JP2001072587A - Ｖｅｇｆ受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＶＥＧＦによって誘導される血管新生が関与
する疾患の治療及びＶＥＧＦによって誘導される血管透
過性亢進が関与する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受
容体拮抗剤を提供する。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 （式（１）中、Ｒ1は水素原子、ＣＯ2Ｒ5又はＯＲ6（こ
こで、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基である。）で表される基であり、Ｒ2は水素原子又
はＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子又はＣ1-6アルキル
基である。）で表される基であり、Ｒ3は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ4はＣ8-25アルキル基であ
り、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＹはＯ又はＮＨＣＯで
ある。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩
を有効成分として含むことを特徴とするＶＥＧＦ受容体
拮抗剤。
する疾患の治療及びＶＥＧＦによって誘導される血管透
過性亢進が関与する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受
容体拮抗剤を提供する。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 （式（１）中、Ｒ1は水素原子、ＣＯ2Ｒ5又はＯＲ6（こ
こで、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基である。）で表される基であり、Ｒ2は水素原子又
はＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子又はＣ1-6アルキル
基である。）で表される基であり、Ｒ3は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ4はＣ8-25アルキル基であ
り、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＹはＯ又はＮＨＣＯで
ある。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩
を有効成分として含むことを特徴とするＶＥＧＦ受容体
拮抗剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞の特
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＶＥＧＦ（vascular endothelial growt
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、慢性関節リ
ウマチ、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）などの
疾患に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果た
しており、そのような疾患の進展に深く関与しているこ
とが示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、
血管新生だけではなく、血管透過性亢進にも関与してい
ることが知られている。ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
は、癌性腹水貯留や虚血再灌流障害時の脳浮腫（J.Cli
n.Invest.、第１０４巻、第１６１３頁−第１６２０
頁、１９９９年）などの病的症状に関与していることが
示唆されている。したがって、ＶＥＧＦとその受容体と
の結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによる病的な血管新
生が関与している種々の疾患の治療及びＶＥＧＦによる
血管透過性亢進が関与している病的な症状の改善に有用
であると考えられる。
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、慢性関節リ
ウマチ、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）などの
疾患に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果た
しており、そのような疾患の進展に深く関与しているこ
とが示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、
血管新生だけではなく、血管透過性亢進にも関与してい
ることが知られている。ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
は、癌性腹水貯留や虚血再灌流障害時の脳浮腫（J.Cli
n.Invest.、第１０４巻、第１６１３頁−第１６２０
頁、１９９９年）などの病的症状に関与していることが
示唆されている。したがって、ＶＥＧＦとその受容体と
の結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによる病的な血管新
生が関与している種々の疾患の治療及びＶＥＧＦによる
血管透過性亢進が関与している病的な症状の改善に有用
であると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＶＥ
ＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療
及びＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢進が関与
する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤を提
供することである。
ＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療
及びＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢進が関与
する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤を提
供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明のＶＥＧＦ受容体
拮抗剤は、下記式（１）
拮抗剤は、下記式（１）
【化３】 で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成
分として含むことを特徴としている。
分として含むことを特徴としている。
【０００５】式（１）において、Ｒ1は水素原子、ＣＯ2
Ｒ5又はＯＲ6（ここで、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子
又はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、
Ｒ2は水素原子又はＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子又
はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ3
は水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4はＣ8-25ア
ルキル基であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＹはＯ又
はＮＨＣＯである。上記式（１）で表される化合物は、
その一部が写真フィルム用のカラーカプラーの用途で用
いられることが知られている（Reinhold Groeger ら、V
eroeffentlichungen Wissenschaftlichen Photo-Labora
torien Wolfen 、第１０巻、第３０９頁〜第３１５頁、
１９６５年）が、式（１）で表される化合物のうち、Ｒ
1は水素原子又はＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ2は
水素原子であり、Ｒ3は水素原子又はＣ1-6アルキル基で
あり、Ｒ4はＣ8-25アルキル基であり、ＸはＮＨであ
り、ＹはＯである化合物又はその医薬上許容される塩
は、新規な化合物である。さらに、本発明は、上記ＶＥ
ＧＦ受容体拮抗剤を含むことを特徴とするＶＥＧＦが関
与する疾患の治療薬を提供する。
Ｒ5又はＯＲ6（ここで、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子
又はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、
Ｒ2は水素原子又はＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子又
はＣ1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ3
