロロ−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン)(600mg、1.551mmol)およびEt3N(1.6mL)のCH2Cl2溶液に氷浴温度で、固体の3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(542mg、2.073mmol)を撹拌しながら加えた。30分後に、これを室温に昇温させ、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物(0.32g、25%)が白色の固形物として得られた。
N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(50mg、0.095mmol)およびEt3N(0.13mL)のCH2Cl2(4mL)中の溶液に、固体の5−(クロロスルホニル)−2−メチル安息香酸(22.24mg、0.095mmol)を室温で加え、これを、室温で70分間撹拌した。濃縮の後、混合物をそのままプレパラティブHPLCにより精製し、凍結乾燥の後に、所望の生成物(40mg、58.1%)が、白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56〜6.90 (m, 15H), 6.76 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI): (M+H)+ = 725.
3,5−ジクロロベンズアルデヒド(3.9g、22.3mmol)の2−プロパノール(20mL)およびCH2Cl2(20mL)中の溶液に、4−フルオロベンジルアミン(2.93mL、25.6mmol)を加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷浴温度に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.56g、35.7mmol)でN2雰囲気下で処理した。生じた混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、これを0.2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液と混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製すると(ISCO.条件:40gカラム。溶離剤:0〜6%のB、勾配、溶媒A:CH2Cl2、溶媒B:酢酸エチル(5%のMeOH中2Mのアンモニア)、35分の実行。所望の生成物ピークは5分から15分に表れた)、所望の生成物が無色の油状物(5.6g、80%)として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 7.34-7.27 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.85 (bs, 1H); MS (ESI):[M+H]+ = 284.0.
N−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(1.40g、4.91mmol)のTHF(15mL)溶液に、3−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.9g、4.46mmol)およびEt3N(1.22mL、8.93mmol)を室温で2時間加えた。さらなる塩化スルホニル(0.35g)およびEt3N(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび1NのHCl溶液で希釈した。有機層を分離し、ブライン、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、ガラス状の物質が得られ、これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると(ISCO.カラム:24g。溶離剤:A:ヘキサン。B:酢酸エチル。条件:Aから25%のBへ(50分の勾配))、所望の生成物が白色の固形物(1.8g、81%)として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H),7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.13-7.09 (m,2H), 6.98 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30(s, 2H); MS (ESI): [M-H]- = 506.9.
3−シアノ−N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミド(0.9g、2.00mmol)のTHF(10mL)溶液に室温で、ボラン溶液(THF中1Mの溶液)(16mL、16.02mmol)を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、TFAを滴加することにより酸性化し、これを30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると(ISCO.カラム:24g。溶離剤:A:CH2Cl2。B:酢酸エチルにMeOH中2Mのアンモニア10%。条件:Aから40%のBへ(45分の勾配))、所望の生成物が白色の固形物(0.29g、32%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, lH), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.58 (bs, 2H); MS (ESI):[M+H]+ = 452.9.
3−(アミノメチル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミド(290mg、0.64mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、4−フルオロベンズアルデヒド(0.07mL、0.64mmol)を加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(217mg、1.02mmol)をN2雰囲気下で加えた。生じた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物を20分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、100%CH2Cl2からCH2Cl2中25%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物が無色の油状物(0.16g、45%)として得られた。1H NMR(CDCl3):δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.65 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.85-6.84 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.77 (bs, 1H); MS (ESI):[M+H]+= 561.0.
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−(4−フルオロベンジル)−3−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(75mg、0.13mmol)のTHF(4mL)溶液に室温で、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(38mg、0.15mmol)およびEt3N(0.06mL、0.40mmol)を加え、これを、室温で1.5時間撹拌した。さらなる塩化スルホニル(15mg)およびEt3N(0.05mL)を反応混合物に加え、これを、2時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLC(条件:溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA。カラム3:YMC S5 ODS 20×100mm;45%のBから最終の100%Bへ、勾配時間:10分、流速:20ml/分)により精製すると、所望の生成物が白色の固形物(56mg、53%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.72 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m,2H), 7.20-7.10 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 6H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS (ESI): [M-H]- = 784.9.
N−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.5g、1.76mmol)、EDCI.HCl(0.47g、2.46mmol)、3−(Boc−アミノメチル)安息香酸(0.53g、2.11mmol)およびHOBT.H2O(0.16g、1.06mmol)のDMF(8mL)溶液を室温で20時間撹拌した。残渣を酢酸エチルおよび1NのHCl溶液で希釈した。有機層を分離し、1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると(溶離剤:A:CH2Cl2、B:酢酸エチル;条件:100%Aからl5%Bへ(35分の勾配))により精製すると、所望の生成物が白色の固形物(0.81g、89%)として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 7.17-6.99 (m, 6H), 4.88-4.63 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
3−(アミノメチル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド(0.6g、1.44mmol)のCH2Cl2(6.0mL)および2−プロパノール(6.0mL)中の溶液に、4−フルオロベンズアルデヒド(0.16mL、1.44mmol)を加えた。生じた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷浴温度に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.49g、2.30mmol)をN2雰囲気下で加えた。生じた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物を20分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると(ISCO.条件:24gカラム;溶離剤:CH2Cl2中0〜25%の酢酸エチル、40分にわたる勾配)、所望の生成物が無色の油状物(0.47、63%)として得られた。1H NMR(CDCl3): δ 7.55-7.29 (m, 7H), 7.17-7.00 (m, 8H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.43- 4.36 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H); MS (ESI):[M+H]+ = 524.9.
D)3−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−(4−フルオロベンジル)ベンズアミド
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−(4−フルオロベンジル)−3−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンズアミド(70mg、0.13mmol)のTHF(3mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(42mg、0.16mmol)およびEt3N(0.02mL、0.13mmol)を加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物が白色の固形物(51mg、51%)として得られた。1H NMR(CD3OD):δ 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.07 (m, 13H), 6.81 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 4H); MS (ESI):[M+H]+= 751.0.
4−フルオロベンズアルデヒド(2.482g、20.00mmol)の混合溶媒(塩化メチレン20mLおよびi−プロパノール10mL)中の溶液に室温で、1,4−フェニレンジメタンアミン(1.362g、10mmol、Aldrich)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.567g、15.0mmol、1.5当量)を加え、室温で終夜撹拌した。MeOH10mLおよびNaHCO3水溶液10mLを加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、ISCOシステムにより、CH2Cl2/EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物(2.45g、66%)が粘稠性の物質として得られた。MS (ESI): 353.1 (M+H)+.
(4−フルオロ−ベンジル)−{4−[(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−ベンジル}−アミン(50mg、0.142mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に室温で、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(74.2mg、0.284mmol)を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製すると、所望の生成物が白色の固形物(67mg、56%)として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 8.99 (br s, 2H), 7.55 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 7.07 (m, 4H), 7.01 (s, 4H), 6.96 (t, 4H, J= 8.6 Hz), 4.34 (s, 4H), 4.32 (s, 4H); MS (ESI): 800.9 (M - H)-.