は水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4はＣ8-25ア
ルキル基であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＹはＯ又
はＮＨＣＯである。上記式（１）で表される化合物は、
その一部が写真フィルム用のカラーカプラーの用途で用
いられることが知られている（Reinhold Groeger ら、V
eroeffentlichungen Wissenschaftlichen Photo-Labora
torien Wolfen 、第１０巻、第３０９頁〜第３１５頁、
１９６５年）が、式（１）で表される化合物のうち、Ｒ
1は水素原子又はＣＯ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ2は
水素原子であり、Ｒ3は水素原子又はＣ1-6アルキル基で
あり、Ｒ4はＣ8-25アルキル基であり、ＸはＮＨであ
り、ＹはＯである化合物又はその医薬上許容される塩
は、新規な化合物である。さらに、本発明は、上記ＶＥ
ＧＦ受容体拮抗剤を含むことを特徴とするＶＥＧＦが関
与する疾患の治療薬を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明において、Ｃ1-6アルキル
基とは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
ル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基などが挙げられる。Ｃ8-25アルキル基とは、炭素原
子数８〜２５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味
し、例えばオクチル基、７−メチルオクチル基、７，７
−ジメチルオクチル基、オクタデシル基、１７−メチル
オクタデシル基、１７，１７−ジメチルオクタデシル
基、ペンタコシル基、２３−メチルテトラコシル基、２
２，２２−ジメチルトリコシル基などが挙げられる。
基とは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
ル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基などが挙げられる。Ｃ8-25アルキル基とは、炭素原
子数８〜２５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味
し、例えばオクチル基、７−メチルオクチル基、７，７
−ジメチルオクチル基、オクタデシル基、１７−メチル
オクタデシル基、１７，１７−ジメチルオクタデシル
基、ペンタコシル基、２３−メチルテトラコシル基、２
２，２２−ジメチルトリコシル基などが挙げられる。
【０００７】また、本発明において医薬上許容される塩
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物には、結晶多形を有するもの
が存在するが、本発明はそのいずれの結晶形も包含す
る。本発明においては、Ｒ1はＣＯ2Ｒ5（Ｒ5は前記と同
意義である。）とすることが好ましく、Ｒ2は水素原子
とすることが好ましい。さらにはＲ1はＣＯ2Ｈとするこ
とがより好ましい。Ｒ3は水素原子とすることが好まし
い。Ｒ4は炭素原子数１４〜２２のアルキル基とするこ
とが好ましく、さらにはＲ4は炭素原子数１８のアルキ
ル基とすることがより好ましい。本発明に係る化合物を
例示すれば、以下を挙げることができる。
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物には、結晶多形を有するもの
が存在するが、本発明はそのいずれの結晶形も包含す
る。本発明においては、Ｒ1はＣＯ2Ｒ5（Ｒ5は前記と同
意義である。）とすることが好ましく、Ｒ2は水素原子
とすることが好ましい。さらにはＲ1はＣＯ2Ｈとするこ
とがより好ましい。Ｒ3は水素原子とすることが好まし
い。Ｒ4は炭素原子数１４〜２２のアルキル基とするこ
とが好ましく、さらにはＲ4は炭素原子数１８のアルキ
ル基とすることがより好ましい。本発明に係る化合物を
例示すれば、以下を挙げることができる。
【０００８】５−［３−（４−オクタデシルオキシフェ
ニル）−３−オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−
オキシ二安息香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−オキシ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−オキシ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ３−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−３′，４−オキシ二安息
香酸 ３−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−３′，４−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−チオ二安息香
酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−チオ二安息香
酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−チオ二安息香
酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−チオ二安息香
酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−イミノ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−イミノ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−イミノ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−イミノ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−イミノ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−イミノ二安息
香酸ジメチルエステル
ニル）−３−オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−
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オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−オキシ二安息
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オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−オキシ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−オキシ二安息
香酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ３−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−３′，４−オキシ二安息
香酸 ３−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−３′，４−オキシ二安息
香酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−チオ二安息香
酸 ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
オキソプロピオニルアミノ］−２，４′−チオ二安息香
酸ジメチルエステル ５−［３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−
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オキソプロピオニルアミノ］−２，３′−チオ二安息香
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オキソプロピオニルアミノ］−２，２′−イミノ二安息
香酸ジメチルエステル
【０００９】上記式（１）で表される化合物は、以下の
反応式で示す方法で製造することができる（式中、Ｘ、
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義であり、halo
はハロゲン原子、Ｒは低級アルキル基である。）。
反応式で示す方法で製造することができる（式中、Ｘ、
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義であり、halo
はハロゲン原子、Ｒは低級アルキル基である。）。
【００１０】
【化４】
【００１１】式（３）の化合物と式（４）のニトロ化合
物を塩基存在下、及び触媒量の銅粉末の存在下又は非存
在下、適当な溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度にて
攪拌し、式（５）の化合物を得る。塩基としては、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基などが
用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。必要
に応じて、式（５）の化合物を低級アルキルハロゲン化
物と塩基存在下、適当な溶媒中、０℃から１００℃の間
の温度にて撹拌し、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はアルコキ
シカルボニル基、Ｒ3がアルキル基である式（５）の化
合物を得る。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セ
シウムなどが用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用い
られる。
物を塩基存在下、及び触媒量の銅粉末の存在下又は非存
在下、適当な溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度にて
攪拌し、式（５）の化合物を得る。塩基としては、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基などが
用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。必要
に応じて、式（５）の化合物を低級アルキルハロゲン化
物と塩基存在下、適当な溶媒中、０℃から１００℃の間
の温度にて撹拌し、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はアルコキ
シカルボニル基、Ｒ3がアルキル基である式（５）の化
合物を得る。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セ
シウムなどが用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用い
られる。
【００１２】次いで、Ｒ1及びＲ2がカルボキシル基では
なく、Ｒ3がアルキル基である式(５)の化合物のニトロ
基をアミノ基に還元して、式（６）の化合物を得る。還
元方法としては塩化アンモニウム、塩酸又は酢酸などの
酸存在下での鉄又はスズなどの金属及び金属塩を用いた
還元、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金な
どの触媒を用いた接触還元、パラジウム−炭素触媒存在
下ギ酸アンモニウムによる還元などが挙げられる。溶媒
としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。ここで得
られた式(６)の化合物は式(７)のケトエステルとトルエ
ン又はキシレンなどの反応に不活性な溶媒存在下又は非
存在下、１００℃から２００℃の間の温度にて反応させ
て式(１)の本発明に係る化合物に導くことができる。式
（１）におけるアルコキシカルボニル基は、エステルを
加水分解する通常の方法で加水分解することによって、
カルボキシル基とすることができる。
なく、Ｒ3がアルキル基である式(５)の化合物のニトロ
基をアミノ基に還元して、式（６）の化合物を得る。還
元方法としては塩化アンモニウム、塩酸又は酢酸などの
酸存在下での鉄又はスズなどの金属及び金属塩を用いた
還元、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金な
どの触媒を用いた接触還元、パラジウム−炭素触媒存在
下ギ酸アンモニウムによる還元などが挙げられる。溶媒
としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。ここで得
られた式(６)の化合物は式(７)のケトエステルとトルエ
ン又はキシレンなどの反応に不活性な溶媒存在下又は非
存在下、１００℃から２００℃の間の温度にて反応させ
て式(１)の本発明に係る化合物に導くことができる。式
（１）におけるアルコキシカルボニル基は、エステルを
加水分解する通常の方法で加水分解することによって、
カルボキシル基とすることができる。
【００１３】式（１）で表される化合物又はその医薬上
許容される塩は、上記ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として、特
にＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬及びその製造におい
て使用される。本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ受容体へのリガンド（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する
ことによりＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害
し、血管新生を阻害するものであり、またＶＥＧＦによ
る血管透過性亢進を阻害するものである。ここで、ＶＥ
ＧＦが関与する疾患及び病的症状とは、例えば、糖尿病
性網膜症及びその他の網膜症、慢性関節リウマチ、固形
腫瘍、虚血再灌流傷害関連の脳浮腫及び損傷、乾癬、ア
テローム硬化、後水晶体繊維増殖、血管新生緑内障、加
齢性黄斑変性、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、
慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、腫瘍免疫機能低
下、腹水貯留、心内膜液滲出（心膜炎に関係するものな
ど）及び胸水貯留などが挙げられる。以上のうち特に下
記の疾患では、ＶＥＧＦの阻害による病態の改善が報告
されている。
許容される塩は、上記ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として、特
にＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬及びその製造におい
て使用される。本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ受容体へのリガンド（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する
ことによりＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害
し、血管新生を阻害するものであり、またＶＥＧＦによ
る血管透過性亢進を阻害するものである。ここで、ＶＥ
ＧＦが関与する疾患及び病的症状とは、例えば、糖尿病
性網膜症及びその他の網膜症、慢性関節リウマチ、固形
腫瘍、虚血再灌流傷害関連の脳浮腫及び損傷、乾癬、ア
テローム硬化、後水晶体繊維増殖、血管新生緑内障、加
齢性黄斑変性、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、
慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、腫瘍免疫機能低
下、腹水貯留、心内膜液滲出（心膜炎に関係するものな
ど）及び胸水貯留などが挙げられる。以上のうち特に下
記の疾患では、ＶＥＧＦの阻害による病態の改善が報告
されている。
【００１４】糖尿病性網膜症及び他の網膜症 糖尿病性網膜症は、長期間高血糖状態にさらされたこと
により引き起こされた網膜血管の異常により、網膜や硝
子体に多彩な病変を形成する疾患であり、病状の進行に
伴い眼球内の異常血管新生と出血により失明に至ること
が知られている。一方、糖尿病患者において眼球内のＶ
ＥＧＦレベルの上昇と眼球内の異常な血管新生との間に
正の相関関係があることが報告されている（New Engl.
J.Med.、第３３１巻、第１４８０頁−第１４８７頁、１
９９４年）。また、サルの網膜症モデルにおいて抗ＶＥ
ＧＦ中和モノクローナル抗体の眼内投与によりＶＥＧＦ
活性を抑制すると血管新生が抑制されること（Arch.Opt
halmol.、第１１４巻、第６６頁−第７１頁、１９９６
年）、マウスの網膜症モデルにおいてＶＥＧＦのシグナ
ル伝達阻害剤の投与により網膜血管新生が抑制されるこ
と（Am.J.Pathol.、第１５６巻、第６９７頁−第７０７
頁、２０００年）が報告されている。以上より、ＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症および他の虚血性網
膜症に有効と考えられる。
により引き起こされた網膜血管の異常により、網膜や硝
子体に多彩な病変を形成する疾患であり、病状の進行に
伴い眼球内の異常血管新生と出血により失明に至ること
が知られている。一方、糖尿病患者において眼球内のＶ
ＥＧＦレベルの上昇と眼球内の異常な血管新生との間に
正の相関関係があることが報告されている（New Engl.
J.Med.、第３３１巻、第１４８０頁−第１４８７頁、１
９９４年）。また、サルの網膜症モデルにおいて抗ＶＥ
ＧＦ中和モノクローナル抗体の眼内投与によりＶＥＧＦ
活性を抑制すると血管新生が抑制されること（Arch.Opt
halmol.、第１１４巻、第６６頁−第７１頁、１９９６
年）、マウスの網膜症モデルにおいてＶＥＧＦのシグナ
ル伝達阻害剤の投与により網膜血管新生が抑制されるこ
と（Am.J.Pathol.、第１５６巻、第６９７頁−第７０７
頁、２０００年）が報告されている。以上より、ＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症および他の虚血性網
膜症に有効と考えられる。