実施例96と同じ手順で、イソ−ブチルアルデヒドを使用。1H NMR(DMSO-d6) δ 11.06 (br s, 2H), 7.83 (d, 2H, J= 3.1 Hz), 7.64 (d, 2H,J= 3.1 Hz), 7.20 (s, 4H), 4.40 (s, 4H), 2.98 (d, 4H, J= 8.1 Hz), 1.54 (m, 2H), 0.65 (d, 12H, J= 8.1 Hz); MS (ESI): 698.6 (M + H)+.
4−フルオロベンズアルデヒド(496mg、4.00mmol)のCH2Cl2(10mL)および2−プロパノール(2mL)の混合溶媒中の溶液に室温で、tert−ブチル4−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(945mg、4.00mmol、Aldrich)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、水素化ホウ素ナトリウム(296mg、8.0mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH3mLおよび飽和NaHCO3水溶液3mLを加えることにより、反応混合物をクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、CH2Cl2/EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物(0.69g、48%)が粘稠性の物質として得られた。MS (ESI): 345.1 (M + H)+.
tert−ブチル4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジルカルバメート(654mg、1.90mmol、Aldrich)のCH2Cl2(5mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(497mg、0.50mmol、Aldrich)およびジイソプロピルエチルアミン(1.34mL、9.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、CH2Cl2/EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物(604mg、53%)が白色の固形物として得られた。MS (ESI): m/z 566.9.
tert−ブチル4−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルカルバメート(569mg、1.00mmol)の塩化メチレン(9mL)溶液に、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(100mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物(446mg、95%)が黄褐色の固形物として得られた。MS (ESI): m/z 468.9 (M + H)+.
N−(4−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(47mg、0.10mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(25mg、0.10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(19mg、27%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.14 (br s, 1H), 8.41 (t, 1H,J= 5.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 7.52 (d, 1H, /= 2.1 Hz), 7.11-6.98 (m, 7H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (d, 2H, J= 3.1 Hz); MS (ESI): 678.7 (M + H)+.
A)3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N−(4−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(235mg、0.50mmol)の混合溶媒(CH2Cl210mLおよびi−プロパノール2mL)中の溶液に室温で、4−フルオロベンズアルデヒド(62mg、0.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、水素化ホウ素ナトリウム(37mg、1.00mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH3mLおよび飽和NaHCO3水溶液3mlを加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(164mg、57%)が白色の固形物として得られた。MS (ESI): 577.0 (M + H)+.
3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(47mg、0.10mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(25mg、0.10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(9.9mg、12%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.17 (br s, 1H), 7.96 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.18-6.97 (m, 12H), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS (ESI) 786.8 (M + H)+.
3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(47mg、0.10mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−スルホニルクロリド(25mg、0.10mmol、Aldrich)およびジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(24.0mg、57%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.17 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J= 2.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.17-6.97 (m, 12H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS (ESI): 786.1 (M + H)+.
実施例101〜102
下記の実施例を上記の手順と同様の手順を使用して製造した:
化合物を、実施例95および24に関して記載されている手順と同様の手順を使用して製造した。MS (ESI): 779.2 (M - H)-.
4−フルオロベンズアルデヒド(2.482g、20.00mmol、Aldrich)の混合溶媒(塩化メチレン20mLおよびi−プロパノール20mL)中の溶液に室温で、4−(メトキシカルボニル)フェニル)メタンアミニウムクロリド(4.03g、20mmol、Aldrich)とトリエチルアミン(2.79mL、20mmol)との混合物を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(6.36g、30.0mmol、1.5当量)で処理し、室温で終夜撹拌した。MeOH10mLおよび飽和NaHCO3水溶液10mLを加えることにより、反応物をクエンチした。生じた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO系、10%MeOH含有CH2Cl2/EtOAcで溶離)により精製すると、所望の化合物(3.88g、71%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.99 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.00 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 5.53 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 2H). MS (ESI): 274.1 (M + H)+.
メチル4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンゾエート(1.367g、5mmol)のTHF(20mL)溶液に室温で、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.438g、5.50mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(2.09mL、15.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。固形物が生じ、これを濾過により除去した。濾液を濃縮し、混合溶媒(MeOH15mLおよびTHF15mL)に溶かした。この混合物に、2NのNaOH(25mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、0℃に冷却し、1NのHCl水溶液で中和して、pH3〜4にした。形成した固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥させると、明黄色の固形物が所望の生成物(1.5g、62%)として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.34 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.04 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 4.13 (s, 2H), 4.08 (s, 2H). MS (ESI): 483.8 (M + H)+.
4−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)安息香酸(48mg、0.10mol)のDMF溶液に、N−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(28mg、0.1mmol)、HATU(48mg、0.15mmol)およびDIPEA(0.052mL、0.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製した(Column YMC S5 ODS C18 20×100 mm;溶媒A=0.1%TFA含有10%MeOH−90%H2O;溶媒B=0.1%TFA含有10%H2O−90%MeOH)。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物(40mg、51%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.71 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.37-7.05 (m, 13H), 6.85 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 4.70 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (br, 1H), 4.42 (br, 1H). MS (ESI): 750.8 (M + H)+.
下記の実施例を実施例106に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した:
A)YMC S5 ODS、4.6×50mm Ballisticカラム:6分の実行で、0.2%のH3PO4を含有する10〜90%MeOH水溶液の4分の勾配を伴う。
B)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%のTFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の25分の勾配を伴う。
C)Supelco Ascentis Express C−18 4.6×50mmカラム、2.7um;0%Bから100%Bへの5.3分の勾配;流速3mL/分;A=5%MeOH−95%H2O−0.1%TFA、B=95%MeOH−5%H2O−0.1%TFA。
D)Supelco Ascentis Express C−18 4.6×50mmカラム、2.7μm;0%Bから100%Bへの5.3分勾配;流速3mL/分;A=5%MeCN−95%H2O−10mMのNH4OAc、B=95%MeCN−5%H2O−10mMのNH4OAc。
メチル4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(0.518g、2mmol、Trans World Chemicals)のTHF(10mL)溶液に室温で、(4−フルオロフェニル)メタンアミン(1.00g、8.00mmol、Aldrich)およびトリエチルアミン(0.56mL、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液5mLを加えることにより、クエンチした。生じた混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると(ISCOシステム、CH2Cl2/EtOAcで溶離)、所望の化合物(0.35g、57%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.64 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.08 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H). MS (ESI): 304.1 (M + H)+.
化合物を、実施例106の工程Bに関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した。MS (ESI): 513.8 (M + H)+.
化合物を、実施例106の工程Cに関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した。HPLC 保持時間 = 4.27 分; MS (ESI): 780.8 (M + H)+.
化合物を、実施例106に関して記載されている手順と同様の手順を使用して製造したが、イソブチルアルデヒドを、工程Aの4−フルオロベンズアルデヒドの代わりに使用した。HPLC 保持時間 = 4.19 分; MS (ESI): 698.8 (M + H)+.