【００１５】慢性関節リウマチ 慢性関節リウマチ患者の血清ＶＥＧＦ値は健常人に比べ
有意に高値であり、病巣局所においてＶＥＧＦの産生が
増大していることが報告されており（J.Immunol.、第１
５２巻、第４１４９頁−第４１５６頁、１９９４年）、
病態の形成にＶＥＧＦが深く関与していることが示唆さ
れている。また、マウスコラーゲン関節炎モデルでは、
抗ＶＥＧＦ抗血清投与による病態改善作用が報告されて
いる（J.Immunol.、第１６４巻、第５９２２頁−第５９
２７頁、２０００年）。
有意に高値であり、病巣局所においてＶＥＧＦの産生が
増大していることが報告されており（J.Immunol.、第１
５２巻、第４１４９頁−第４１５６頁、１９９４年）、
病態の形成にＶＥＧＦが深く関与していることが示唆さ
れている。また、マウスコラーゲン関節炎モデルでは、
抗ＶＥＧＦ抗血清投与による病態改善作用が報告されて
いる（J.Immunol.、第１６４巻、第５９２２頁−第５９
２７頁、２０００年）。
【００１６】固形腫瘍 ＶＥＧＦは、悪性腫瘍血管の新生においても重要な役割
を果たしていると考えられている（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.、第１６１巻、第８５１頁−第８５８頁、１
９８９年）。ＶＥＧＦは、グリオーマ、悪性リンパ腫、
下垂体腺腫、髄膜腫などの脳腫瘍、メラノーマ、大腸
癌、卵巣癌、膵癌、食道癌、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、
カポジ肉腫および肺腺癌等多くの固形悪性腫瘍でその産
生が亢進していることが知られている（Nature、第３６
２巻、第８４１頁−第８４４頁、１９９３年、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、第１８３巻、第１１６７頁−第
１１７４頁、１９９２年）。腫瘍細胞から分泌されたＶ
ＥＧＦは、血管内皮細胞に特異的に存在するチロシンキ
ナーゼ型受容体と結合することにより血管内皮細胞を増
殖させ、腫瘍血管新生の誘導による腫瘍の増殖又は転移
に関与していると考えられている（Oncogene、第５巻、
第５１９頁−第５２４頁、１９９０年； Science、第２
５５巻、第９８９頁−第９９１頁、１９９２年）。グリ
オブラストーマ、横紋筋肉腫及び平滑筋肉腫のヌードマ
ウス移植モデルにおいて、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗
体の投与によって腫瘍増殖が抑制されることが報告され
ており（Nature、第３６２巻、第８４１頁−第８４４
頁、１９９３年）、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、種々の固
形腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されてい
る。
を果たしていると考えられている（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.、第１６１巻、第８５１頁−第８５８頁、１
９８９年）。ＶＥＧＦは、グリオーマ、悪性リンパ腫、
下垂体腺腫、髄膜腫などの脳腫瘍、メラノーマ、大腸
癌、卵巣癌、膵癌、食道癌、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、
カポジ肉腫および肺腺癌等多くの固形悪性腫瘍でその産
生が亢進していることが知られている（Nature、第３６
２巻、第８４１頁−第８４４頁、１９９３年、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、第１８３巻、第１１６７頁−第
１１７４頁、１９９２年）。腫瘍細胞から分泌されたＶ
ＥＧＦは、血管内皮細胞に特異的に存在するチロシンキ
ナーゼ型受容体と結合することにより血管内皮細胞を増
殖させ、腫瘍血管新生の誘導による腫瘍の増殖又は転移
に関与していると考えられている（Oncogene、第５巻、
第５１９頁−第５２４頁、１９９０年； Science、第２
５５巻、第９８９頁−第９９１頁、１９９２年）。グリ
オブラストーマ、横紋筋肉腫及び平滑筋肉腫のヌードマ
ウス移植モデルにおいて、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗
体の投与によって腫瘍増殖が抑制されることが報告され
ており（Nature、第３６２巻、第８４１頁−第８４４
頁、１９９３年）、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、種々の固
形腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されてい
る。
【００１７】虚血再灌流障害関連の脳浮腫及び損傷 ＶＥＧＦは、その血管透過性亢進作用による浮腫の発生
に関与すると考えられており、マウス脳虚血モデルにお
いて、マウスＶＥＧＦ受容体タンパク［ｍＦｌｔ（１−
３）］とＩｇＧの融合タンパクの投与による脳浮腫及び
損傷の抑制が報告されている（J.Clin.Invest.、第１０
４巻、第１６１３頁−第１６２０頁、１９９９年）。
に関与すると考えられており、マウス脳虚血モデルにお
いて、マウスＶＥＧＦ受容体タンパク［ｍＦｌｔ（１−
３）］とＩｇＧの融合タンパクの投与による脳浮腫及び
損傷の抑制が報告されている（J.Clin.Invest.、第１０
４巻、第１６１３頁−第１６２０頁、１９９９年）。
【００１８】本発明に係るＶＥＧＦ受容体拮抗剤、本発
明に係るＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬は、経口又は
非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟
膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などで
あり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日
本薬局方に規定する方法）によって製造することができ
る。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の
目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製
剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セル
ロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシ
メチルセルロースカルシウムなど）などを用いることが
できる。 本発明に係る化合物の投与量は、成
人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これ
を１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、
患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することが
できる。
明に係るＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬は、経口又は
非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟
膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などで
あり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日
本薬局方に規定する方法）によって製造することができ
る。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の
目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製
剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セル
ロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシ
メチルセルロースカルシウムなど）などを用いることが
できる。 本発明に係る化合物の投与量は、成
人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これ
を１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、
患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することが
できる。
【００１９】製造例 ［製造例１］４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 3
5.5g及び２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステ
ル 50.2gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 5
00mlに溶解した溶液に無水炭酸カリウム 48.4gを加え、
８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して
得られた粗生成物をメタノールにて再結晶し、２−（４