下記の実施例を、実施例167および106に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造した:
化合物を、実施例106に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造したが、4−アミノ安息香酸メチルを、4−(アミノメチル)安息香酸メチルの代わりに使用した。HPLC 保持時間 = 4.19 分; MS (ESI): 734.7 (M + H)+.
化合物を、実施例100に関して記載された手順と同様の手順を使用して製造したが、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを使用した。中間体tert−ブチルジメチルシリルエーテルの脱保護を、MeOH中1NのHClを使用して実施した。HPLC 保持時間 = 4.21 分; MS (ESI): 720.8 (M + H)+
4−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)安息香酸(0.726g、1.5mmol)のDCM(20mL)懸濁液に室温で、塩化オキサリル(0.394mL、4.50mmol)および数滴のDMFを加えた。混合物を室温で撹拌すると、黄色の溶液が得られた。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMに溶かした。0℃で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.439g、4.50mmol)およびTEA(1.045mL、7.50mmol)の混合物を加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、DCM/EtOAcで溶離)により精製すると、所望の生成物(0.516g、62%)が明黄色の固形物として得られた。MS (ESI): 527.1 (M + H)+.
4−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(0.105g、0.20mmol)のTHF(2mL)溶液に、臭化フェニルマグネシウム(エーテル中3M、0.267mL、0.800mmol)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。冷却された飽和NH4Ac水溶液を加えることにより、混合物をクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、乾燥するまで凍結乾燥させると、表題化合物(46mg、42%)が黄褐色の固形物として得られた。MS (ESI): 544.1 (M + H)+.
化合物を、実施例180の工程Bで記載された手順と同様の手順を使用して製造したが、p−トリルマグネシウムを、臭化フェニルマグネシウムの代わりに使用した。
N−(4−ベンゾイルベンジル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(15mg、0.028mmol)のTHF(0.15mL)およびエタノール(0.15mL)溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生じた残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(14mg)が白色の固形物として得られた。MS (ESI): 527.9 (M - H2O)+.
TFA(1mL)の溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(14mg、0.037mmol)を、続いて、DCM(0.5mL)中の3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−N−(4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(10mg、0.018mmol)を加えた。生じた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。溶媒を除去し、MeOHを加えることにより、残渣を慎重にクエンチした。混合物をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(6mg)が白色の固形物として得られた。MS (ESI): 530.1 (M + H)+
4−ブロモベンズアルデヒド(1.0g、5.4mmol、1.0当量)および4−フルオロフェニルボロン酸(0.75g、5.4mmol、1.0当量)のトルエン溶液を、窒素で15分間パージし、減圧下で脱気した。無水K2CO3(1.12g、8.12mmol、1.5当量)およびテトラキス触媒(0.3g、0.27mmol、0.05当量)を窒素下で加えた。反応混合物を窒素下で12時間還流させ、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーにより、5〜10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、所望の化合物(0.75g、75%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.29-7.35 (t, 2H), 7.77-7.83 (t, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H), 7.96 -7.98 (d, 2H), 10.03 (s, 1H). MS (ESI): 201.2 (M + H)+
4’−フルオロビフェニル−4−カルバルデヒド(1.0g、5mmol、1.0当量)およびtert−ブチル3−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(1.18g、5mmol、1当量)を無水メタノールに窒素下で溶かし、4時間還流させた。反応物質を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(570mg、15mmol、3当量)を0℃で20〜30分にわたって滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、反応物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌した。生じた溶液を減圧下で完全に蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーにより、5〜10%メタノールジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、所望の化合物(1.8g、85%)が明黄色の液体として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.30-1.37 (d, 9H), 3.66-3.69 (d, 4H), 4.09-4.11 (d, 2H), 7.07-7.09 (d, 1H), 7.18-7.29 (m, 6H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H). MS (ESI): 421.0 (M + H)+.
tert−ブチル3−(((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチルアミノ)メチル)ベンジルカルバメート(1.8g、4.28mmol、1.0当量)をジクロロメタンに溶かし、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.85mL、12.8mmol、3.0当量)を5〜10分にわたって徐々に加え、混合物を0℃で10分間撹拌した。3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.2g、4.7mmol、1.1当量)をDCMに溶かし、上記混合物に0℃で徐々に加えた。2時間後に、反応混合物を減圧下、低温で濃縮し、形成した白色の沈澱物を除去した。溶液をシリカゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーにより、15〜20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、所望の生成物(2.3g、85%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.45 (d, 9H), 4.11-4.15 (d, 2H) 4.49-4.52 (d, 4H), 7.07-7.19 (m, 8H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.65-7.66 (d, 1H). MS (ESI): 644.0 (M - H)-.
tert−ブチル3−[(3,5−ジクロロ−N−((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル]−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ベンジルカルバメート(1.0g、1.5mmol、1当量)を無水DCMに溶かし、10分間撹拌し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3.5g、30.9mmol 20当量)を0℃で徐々に加えた。反応混合物を10分間撹拌し、徐々に室温にした。4時間後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび10%NaHCO3水溶液を加えた。混合物を10分間撹拌し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。クルードな塩(0.7g、82%)を直接、次の工程で使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.9-6.99 (t, 2H), 7.08-7.10 (d, 2H), 7.17-7.20 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.6- 7.65 (t, 2H). MS (ESI): 546.0 (M + H)+.
N−(3−(アミノメチル)ベンジル)−3,5−ジクロロ−N−((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(1.0g、1.8mmol、1.0当量)を無水メタノールに溶かした。溶液を10分間撹拌し、イソブタルアルデヒド(isobutaraldehyde)(145mg、2mmol、1.1当量)で処理した。生じた混合物を周囲温度で10分間撹拌し、3時間還流させ、0℃に冷却し、NaBH4(210mg、5.5mmol、3当量)で処理した。混合物を0℃で30分間撹拌し、10%NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(240−280)カラムクロマトグラフィーにより、10〜20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、所望の生成物(1g、90%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.92-0.94 (s, 6H), 2.0 (t, 1H), 2.67-2.69 (d, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.43-4.44 (s, 4H), 7.15-7.16 (d, 2H), 7.22-7.30 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.48-7.53 (d, 2H), 7.63-7.64 (d, 1H), 7.65-7.67 (t, 2H). MS (ESI): 602.2 (M + H)+.
3,5−ジクロロ−N−((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−N−(3−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(0.04g、0.066mmol、1当量)をアセトニトリルに溶かした。DIPEA(0.034mL、0.198mmol、3当量)を溶液に加え、続いて、2−フェノキシ安息香酸(0.014g、0.066mmol、1当量)、EDCI(0.018g、0.099mmol、1.5当量)およびHOBT(0.013g、0.099mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、濃縮して、揮発性物質を全て除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(0.025g、50%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.65 (d, 3H), 0.74-0.78 (t, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.9 (t, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8 (t, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.41-4.45 (m, 4H), 6.86-6.93 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 3H), 7.00-7.13 (m, 7H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.44-7.47 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.73-7.74 (d, 1H), 7.83-7.84 (d, 1H). MS (ESI): 798.7 (M + H)+.