−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ニトロ安息香
酸メチルエステル（融点：１０３〜１０５℃）67.7gを
得た（下記反応式（８））。
5.5g及び２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステ
ル 50.2gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 5
00mlに溶解した溶液に無水炭酸カリウム 48.4gを加え、
８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して
得られた粗生成物をメタノールにて再結晶し、２−（４
−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ニトロ安息香
酸メチルエステル（融点：１０３〜１０５℃）67.7gを
得た（下記反応式（８））。
【００２０】
【化５】
【００２１】上記反応式（８）で得た化合物 11.6gをメ
タノール 300mlに懸濁させた混合物に、１０％パラジウ
ム−炭素 1.00 g を加えて水素雰囲気下、室温にて２時
間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、ろ液を減
圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３に
て溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶して２−
（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−アミノ安
息香酸メチルエステル（融点：１４４〜１４６℃）8.53
gを得た（下記反応式（９））。
タノール 300mlに懸濁させた混合物に、１０％パラジウ
ム−炭素 1.00 g を加えて水素雰囲気下、室温にて２時
間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、ろ液を減
圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３に
て溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶して２−
（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−アミノ安
息香酸メチルエステル（融点：１４４〜１４６℃）8.53
gを得た（下記反応式（９））。
【００２２】
【化６】
【００２３】上記反応式（９）で得た化合物 2.84g及び
３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−オキソ
プロピオン酸エチルエステル 4.34gの混合物を１４０℃
にて７時間加熱した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢
酸エチル＝２：３：１にて溶出）にて精製後、酢酸エチ
ルにて再結晶して化合物１（融点：１１５〜１１７℃）
3.64 gを得た（下記反応式（１０））。
３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−オキソ
プロピオン酸エチルエステル 4.34gの混合物を１４０℃
にて７時間加熱した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢
酸エチル＝２：３：１にて溶出）にて精製後、酢酸エチ
ルにて再結晶して化合物１（融点：１１５〜１１７℃）
3.64 gを得た（下記反応式（１０））。
【００２４】
【化７】
【００２５】［製造例２］製造例１と同様の操作によ
り、一般式（１１）で表され、Ｒ11とＲ12が表１に示す
構造の化合物２〜化合物８を得た。それらの融点も表１
に併せて示す。
り、一般式（１１）で表され、Ｒ11とＲ12が表１に示す
構造の化合物２〜化合物８を得た。それらの融点も表１
に併せて示す。
【００２６】
【化８】
【００２７】
【表１】
【００２８】［製造例３］製造例１の反応式（８）と同
様の操作により得られた２−（４−メトキシカルボニル
フェニルチオ）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
1.09 g 及び鉄粉 1.75 g の混合物にイソプロピルアル
コール 3 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモ
ニウム 0.05 g 、水 0.95 ml ）を加え、８５℃にて１
０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセ
ライトにてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。
ろ液及び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
５−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）安息香酸メチルエステル（黄色粘性物質） 0.996 g
を得た（下記反応式（１２））。
様の操作により得られた２−（４−メトキシカルボニル
フェニルチオ）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
1.09 g 及び鉄粉 1.75 g の混合物にイソプロピルアル
コール 3 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモ
ニウム 0.05 g 、水 0.95 ml ）を加え、８５℃にて１
０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセ
ライトにてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。
ろ液及び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
５−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）安息香酸メチルエステル（黄色粘性物質） 0.996 g
を得た（下記反応式（１２））。
【００２９】
【化９】
【００３０】製造例１の反応式（１０）と同様の操作に
より、上記反応式（１２）で得た化合物から化合物９
（融点：１２１〜１２４℃）を得た（下記反応式（１
３））。
より、上記反応式（１２）で得た化合物から化合物９
（融点：１２１〜１２４℃）を得た（下記反応式（１
３））。
【００３１】
【化１０】
【００３２】［製造例４］製造例２と同様の操作によ
り、一般式（１４）で表され、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が表
２に示す構造の化合物１０〜化合物１８を得た。それら
の融点も表２に併せて示す。
り、一般式（１４）で表され、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が表
２に示す構造の化合物１０〜化合物１８を得た。それら
の融点も表２に併せて示す。
【００３３】
【化１１】
【００３４】
【表２】
【００３５】［製造例５］3.63gの化合物１をエタノー
ル 50mlに懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水溶
液（水酸化ナトリウム 2.03 g 、水 50ml）を加えて７
０℃にて９０分間撹拌した。反応液に５％塩酸を加えて
酸性とし、析出した固体をろ過して水にて洗浄後、減圧
乾燥して化合物１９（融点：２１９〜２２１℃）3.31g
を得た（下記反応式（１５））。
ル 50mlに懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水溶
液（水酸化ナトリウム 2.03 g 、水 50ml）を加えて７
０℃にて９０分間撹拌した。反応液に５％塩酸を加えて
酸性とし、析出した固体をろ過して水にて洗浄後、減圧
乾燥して化合物１９（融点：２１９〜２２１℃）3.31g
を得た（下記反応式（１５））。
【００３６】
【化１２】
【００３７】［製造例６］化合物２〜化合物１８を用い
て製造例５と同様の操作を行い、一般式（１６）で表さ
れ、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が表３及び表４に示す構造の化
合物２０〜化合物３６を得た。それらの融点も表３及び
表４に併せて示す。
て製造例５と同様の操作を行い、一般式（１６）で表さ
れ、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が表３及び表４に示す構造の化
合物２０〜化合物３６を得た。それらの融点も表３及び
表４に併せて示す。
【００３８】
【化１３】
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】［製造例７］４−アミノ安息香酸 11.4 g
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 15.4 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 500 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 22.9 g 及び銅粉末 0.462 g を加え、