3,5−ジクロロ−N−((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−N−(3−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(実施例184の化合物E、0.04g、0.066mmol、1当量)をアセトニトリルに溶かした。DlPEA(0.034mL、0.198mmol、3当量)を、続いて、6−(ピペリジン−1−イル)ニコチン酸(0.013g、0.066mmol、1当量)、EDCI(0.018g、0.099mmol、1.5当量)およびHOBT(0.013g、0.099mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、濃縮して揮発性物質を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(0.03g、60%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.74 (t, 6H), 1.50-1.59 (m, 6H), 1.9-2.0 (s, 1H), 3.03-3.04 (t, 2H), 3.54-3.55 (t, 4H), 4.45-4.49 (m, 6H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 6H), 7.42- 7.44 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). MS (ESI): 788.6 (M - H)-.
下記の実施例を、実施例185に関して上記された手順と同様の手順を使用して製造した:
A)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%TFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の25分の勾配を伴う。
B)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:33分の実行で、0.05%TFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の15分の勾配を伴う
3,5−ジクロロ−N−((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−N−(3−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(実施例184の化合物E、0.04g、0.0667mmol、1.0当量)の乾燥THF25mL溶液に0℃で、2,3−ジクロロフェニルイソシアネート(0.012g、0.0667mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(0.02g、40%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.85-0.87 (d, 6H), 2.0 (m, 1H),3.09-3.11 (d, 2H), 4.44-4.46 (m, 3H), 4.49 (s, 4 H), 7.03-7.05 (d, 2H), 7.13-7.15 (d, 3H), 7.21-7.29 (m,4H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS (ESI): 788.0 (M - H)-.
3,5−ジクロロ−N−((4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−N−(3−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(実施例184の化合物E、0.04g、0.0667mmol、1.0当量)のTHF5mL溶液に0℃で、2−ビフェニルイソシアネート(0.013g、0.0667mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(0.03g、60%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.66-0.68 (d, 6H), 1.7 (m, 1H), 2.82-2.84 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.43 (d, 4 H), 6.84-6.89 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.14-7.20 (m,4H), 7.23 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.44-7.46 (d, 3H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.80 (s, 1H). MS (ESI): 796.1 (M - H)-.
下記の実施例を、実施例195に関して上記された手順と同様の手順を使用して製造した:
A)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%TFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の25分の勾配を伴う。
B)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%TFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の12分の勾配を伴う。
0℃に冷却された二塩化フタロイル(3g、15mmol、1当量)のトルエン(HPLCグレード、20mL)中の混合物に、4−フルオロベンジルアミン(4.62g、37mmol、2.2当量)のトルエン(5mL)溶液を徐々に加えた。周囲温度で24時間撹拌した後に、反応混合物を減圧濃縮して、トルエンを除去した。生じた残渣をDCMに溶かし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させた。DCM:ヘキサンから再結晶化させると、所望の化合物(4.6g、82%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.3 (s, 2H), 9.1 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 4H ), 4.48-4.46 (d, 4H). MS (ESI): 381.2 (M + H)+.
コンデンサーおよび窒素管を備えた500mLの3つ口丸底フラスコに、N1,N2−ビス(4−フルオロベンジル)フタルアミド(2g、5.2mmol、1当量)およびTHF(HPLCグレード、100mL)を加えた。透明な溶液を0℃に冷却し、その後、ボロンジメチスルフィド(12g、15mL、164mmol、30当量)を徐々に加えた。反応混合物を36時間還流させ、−10℃から−15℃に冷却し、泡立ちが止まるまで、滴下漏斗を介して徐々に、メタノールで処理した(50mL)。反応混合物を乾固するまで濃縮し、いったん再び0℃に冷却し、その後、メタノール(100mL)を徐々に加えた。反応混合物を40時間還流させ、乾燥するまで減圧下で濃縮すると、粗生成物(1.5g、85%)が固形物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.32-7.28 (m 6H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 8H). MS (ESI): 353.2 (M + H)+.
N,N’−(1,2−フェニレンビス(メチレン))ビス(1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン)(1g、2.8mmol、1当量)のDCM(HPLCグレード、50mL)中の混合物に0℃で、トリエチルアミン(0.87g、8.6mmol、3当量)を、続いて、3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.52g、2.1mmol、0.75当量)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、乾固するまで濃縮した。水を残渣に加え、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。生じた残渣をシリカゲル(230−400)カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中6%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物(0.8g、53%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 2H ), 3.60 (s, 2H). MS (ESI): 562.0 (M + H)+.
3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−N−(2−(4−フルオロベンジルアミノ)メチル)−ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g、0.4mmol、1当量)のDCM(HPLCグレード、20mL)中の混合物に0℃で、トリエチルアミン(0.0.138g、1.36mmol、3当量)を、続いて、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(0.116g、0.4mmol、1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(100mg、28.5%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.73-7.72 (t, 1 H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.54-7.53 (d, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 5H), 6.86-6.80 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.37-4.29 (s, 2H), 4.24-4.23 (d, 4H). MS (ESI): 785.0 (M - H)-.
(4−フルオロフェニル)メタンアミン(2.5mL、21.8mmol)および4’−クロロビフェニル−3−カルバルデヒド(Aldrich、3.6g、16.8mmol)の無水ジクロロエタン(25mL)中の均一な混合物に窒素雰囲気下で、酢酸(1.2mL、21.0mmol)を加えた。混合物を室温で13.5時間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0g、23.5mmol)を加えた。4時間後に、(4−フルオロフェニル)メタンアミン(2.5mL、21.8mmol)を加え、撹拌を継続した。さらに5時間の撹拌の後に、反応物を、1NのNaOH水溶液(50mL)でクエンチし、次いで、クロロホルムで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Merck KGaA、230−400メッシュ粒径)により、ヘキサン中0〜70%の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物(3.43g、59%)が無色の油状物として得られた。MS (ESI): 326.1 (M + H)+.
クロロスルホン酸(13.9mL、209.0mmol)が投入されたフラスコに、3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸(6.0g、34.8mmol)を10分にわたって少量ずつ加えた。次いで、混合物を65℃で2時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を室温に冷却した後に、反応混合物を、激しく撹拌されている砕氷に慎重に注ぎ、さらなる生成物が水性層に残らなくなるまでEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、3−クロロ−5−(クロロスルホニル)−4−ヒドロキシ−安息香酸が白色の固形物(7.0g、74%)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
3−クロロ−5−(N−((4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル−N−(4−フルオロベンジル)スルファモイル)−4−ヒドロキシ安息香酸(60.8mg、0.11mmol)の無水THF(2mL)中の均一な混合物に室温、窒素下で、塩化オキサリル(0.01mL、0.15mmol)を、続いて、無水DMF(1滴)を加えた。混合物を15分間撹拌し、その後、減圧濃縮すると、3−クロロ−5−(N−((4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル)−N−(4−フルオロベンジル)スルファモイル)−4−ヒドロキシベンゾイルクロリドが無色の残渣として得られた。
4−(トリフルオロメチル)フェノール(1.2g、7.5mmol)および4−フルオロベンズアルデヒド(0.8mL、7.5mmol)の無水DMF(15mL)中の均一な混合物にアルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム(1.04g、7.5mmol)を加えた。混合物を150℃で4時間加熱し、その後、氷に注いだ。生じた沈澱物を減圧濾過により単離し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させると、所望の化合物(1.4g、70%)がクリーム色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI): 267.1 (M + H)+.