１００℃にて１時間、１２０℃にて３時間、１４０℃に
て８時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加えて酸性と
し、析出した固体をろ取して粗生成物 20.6 g を得た。
上記粗生成物 20.6 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 14.1 g 及
びヨウ化メチル 19.3 g を加え、室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し，有機層
を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を酢酸
エチルに懸濁後、ろ過して５−ニトロ−２，４′−イミ
ノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：２０５〜２０６
℃） 13.5 g を得た（下記反応式（１７））。
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 15.4 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 500 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 22.9 g 及び銅粉末 0.462 g を加え、
１００℃にて１時間、１２０℃にて３時間、１４０℃に
て８時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加えて酸性と
し、析出した固体をろ取して粗生成物 20.6 g を得た。
上記粗生成物 20.6 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 14.1 g 及
びヨウ化メチル 19.3 g を加え、室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し，有機層
を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を酢酸
エチルに懸濁後、ろ過して５−ニトロ−２，４′−イミ
ノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：２０５〜２０６
℃） 13.5 g を得た（下記反応式（１７））。
【００４２】
【化１４】
【００４３】上記反応式（１７）で得た化合物 12.3 g
をメタノール 300 ml に溶解させた溶液に１０％パラジ
ウム−炭素 1.23 g を加え、水素雰囲気下室温にて４時
間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出）に
て精製後、メタノールにて再結晶して５−アミノ−２，
４′−イミノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：１１
３〜１１５℃） 8.87 g を得た（下記反応式（１
８））。
をメタノール 300 ml に溶解させた溶液に１０％パラジ
ウム−炭素 1.23 g を加え、水素雰囲気下室温にて４時
間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出）に
て精製後、メタノールにて再結晶して５−アミノ−２，
４′−イミノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：１１
３〜１１５℃） 8.87 g を得た（下記反応式（１
８））。
【００４４】
【化１５】
【００４５】上記反応式（１８）で得た化合物 5.14 g
及び３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル 8.66 g の混合物を１
４０℃にて１３時間加熱撹拌した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：１：１にて溶出）にて精製
し、化合物３７（融点：１１２〜１１４℃）7.77 g を
得た（下記反応式（１９））。
及び３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル 8.66 g の混合物を１
４０℃にて１３時間加熱撹拌した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：１：１にて溶出）にて精製
し、化合物３７（融点：１１２〜１１４℃）7.77 g を
得た（下記反応式（１９））。
【００４６】
【化１６】
【００４７】［製造例８］３−アミノ安息香酸 3.92 g
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 5.30 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 180 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 9.88 g 及び銅粉末 0.16 g を加え、１
２０℃にて１０時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加
えて酸性とし、析出した固体をろ取して粗生成物 11.7
g を得た。上記粗生成物 11.7 g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 200 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム
8.02 g 及びヨウ化メチル 8.23 g を加え、室温にて４
時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出
し，有機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）にて精製し、５−ニ
トロ−２，３′−イミノ二安息香酸ジメチルエステル
（融点：１４９〜１５１℃） 6.23 g を得た（下記反応
式（２０））。
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 5.30 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 180 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 9.88 g 及び銅粉末 0.16 g を加え、１
２０℃にて１０時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加
えて酸性とし、析出した固体をろ取して粗生成物 11.7
g を得た。上記粗生成物 11.7 g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 200 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム
8.02 g 及びヨウ化メチル 8.23 g を加え、室温にて４
時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出
し，有機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）にて精製し、５−ニ
トロ−２，３′−イミノ二安息香酸ジメチルエステル
（融点：１４９〜１５１℃） 6.23 g を得た（下記反応
式（２０））。
【００４８】
【化１７】
【００４９】上記反応式（２０）で得た化合物 6.23 g
をメタノール 150 ml に溶解させた溶液に１０％パラジ
ウム−炭素 0.623 g を加え、水素雰囲気下室温にて１
７時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、溶媒を
減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶
出）にて精製し、５−アミノ−２，３′−イミノ二安息
香酸ジメチルエステル（黄色油状物質） 5.37 g を得た
（下記反応式（２１））。
をメタノール 150 ml に溶解させた溶液に１０％パラジ
ウム−炭素 0.623 g を加え、水素雰囲気下室温にて１
７時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、溶媒を
減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶
出）にて精製し、５−アミノ−２，３′−イミノ二安息
香酸ジメチルエステル（黄色油状物質） 5.37 g を得た
（下記反応式（２１））。
【００５０】
【化１８】
【００５１】上記反応式（２１）で得た化合物 3.40 g
及び３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル 5.22 g の混合物を１
４０℃にて１０時間加熱撹拌した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：２：１にて溶出）にて精製
後、メタノールにて再結晶して化合物３８（融点：１０
０〜１０２℃）4.75 gを得た（下記反応式（２２））。