4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアルデヒド(1.4g、5.2mmol)の無水ジクロロエタン(10mL)中の混合物に室温、窒素下で、(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.6mL、5.2mmol)を加えた。混合物を3分間撹拌し、その後、酢酸(0.42mL、7.3mmol)を、シリンジを介して滴加した。さらに30分後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g、7.3mmol)を反応混合物に加えた。20時間後に、反応物を、1NのNaOH水溶液(30mL)でクエンチし、次いで、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO系、CHCl3中0〜5%のMeOHで溶離)により精製すると、所望の化合物(0.51g、24%)が無色の油状物として得られた。MS (ESI): 376.1 (M + H)+.
3−クロロ−5−(N−((4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル−N−(4−フルオロベンジル)−スルファモイル)−4−ヒドロキシ安息香酸(実施例207の化合物B)の製造と同様の方法で、但し、5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(Alfa Aesar)を3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸の代わりに使用し、N−(4−フルオロベンジル)−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−メタンアミン(0.10g、0.27mmol)を1−(4’−クロロビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−メタンアミンの代わりに使用して、N−(4−フルオロベンジル)−1−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタンアミン(0.10g、0.27mmol)を所望の化合物(0.17g、87%)に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 6.98-6.78 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H). MS (ESI): 608.1 (M - H)-.
N−ベンジル−3−クロロ−5−(N−((4’−クロロ−ビフェニル−3−イル)メチル−N−(4−フルオロベンジル)スルファモイル)−4−ヒドロキシベンズアミド(実施例207の化合物C)の製造と同様の方法だが、但し、5−クロロ−3−(N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)ベンジル)スルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸を3−クロロ−5−(N−((4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル−N−(4−フルオロベンジル)スルファモイル)−4−ヒドロキシ安息香酸の代わりに使用し、アニリン(0.2mL、2.2mmol)をフェニルメタンアミンの代わりに使用して、5−クロロ−3−(N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンジル)スルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.08g、0.14mmol)を表題化合物(0.04g、37%)に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.48 (bs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). MS (ESI): 685.1 (M + H)+.
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、40.9mmol、1.0当量)および4−フルオロブロモベンゼン(14.3g、81.7mmol、2当量)のピリジン中の混合物に、K2CO3(8.5g、61.4mmol、1.5当量)を、続いて、銅粉末(1.3g、20.5mmol、0.5当量)を加えた。反応混合物を60時間還流させ、その後、濾過して、銅粉末を除去した。次いで、濾液を減圧下で蒸留して、ピリジンを除去した。生じた残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中10〜20%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の化合物(3.0g、35%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.96 (s, 1H), 7.61-7.58 (t, 1H), 7.50-7.48 (t, 1H), 7.42-7.41 (t, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H). MS (ESI): 218.0 (M + H)+.
3−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド(3.0g、13.8mmol、1.0当量)のメタノール中の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.06g、15.2mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物(3g、94%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1 H), 7.42-7.38 (t, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.27-7.23 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.01- 6.99 (m, 1H). MS (ESI): 232.2 (M + H)+.
(E)−3−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドオキシム(3.0g、12.9mmol、1.0当量)のエタノール中の混合物に、ラネーニッケル(300mg、10%wt/wt)を、続いて、アンモニア水溶液(容量で10%)を加えた。反応混合物を周囲温度、水素圧力下で4時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を高真空下で濃縮すると、所望の化合物(1.8g、64%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.17 (m, 3H), 7.07-6.80 (m, 4H), 6.79-6.76 (t, 1H), 3.67 (s, 1H). MS (ESI): 218.2 (M + H)+.
0℃に冷却された4−フェニルブタン−1−オール(1.0g、6.6mmol、1.0g)のDCM中の混合物に、デスマーチンペルヨージナン(8.4g、19.9mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、DCMで希釈し、10%NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(600mg、61%)が得られた;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.77-9.76 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 2.69-2.65 (t, 2H), 2.45-2.49 (t, 2H), 1.94-2.00 (m, 3H). MS (ESI): 166.2 (M + H)+.
(3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)メタンアミン(200mg、0.092mmol、1.0当量)のメタノール中の混合物に、4−フェニルブタナール(136mg、0.92mmol、1.0当量)を加えた。混合物を2時間還流させ、次いで、0℃に冷却し、その後、NaBH4(105mg、2.76mmol、3.0当量)を少量ずつ加えた。混合物を15分間撹拌し、その後、10%NaHCO3水溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物(200mg、62%)が得られた;1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.33-6.86 (m, 13H), 3.72-3.50 (s, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 4H). MS (ESI): 350.2 (M + H)+.
N−(3−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−4−フェニルブタン−1−アミン(100mg、28.6mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中の混合物に、トリエチルアミン(86mg、85mmol、3当量)を、続いて、2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(75mg、28.6mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、その後、DCM(100mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(45mg、28%)が得られた;1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.67-7.66 (d, 1H), 7.58-7.57 (d, 1H), 7.30-7.26 (t, 1H), 7.23-7.20 (t, 2H), 7.15-7.00 (m, 6H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.26-3.22 (t, 2H), 2.46-2.43 (t, 2H), 1.42-1.34 (m, 4H). MS (ESI): 574.0 (M - H)-.
実施例210〜229
下記の実施例を、実施例208および209のための手順と同様の手順を使用して製造した:
A)YMC S5 ODS、4.6×50mmカラム:6分の実行で、0.2%のH3PO4を含有する10〜90%MeOH水溶液の4分の勾配を伴う。
B)YMC CombiScreen ODS−A S5、4.6×50mmカラム:6分の実行で、0.2%のH3PO4を含有する10〜90%MeOH水溶液の4分の勾配を伴う。
C)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%のTFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の25分の勾配。
3−ブロモベンズアルデヒド(1.8mL、15mmol)およびNa2CO3(1.6g、15mmol)の無水DMF(20mL)および水(10mL)中の混合物を含有する密閉可能なフラスコに、4−ニトロフェニルボロン酸(2.5g、15mmol)を、次いで、酢酸パラジウム(II)(0.17g、0.75mmol)を加えた。アルゴンを混合物に気泡導入し、その後、フラスコを密閉し、混合物を室温で撹拌した。4日後に、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインに分配し、混合物全体をセライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液の水性層および有機層を分離し、水性層をEtOAcで2回以上抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash Companion系、120g、RediSep順相シリカフラッシュカラム、ヘキサン中10〜50%のEtOAcで溶離)により精製すると、所望の化合物(1.7g、47%)がオフホワイト色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 10.05 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H). MS (ESI): 228.1 (M + H)+.
1−(4’−クロロビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)メタンアミン(実施例207の化合物A)の製造と同様の方法で、4’−ニトロビフェニル−3−カルバルデヒド(0.73g、3.2mmol)を所望の化合物(0.82g、71%)に変換した。1H NMR(CDCl3)δ 8.34-8.30 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.64 (bs, 1H), 7.58- 7.42 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (s, 2H). MS (ESI): 337.4 (M + H)+.
3−クロロ−5−(N−((4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル−N−(4−フルオロベンジル)スルファモイル)−4−ヒドロキシ−安息香酸(実施例207の化合物B)の製造と同様の方法で、但し、N−(4−フルオロベンジル)−1−(4’−ニトロ−ビフェニル−3−イル)メタンアミンを1−(4’−クロロビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロ−ベンジル)メタンアミンの代わりに使用し、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.65g、2.5mmol)を3−クロロ−5−(クロロスルホニル)−4−ヒドロキシ安息香酸の代わりに使用して、N−(4−フルオロベンジル)−1−(4’−ニトロビフェニル−3−イル)メタンアミン(0.76g、2.3mmol)を所望の化合物(0.92g、70%)に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.51 (s, 2H). MS (ESI): 559.2 (M - H)-.
3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−N−((4’−ニトロビフェニル−3−イル)−メチル)ベンゼンスルホンアミド(0.2g、0.4mmol)および鉄(0.1g、2.1mmol)の酢酸(5mL)中の混合物を70℃、窒素雰囲気下で加熱した。40分後に、反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドで濾過した。パッドをEtOAcで、続いて、CHCl3で十分にすすいだ。合わせた濾液を減圧濃縮した。粗生成物をCHCl3に溶かし、次いで、RediSep順相シリカフラッシュカラム(12g)に、CHCl3で溶離して通過させた。適切なフラクションを減圧濃縮すると、表題化合物(0.18g、84%)がオフホワイト色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 8H), 6.93 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H). MS (ESI): 531.0 (M + H)+.
氷冷されているN−((4’−アミノビフェニル−3−イル)メチル)−3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロ−ベンジル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(0.08g、0.15mmol)の無水アセトニトリル(1mL)および無水THF(1mL)中の混合物に、tert−ブチルニトリル(0.03mL、0.22mmol)を加え、続いて、アジドトリメチルシラン(0.02mL、0.17mmol)を滴加した。氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。1時間後に、無水THF(0.5mL)および無水アセトニトリル(0.5mL)を加えた。さらに16時間後に、反応混合物を0℃に冷却し、その後、tert−ブチルニトリル(0.06mL、0.44mmol)およびアジドトリメチルシラン(0.07mL、0.52mmol)を加えた。2時間後に、反応物を水でクエンチし、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3に溶かし、次いで、RediSep順相シリカフラッシュカラム(4g)を通し、ヘキサンで、続いて、CHCl3で溶離した。適切なフラクションを減圧濃縮すると、表題化合物(0.04g、50%)が茶色のガラスとして得られた。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.80-7.75 (m, 1H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28- 7.18 (m, 5H), 7.15-7.03 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.49 (s, 2H). MS (ESI): 555.3 (M - H)-
(4’−クロロビフェニル−3−イル)メタンアミンHCl塩(Chem−Impex International,Inc.、0.6g、2.36mmol)のCH2Cl2(6mL)および2−プロパノール(6.00mL)中の溶液に、4−フルオロベンズアルデヒド(0.28mL、2.60mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.75g、3.54mmol)をN2下で加えた。室温で3時間撹拌した後に、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、10分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾過溶液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりCH2Cl2中0〜10%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の化合物(0.63g、73%)が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.62-7.41 (m, 6H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.83 (s, 2H). MS (ESI): 326.0 (M + H)+.
1−(4’−クロロビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)メタンアミン(70mg、0.22mmol)のTHF(4mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(61.8mg、0.24mmol)およびTEA(0.08mL、0.54mmol)を加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物(46mg、39%)がガラス状の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 5H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 5H), 7.05-7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H). MS (ESI): 550.0 (M-H)-.
1−(4’−クロロビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)メタンアミン(実施例232の化合物A、200mg、0.6mmol、1.0当量)を乾燥DCM(20mL)に溶かし、次いで、撹拌し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(186mg、1.86mmol、3.0当量)を徐々に加え、混合物を30分間撹拌した。DCMに溶かした3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(180mg 0.6mmol 1.0当量)を上記の溶液に加え、生じた混合物を周囲温度で12時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(240−280)カラムクロマトグラフィーにより、20〜30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物(0.2g、56%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (d, 5H), 7.32-7.29 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H ), 7.15-7.13 (d, 1H), 6.98-6.94 (t, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.58-4.53 (d, 2H). MS (ESI): 585.8 (M + H)+.
化合物を、実施例233に関して記載された手順と同様の手順に従って製造した。MS (ESI): 585.7 (M + H)+.
(3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)メタンアミン(実施例209の化合物C、150mg、0.69mmol、1.0当量)のメタノール中の混合物に、4−オクチルベンズアルデヒド(Apin Chemicals Ltd.、145mg、0.69mmol、1.0当量)を加えた。混合物を2時間還流させ、その後、0℃に冷却し、NaBH4(80mg、2.08mmol、3.0当量)で少量ずつ処理した。15分間撹拌した後に、反応混合物を10%NaHCO3水溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、所望の生成物(220mg、78%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.29 (t, 1H), 7.21-7.19 (d, 2H), 7.14-7.06 (m, 5 H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.70-3.68 (d, 4 H), 2.60-2.57 (t, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 10H), 0.90-0.87 (t, 3H). MS (ESI): 420.2 (M + H)+.
N−(3−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−1−(4−オクチルフェニル)メタンアミン(100mg、0.238mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中の混合物に、トリエチルアミン(72mg、0.72mmol、3.0当量)を、続いて、2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(62mg、0.238mmol、1.0当量)を加えた。周囲温度で4時間撹拌した後に、反応混合物をDCM100mLで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣をプレパラティブHPLCにより精製すると、表題化合物(25mg、16%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.64-7.63 (d, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.43-4.40 (d, 4H), 3.35-3.30 (m, 6H), 2.55-2.51 (t, 2H), 1.57-1.56 (t, 3H), 1.3 (s, 10H), 0.87- 0.91 (t, 3H). MS (ESI): 644.0 (M - H)-
下記の実施例を、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
3−ブロモ−2−メトキシ安息香酸(2g、8.65mmol、1.0当量)を乾燥DCMに溶かし、10分間撹拌し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(3.3g、25.9mmol、3当量)で徐々に処理した。ピリジン中のメタノールを滴加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応物質を水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(1.9g、90%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.93 (s, 6H), 7.02-6.06 (t, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H). MS (ESI): 247.0 (M + H)+.