及び３−（４−オクタデシルオキシフェニル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル 5.22 g の混合物を１
４０℃にて１０時間加熱撹拌した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：２：１にて溶出）にて精製
後、メタノールにて再結晶して化合物３８（融点：１０
０〜１０２℃）4.75 gを得た（下記反応式（２２））。
【００５２】
【化１９】
【００５３】［製造例９］製造例７及び製造例８と同様
の操作により、一般式（２３）で表され、Ｒ19が表５に
示す構造の化合物３９及び化合物４０を得た。それらの
融点も表５に併せて示す。
の操作により、一般式（２３）で表され、Ｒ19が表５に
示す構造の化合物３９及び化合物４０を得た。それらの
融点も表５に併せて示す。
【００５４】
【化２０】
【００５５】
【表５】
【００５６】［製造例１０］5.00 g の化合物３７をエ
タノール 50 ml に懸濁させた混合物に、水酸化ナトリ
ウム水溶液（水酸化ナトリウム 2.80 g 、水 50 ml ）
を加えて８０℃にて３時間撹拌した。反応液に５％塩酸
を加えて酸性とし、析出物をろ取して水にて洗浄後、乾
燥して化合物４１（融点：２１４〜２１９℃） 4.28 g
を得た（下記反応式（２４））。
タノール 50 ml に懸濁させた混合物に、水酸化ナトリ
ウム水溶液（水酸化ナトリウム 2.80 g 、水 50 ml ）
を加えて８０℃にて３時間撹拌した。反応液に５％塩酸
を加えて酸性とし、析出物をろ取して水にて洗浄後、乾
燥して化合物４１（融点：２１４〜２１９℃） 4.28 g
を得た（下記反応式（２４））。
【００５７】
【化２１】
【００５８】［製造例１１］4.73 g の化合物３８をエ
タノール 140 ml に懸濁させた混合物に、水酸化ナトリ
ウム水溶液（水酸化ナトリウム 2.65 g 、水 70 ml ）
を加えて７０℃にて１時間撹拌した。反応液に５％塩酸
を加えて酸性とし、析出物をろ取して水にて洗浄後、乾
燥して化合物４２（融点：２１１〜２１５℃） 4.20 g
を得た（下記反応式（２５））。
タノール 140 ml に懸濁させた混合物に、水酸化ナトリ
ウム水溶液（水酸化ナトリウム 2.65 g 、水 70 ml ）
を加えて７０℃にて１時間撹拌した。反応液に５％塩酸
を加えて酸性とし、析出物をろ取して水にて洗浄後、乾
燥して化合物４２（融点：２１１〜２１５℃） 4.20 g
を得た（下記反応式（２５））。
【００５９】
【化２２】
【００６０】［製造例１２］化合物３９及び化合物４０
を用いて製造例１０及び製造例１１と同様の操作を行
い、一般式（２６）で表され、Ｒ20が表６に示す構造の
化合物４３及び化合物４４を得た。それらの融点も表６
に併せて示す。
を用いて製造例１０及び製造例１１と同様の操作を行
い、一般式（２６）で表され、Ｒ20が表６に示す構造の
化合物４３及び化合物４４を得た。それらの融点も表６
に併せて示す。
【００６１】
【化２３】
【００６２】
【表６】
【００６３】［試験例１］文献（Cell Growth & Differ
entiation、第７巻、第213頁-第221頁、1996年）記載の
方法に準拠し、以下の試験を行った。Flt-1を強制発現
させたNIH3T3細胞（7×104個／well）を２４ウェルコラ
ーゲンコートプレートに播種し、１０％子牛血清及び２
００μg/ml Geneticin G418を含むDulbecco's modified
Eagle's medium (DMEM）中、５％炭酸ガス雰囲気下、
３７℃にて２４時間培養した。その細胞を緩衝液Ａ［DM
EM中に10mM HEPES( N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2
-ethanesulfonic acid)と0.1% BSA(bovine serum album
in)を含む］中、４℃にて３０分間プレインキュベート
した。その後、培地を緩衝液Ｂ（DMEM中に10mM HEPESと
0.5 % BSAを含む）に交換し、表７に示す各々の試験化
合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂで所定の
濃度に希釈して調製した試験液と[125Ｉ]-ＶＥＧＦ（最
終濃度を25pMにする）を添加し、４℃にて９０分間結合
反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した緩衝液Ａ
にて３回洗浄した。引き続き、各ウェルに 0.5M NaOH
0.5mlを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解した。
各ウェルの細胞融解物の放射活性をガンマカウンターに
て測定して[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量を算出した。[
125Ｉ]-ＶＥＧＦの非特異的結合を、10nMの非標識ＶＥ
ＧＦ共存下での競合アッセイ（competition assay）に
より測定し、[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量との差から[
125Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。試験化合
物の結合阻害率を次の式により計算した。
entiation、第７巻、第213頁-第221頁、1996年）記載の
方法に準拠し、以下の試験を行った。Flt-1を強制発現
させたNIH3T3細胞（7×104個／well）を２４ウェルコラ
ーゲンコートプレートに播種し、１０％子牛血清及び２
００μg/ml Geneticin G418を含むDulbecco's modified
Eagle's medium (DMEM）中、５％炭酸ガス雰囲気下、
３７℃にて２４時間培養した。その細胞を緩衝液Ａ［DM
EM中に10mM HEPES( N-2-hydroxyethylpiperazine-N′-2
-ethanesulfonic acid)と0.1% BSA(bovine serum album
in)を含む］中、４℃にて３０分間プレインキュベート
した。その後、培地を緩衝液Ｂ（DMEM中に10mM HEPESと
0.5 % BSAを含む）に交換し、表７に示す各々の試験化
合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂで所定の
濃度に希釈して調製した試験液と[125Ｉ]-ＶＥＧＦ（最
終濃度を25pMにする）を添加し、４℃にて９０分間結合
反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した緩衝液Ａ
にて３回洗浄した。引き続き、各ウェルに 0.5M NaOH
0.5mlを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解した。
各ウェルの細胞融解物の放射活性をガンマカウンターに
て測定して[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量を算出した。[
125Ｉ]-ＶＥＧＦの非特異的結合を、10nMの非標識ＶＥ
ＧＦ共存下での競合アッセイ（competition assay）に
より測定し、[125Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量との差から[
125Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。試験化合
物の結合阻害率を次の式により計算した。
【００６４】
【化２４】
【００６５】この値から試験化合物の５０％結合阻害濃
度（ＩＣ50）を算出した。その結果を表７に示す。
度（ＩＣ50）を算出した。その結果を表７に示す。
【００６６】
【表７】
【００６７】［試験例２］KDRを強制発現させたNIH3T3
細胞を用いて、表８に示す各々の試験化合物について、
上記試験例１と同様の方法にて試験を実施した。その結
果を表８に示す。
細胞を用いて、表８に示す各々の試験化合物について、
上記試験例１と同様の方法にて試験を実施した。その結
果を表８に示す。
【００６８】
【表８】
【００６９】［試験例３］ｉｎ ｖｉｖｏ 腫瘍増殖阻
害試験 ヌードマウス皮下にて継代したヒト結腸癌株Ｃｏｌ−１
腫瘍を摘出後細切し、２ｍｍ×２ｍｍ×２ｍｍの大きさ
の腫瘍塊を移植針にてヌードマウスの右側腹部皮下に移
植した（ｄａｙ０）。試験化合物（化合物１９）を等張
リン酸緩衝液（ｐＨ９）に溶解して調製した試験液を、
腫瘍を移植したヌードマウスに２８日間（ｄａｙ１から
ｄａｙ２８まで）連日、表９に示す投与量にて腹腔内投
与した。腫瘍体積は、ｄａｙ３０にノギスを用いて測定
した腫瘍の長径と短径の値から次式により計算した。 腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×［長径（ｍｍ）］×［短
径（ｍｍ）］2 試験化合物の腫瘍増殖阻害作用は、未処置のコントロー
ル群の腫瘍体積に対するＴ／Ｃ（％）として次式により
計算した。その結果を表９に示す。
害試験 ヌードマウス皮下にて継代したヒト結腸癌株Ｃｏｌ−１
腫瘍を摘出後細切し、２ｍｍ×２ｍｍ×２ｍｍの大きさ
の腫瘍塊を移植針にてヌードマウスの右側腹部皮下に移
植した（ｄａｙ０）。試験化合物（化合物１９）を等張
リン酸緩衝液（ｐＨ９）に溶解して調製した試験液を、