メチル3−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(1.9g、7.75mmol、1.0当量)をトルエンに溶かし、4−クロロフェニルボロン酸(1.2g、7.75mmol、1当量)で処理した。反応混合物を10分間撹拌し、窒素で10分間パージし、減圧で脱気した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.447g、0.387mmol、0.05当量)およびK2CO3(1.6g、11.62mmol、1.5当量)を混合物に加えた。混合物を120℃で12時間還流加熱し、周囲温度に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応物質を水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としての5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物(1.7g、80%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.49 (s, 3H), 3.93-3.95 (s, 3H), 7.20-7.25 (t, 1H), 7.39- 7.53 (m, 5H), 7.74-7.78 (t, 1H). MS (ESI): 277.1 (M + H)+.
メチル4’−クロロ−2−メトキシビフェニル−3−カルボキシレート(1.7g、6.14mmol、1.0当量)を乾燥THFに窒素下で溶かし、0℃に冷却した。次いで、1MのLAH溶液(0.349g、9.22mmol、1.5当量)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を0℃で滴加し、生じた混合物を30分間撹拌した。混合物を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(1.4g、92%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.42(s, 3H), 3.88-3.90 (d, 1H), 4.77-4.78 (m, 2H), 7.18-7.21 (t, 1H), 7.26-7.29 (t, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.51-7.54 (t, 2H). MS (ESI): 248.2 (M + H)+.
(4’−クロロ−2−メトキシビフェニル−3−イル)メタノール(800mg、3.21mmol、1.0当量)の無水DCM溶液に0℃で、クロロクロム酸ピリジニウム(3.0g、3.91mmol、4.3当量)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、シリカパッドで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60−120)で、5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物(0.430g、54%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.83-3.94 (s, 3H), 7.02-7.05 (t, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 7.46-7.48 (t, 1H), 7.57-7.59 (t, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.74-7.76 (d, 1H). MS (ESI): 248.0 (M + H)+.
4’−クロロ−2−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド(400mg、1.744mmol、1.0当量)および4−フルオロフェニル)メタンアミン(190mg、1.744mmol、1当量)の乾燥メタノール溶液を10分間撹拌した。反応混合物を2時間還流加熱し、0℃に冷却した。NaBH4(131mg、3.4mmol、2当量)を徐々に加え、生じた混合物を0℃で30分間撹拌し、10%NaHCO3水溶液で0℃でクエンチした。反応混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(0.590g、95%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.36 (s, 3H), 3.82-3.86 (d, 4H), 7.00-7.05 (t, 3H), 7.14-7.18 (t, 1H), 7.23-7.25 (t, 1H), 7.35-7.40 (d, 4H), 7.51-7.54 (d, 2H). MS (ESI): 356.2 (M + H)+.
1−(4’−クロロ−2−メトキシビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)メタンアミン(590mg、1.684mmol、1.0当量)の乾燥DCM溶液を窒素下、0℃でトリエチルアミン(492mg、4.8mmol、3当量)で徐々に処理した。反応混合物を10分間撹拌し、DCMに溶かした3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(527mg、2.018mmol、1.2当量)溶液で処理した。生じた混合物を周囲温度で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4下で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60−120)で、15〜20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、表題化合物(0.400g、50%)が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.32 (s, 3H), 4.52-4.53 (d, 4H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI): 577.8 (M - H)-.
3−ブロモ−4−クロロ安息香酸(1.0g、4.24mmol、1.0当量)を乾燥DMFに溶かし、10分間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.828mg、8.48mmol、2.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(hydroxybenzotrizole)(860mg、6.36mmol、1.5当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(820mg、6.37mmol、1.5当量)およびEDC HCl(1.2g、6.37mmol、1.5当量)で処理した。反応混合物を12時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、水(25mL)で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60−120)で、5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物(1g、85%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.71-7.74 (d, 1H), 7.85-7.88 (d, 1H). MS (ESI): 278.2 (M+).
3−ブロモ−4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.0mg、3.8mmol、1.0当量)および4−クロロフェニルボロン酸(787mg、5mmol、1.3当量)をトルエンに溶かし、10分間撹拌した。溶液を窒素で10分間パージし、減圧下で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(223mg、0.19mmol、0.05当量)およびK2CO3(696mg、5mmol、1.3当量)を反応物に加えた。混合物を窒素下で12時間還流させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60−120)で、5〜10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、所望の化合物(1g、90%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.37-3.39 (s, 3H), 3.60-3.64 (s, 3H), 7.10-7.13 (t, 1H), 7.25-7.27 (t, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 3H). MS (ESI): 310.2 (M+).
4’,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド(1.0g、3.2mmol、1.0当量)を乾燥THFに溶かし、10分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、DIBAL−H(1Mの溶液、1.83g、12.9mmol、4当量、13mL)を15〜30分にわたって徐々に加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で−78℃でクエンチし、周囲温度で30分間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。水性層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(0.7g、87%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.06-7.09 (d, 2H), 7.24- 7.27 (d, 2H), 7.40 (s, IH), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H).
4’,6−ジクロロビフェニル−3−カルバルデヒド(1.0g、3.98mmol、1当量)および4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.498g、3.98mmol、1当量)を乾燥メタノールに溶かした。生じた溶液を10分間撹拌し、2時間還流加熱し、0℃に冷却した。NaBH4(0.2945g、7.96mmol、2当量)を徐々に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。0℃で10%NaHCO3水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、混合物を周囲温度で1〜2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(1.2g、86%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.76-3.81 (s, 4H), 7.00-7.08 (m, 4H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H). MS (ESI): 360.2 (M+).
1−(4’,6−ジクロロビフェニル−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)メタンアミン(200mg、0.555mmol、1.0当量)を乾燥DCMに溶かし、生じた溶液を10分間撹拌し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(168mg、1.6mmol、3当量)を上記溶液に加え、混合物を10分間撹拌した。DCMに溶かされた3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを10分間にわたって徐々に加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(60−120)で、5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、表題化合物(0.14g、46%)が得られた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 4.47 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.33-7.35 (d, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 1H). MS (ESI): 583.8 (M - H)-.
下記の実施例を、上記の手順と同様の手順を使用して製造した:
A)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%のTFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の25分の勾配を伴う。
B)Sunfire C18、4.6×150mm、3.5μカラム:35分の実行で、0.05%のTFAを含有する14から95%へのMeCN水溶液の25分の勾配を伴う。
C)Chromolith S5 ODS、4.6×50mmカラム:5分の実行で、0.1%のTFAを含有する10〜90%MeOH水溶液の4分の勾配を伴う。
D)YMC S5 ODS、4.6×50mm Ballisticカラム:6分の実行で、0.2%のH3PO4を含有する10〜90%MeOH水溶液の4分の勾配を伴う。
E)XBridge Phenyl、4.6×150mm、3.5μカラム:20分の実行で、10mMのNH4CO3水溶液を含有する10から100%へのMeOH水溶液の12分の勾配を伴う。
フェニルエチルメルカプタン(0.66g、4.80mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.0g、4.37mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(2.84g、8.73mmol)を加えた。懸濁液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧濃縮すると、明黄色の油状物が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物(1.2g、96%)が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.96- 7.94 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25- 7.17 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H). MS (ESI): 287.1 (M + H)+.