腫瘍を移植したヌードマウスに２８日間（ｄａｙ１から
ｄａｙ２８まで）連日、表９に示す投与量にて腹腔内投
与した。腫瘍体積は、ｄａｙ３０にノギスを用いて測定
した腫瘍の長径と短径の値から次式により計算した。 腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×［長径（ｍｍ）］×［短
径（ｍｍ）］2 試験化合物の腫瘍増殖阻害作用は、未処置のコントロー
ル群の腫瘍体積に対するＴ／Ｃ（％）として次式により
計算した。その結果を表９に示す。
【００７０】
【化２５】
【００７１】
【表９】
【００７２】
【発明の効果】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害することによって
血管新生を阻害したり、ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
を抑制すると考えられる。したがって、本発明のＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
チ、固形腫瘍などのＶＥＧＦによって誘導される血管新
生が関与する疾患の治療剤として期待される。また、本
発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤には、虚血再灌流障害時の
脳浮腫などのＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢
進が関与する病的症状の抑制効果が期待される。
ＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害することによって
血管新生を阻害したり、ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
を抑制すると考えられる。したがって、本発明のＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
チ、固形腫瘍などのＶＥＧＦによって誘導される血管新
生が関与する疾患の治療剤として期待される。また、本
発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤には、虚血再灌流障害時の
脳浮腫などのＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢
進が関与する病的症状の抑制効果が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｃ 235/80 Ｃ０７Ｃ 235/80 323/63 323/63 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 1/48 1/48 Ｚ (72)発明者 高山 哲男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐藤 正和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 山岸 武弘 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 渋谷 正史 埼玉県川口市芝5374−18−601
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式（１）中、Ｒ1は水素原子、ＣＯ2Ｒ5又はＯＲ6（こ
こで、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基である。）で表される基であり、Ｒ2は水素原子又
はＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子又はＣ1-6アルキル
基である。）で表される基であり、Ｒ3は水素原子又は
Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ4はＣ8-25アルキル基であ
り、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＹはＯ又はＮＨＣＯで
ある。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩
を有効成分として含むことを特徴とするＶＥＧＦ受容体
拮抗剤。 - 【請求項２】 式（１）において、Ｒ4がＣ14-22アルキ
ル基である請求項１に記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。 - 【請求項３】 式（１）において、Ｒ4がＣ18アルキル
基である請求項１に記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。 - 【請求項４】 式（１）において、Ｒ1がＣＯ2Ｒ5（こ
こで、Ｒ5は水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）で
表される基であり、Ｒ2が水素原子である請求項３に記
載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。 - 【請求項５】 下記式（２） 【化２】 （式（２）中、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ水素原子又はＣ
1-6アルキル基であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨである。）
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成
分として含むことを特徴とする請求項１に記載のＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤。 - 【請求項６】 式（２）において、Ｒ3及びＲ5が共に水
素原子である請求項５に記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。 - 【請求項７】 請求項１ないし６のいずれか１項記載の
ＶＥＧＦ受容体拮抗剤を含むことを特徴とするＶＥＧＦ
が関与する疾患の治療薬。 - 【請求項８】 ＶＥＧＦが関与する疾患が、糖尿病性網
膜症、慢性関節リウマチ、固形腫瘍、虚血再灌流障害時
の脳浮腫からなる群より選ばれる請求項７記載の治療
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000201418A JP2001072587A (ja) | 1999-07-01 | 2000-07-03 | Ｖｅｇｆ受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18826999 | 1999-07-01 | ||
| JP11-188270 | 1999-07-01 | ||
| JP11-188269 | 1999-07-01 | ||
| JP18827099 | 1999-07-01 | ||
| JP2000201418A JP2001072587A (ja) | 1999-07-01 | 2000-07-03 | Ｖｅｇｆ受容体拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001072587A true JP2001072587A (ja) | 2001-03-21 |
Family
ID=27326016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000201418A Pending JP2001072587A (ja) | 1999-07-01 | 2000-07-03 | Ｖｅｇｆ受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001072587A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010513566A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アジュバント療法およびネオアジュバント療法のためのｖｅｇｆ特異的アンタゴニストと初期ステージ腫瘍の治療 |
-
2000
- 2000-07-03 JP JP2000201418A patent/JP2001072587A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010513566A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アジュバント療法およびネオアジュバント療法のためのｖｅｇｆ特異的アンタゴニストと初期ステージ腫瘍の治療 |
| JP2013189452A (ja) * | 2006-12-19 | 2013-09-26 | Genentech Inc | アジュバント療法およびネオアジュバント療法のためのｖｅｇｆ特異的アンタゴニストと初期ステージ腫瘍の治療 |
| JP2015110609A (ja) * | 2006-12-19 | 2015-06-18 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アジュバント療法およびネオアジュバント療法のためのｖｅｇｆ特異的アンタゴニストと初期ステージ腫瘍の治療 |
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