メチル3−(フェネチルチオメチル)ベンゾエート(1.15g、4.02mmol)のTHF(4mL)およびMeOH(4.00mL)中の溶液に、1NのNaOH水溶液(6mL)を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を1NのHCl溶液で希釈した。固形物を濾過し、減圧乾燥させると、所望の生成物(1.05g、95%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H). MS (ESI): 273.1 (M + H)+.
3−(フェネチルチオメチル)安息香酸(0.5g、1.84mmol)のDMF(8mL)溶液に、EDC(0.49g、2.57mmol)、HOBT(0.28g、1.84mmol)および4−フルオロフェネチルアミン(0.24mL、1.84mmol)を加えた。透明な反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルおよび1NのHCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧濃縮した。残渣をDCMに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ジクロロメタン中20%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物(0.34g、47%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.11 (m, 5H), 6.97 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.63-2.61 (m, 2H). MS (ESI): 394.1 (M + H)+.
N−(4−フルオロフェネチル)−3−(フェネチルチオメチル)ベンズアミド(0.3g、0.76mmol)のTHF(5mL)溶液に、ボラン−THF錯体(THF中1Mの溶液、12mL、12mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、MeOHおよびTFA2mLを加え、生じた混合物を3時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲルにより、MeOH中2Mのアンモニアを10%含有するヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離して精製すると、所望の生成物(0.18g、58%)が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.14 (m, 11H), 7.01-6.95 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 6H), 2.73-2.64 (m, 2H). MS (ESI): 380.1 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−N−(3−(フェネチルチオメチル)ベンジル)エタンアミン(70mg、0.184mmol)のTHF(3mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(63mg、0.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHに溶かした。混合物をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物(50mg、44%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 9H), 6.98- 6.89 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 4H). MS (ESI): 602.0 (M - H)-.
2−エチル6−メチルピリジン−2,6−ジカルボキシレート(3.0g、14.3mmol)のMeOH(20mL)およびCH2Cl2(10mL)溶液に、NaBH4(1.95g、51.6mmol)を−40℃で数回で徐々に加えた。10分後に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、1NのHCl5mLを加え、混合物を20分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCHCl3および飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾過溶液を減圧濃縮すると、所望の化合物(2.6g、54%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI): 168.1 (M + H)+.
メチル6−(ヒドロキシメチル)ピコリネート(2.6g、15.5mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.81mL、23.3mmol)およびTEA(5.42mL、38.9mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、CHCl3および飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、所望の化合物(4.2g、85%)が茶色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). MS (ESI): 246.1 (M + H)+.
メチル6−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピコリネート(0.4g、1.63mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、4−フルオロベンジルアミン(0.75mL、6.52mmol)およびCs2CO3(0.8g、2.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾過溶液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、所望の化合物(140mg、31%)が油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H). MS (ESI): 275.1 (M + H)+.
メチル6−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ピコリネート(140mg、0.51mmol)のTHF(3mL)溶液に、3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(147mg、0.56mmol)およびTEA(0.142mL、1.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、所望の生成物(0.19g、74%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.93-7.80 (m., 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI): 499.0 (M + H)+.
メチル6−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ピコリネート(0.185g、0.37mmol)、1NのNaOH(2mL)、THF(2mL)およびMeOH(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび1NのHClで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾過溶液を濃縮すると、所望の生成物(0.18g、99%)が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.93 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H). MS (ESI): 485.0 (M + H)+.
6−((3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)メチル)ピコリン酸、HCl(70mg、0.13mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、EDC(39mg、0.20mmol)およびHOBT(20.5mg、0.13mmol)を、続いて、N−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(4−フルオロフェニル)メタンアミン(46mg、0.16mmol)およびTEA(0.2mL、1.44mmol)を加えた。生じた赤色の反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび1NのNaOHで希釈した。有機層を分離し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物(48mg、47.1%)が白色の固形物として得られた。1H NMR(CD3OD)δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 724-7.17 (m, 3H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 4H), 6.69 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.47-4.46 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (s, 1H). MS (ESI): 752.1 (M + H)+.
Claims (14)
- 式Iの化合物またはその塩:
L1は、−SO2N(R2)−CH2−であり;
L2は、R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−(CH2)l−R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−O−C1〜6アルキル、−CH2−N(R4)−SO2−R5、−CH2−N(R4)−CO−N(R4)−R5、−CO−N(R4)−(CHR)n−R5、−CH2−N(R4)−CH2−R5−、−O−R5a、−CH2−S−(CH2)l−R5、−(CH2)n−R5a、または−CO−R5bであり;
nは、0、1、2または3であり;
lは、0、1、2または3であり;
Zは、CH、NまたはN−オキシドであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよび−(CH2)r−アリールから選択され;
R1は、水素、F、Br、Cl、NO2、CN、C1〜6アルキル、0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−アリール、アルコキシ、0〜2個のR1aで置換されているアリールオキシ、または0〜2個のR1aで置換されているヘテロシクリルから選択され;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R2は、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)rアリール、または0〜3個のR2aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクロアルキルから選択され、
R2aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜10炭素環残基から選択され;
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CHR)r−アリール、−O−C1〜6アルキル、0〜3個のR3aで置換されている−O−(CHR)r−アリール、または0〜2個のR3aで置換されているヘテロ環から選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R4は、水素、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−アリール、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R5は、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のR6で置換されているC3〜10炭素環残基、0〜5個のR6で置換されているアリール、または0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルから選択され;
R5aは、0〜5個のR6で置換されているアリールであり;
R5bは、0〜5個のR6で置換されているアリールまたは0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rNRaC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)PNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、SO2Fまたは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキルおよびC3〜6シクロアルキル、またはフェニルから選択され;
R7は、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8は、水素、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1または2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され;
sは、0、1または2から選択される]。 - R1が、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、または0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−フェニルから選択され;
R2が、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR2aで置換されているインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素、F、Br、Cl、0〜3個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、−O−C1〜6アルキル、または0〜3個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R3aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、CF3、Cl、Br、F、NO2、またはCNから選択され;
R4が、水素、0〜1個のReで置換されているC1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1または2に記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、水素、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜2ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、または0〜2個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1から3のいずれか1つに記載の化合物。 - R3が、水素、F、Br、Cl、0〜1個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R4が、水素、C1〜6アルキル、または0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニルから選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1から4のいずれか1つに記載の化合物。 - R5が、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のR6で置換されているシクロプロピル、0〜3個のR6で置換されているアリール(ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される)、または0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルN−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される)から選択され;
R5aが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているナフチルであり;
R5bが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される)である、
請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物。 - R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)PNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニル(pyrdinyl)から選択される)から選択される、
請求項1から6のいずれか1つに記載の化合物。 - R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、S(O)pRb、NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)PNRaRa、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル(ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルから選択される)、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニルから選択される)から選択される、
請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物。 - R7が、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8が、水素、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、(CH2)r−インドリル、または(CH2)r−ピラゾリルから選択され;
Rbがそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Rdがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Reがそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択される、
請求項1から8のいずれか1つに記載の化合物。 - R2が、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択される、請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、および請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌(肝臓および胆管)、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 療法で使用するための、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物。
- 癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物の使用。
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