JPH01110673A - 置換２−フエニル−４−キノリンカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 ［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン又はアルキル（ｃ、〜Ｃ
３）であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオルメチ
ル又はアルキル（ｃ、〜ＣＳ）であり；Ｒ１はヒドロキ
シ又はアルカノイロキシ（Ｃｚ〜Ｃ８）であり；Ｒ４は
トリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル
（Ｃ，〜Ｃ４）、フェニル、ベンジル、フェノキシ、フ
ェニルチオ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ％）、２．４−
ジクロルフェノキシ又はモノ及びジー置換フェニルであ
り、但し置換基はハロゲン又はアルコキシ（０１〜Ｃ１
）であり；そしてＲ，は水素又はハロゲンである］の化
合物の有効量を、薬理学的に許容しうる担体と一緒に哺
乳動物に投与することを含んでなる（ａ）関節炎病に特
徴的な進行性関節劣化症を禁止することによって該哺乳
動物の関節炎を処置する方法並びに（ｂ）該哺乳動物の
免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓ　１ｏｎ）を
誘導する方法に関する。

更に本発明は、Ｒ，％Ｒｘ　、Ｒ３、Ｒａ及びＲ３が上
述の通りであるが、但しＲ１が水素であり、Ｒ２がフル
オル以外であり、そしてＲ１がヒドロキシである時、Ｒ
６がクロル、ブロム、ヨード、メチル又はフェニルであ
ることができない式（１）の新規な化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物は次の反応式 ［式中、Ｒ１，Ｒｘ　、Ｒａ及びＲ６は前述の通りであ
り、そしてＲ６は−Ｃ２Ｈ，又は−ＣＨ２０ＣＯ−アル
キＪＬ／　（Ｃｒ−Ｃｓ）であるＪ に従って容易に製造することができる。上記反応式を参
照すると、アルカリ金属水酸化物で塩基性にし且つ暖め
た水溶液中の適当に置換された２゜３−インドリンジオ
ン（１）を、適当に置換されたアセトフェノン（２）の
低級アルカノール性溶液と混合し、そして得られる反応
混合物を還流温度に数時間維持する。この工程中、低級
アルカノールの一部分を留去し、残渣を更に還流温度に
加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして炉液を酸性にし
て所望の生成物（１）を沈殿させる。次いで生成物（１
）を濾過によって集め、そして必要ならば常法によって
再結晶する。

本発明の化合物は温血動物に投与した時活性な免疫抑制
剤となる。それはそのままで、免疫調節網の過剰反応性
の結果として高められた抗体生産量或いは単球／リンパ
球活性がリューマチ性関節炎［メルバイ（）４ｅｌｌｂ
ｙｅ）　、Ｏ、Ｊ　、及びナトビグ（Ｎａｔｖｉｇ）、
Ｊ、Ｂ、タリフ・イクスプ・イミュノル（ＣＩｉｎ、　
Ｅｘｐ、　［ｍｍｕｎｏｌ、）　、８．８８９（１９７
１）］、多発性硬化症［ツールテロッテ（Ｔｏｕｒｔｅ
ｌｌｏｔｔｅ）　、Ｗ、　Ｗ−及びパーカー（Ｐａｒｋ
ｅｒ）、Ｊ、Ａ、、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　１
−１」−１１０４４（１９６６）］、全身的紅斑性狼街
［アブデ：ｙ−（Ａｂｄｕ）　、　Ｎ　、　　Ｉ　、ら
、クリソ・イミュノル・イミュノパス（ＣＩｉｎ、　Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、　Ｉｍｍｕｎ。

ｐａｔｈ）　、旦、１９２　（１９７６）コ、甲状線炎
［ワイテブスキ（Ｗｉｔｅｂｓｋｙ）　、Ｅ、ら、ジエ
イ・イミｊ−／ル（Ｊ　、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）　、
二しＬ７０８（１９６９）］、混合性連結組織病（シャ
ープ（Ｓｈａｒｐ）　、Ｇ　、　Ｃ、ら、アム・ジエイ
・メト（Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　）　、５２．１４８
　（１９７２）］、皮膚／多筋炎［ベナブルス（Ｖｅｎ
ａｂｌｅｓ）　、Ｐ　、　Ｊ　。

Ｗ、ら、アン・リューム・ディス（Ａｕｎ、　Ｒｈｅｕ
ｍ。

Ｄｉｓ、　）　、土旦、２１７　（１９８１）］　、イ
ンシュリン依存性糖尿病［チャールス（Ｃｈａｒｌｅｓ
）、Ｍ、Ａ、　ら、ジエイ・イミュノル（Ｊ、　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、）、１３０．１１８９　（１９８３）］　、
及び臓器移植を受けた患者を含めて自己免疫の発達と密
接に関連しているか、そのような状態を処置するのに有
効である。

本発明の化合物の免疫抑制活性は次の試験で確かめられ
た。

急性の対宿主移植片反応 Ｃ５７ＢＬ／６の親の肺臓細胞３０〜５０×１０’個を
静脈内注射することにより、正常の８６Ｄ２Ｆ　１の雄
のマウスに急性の対宿主移植片反応（Ｇ　ｖ　Ｈ）を誘
導した。ＧｖＨ誘導から１０日後に、Ｂ６Ｄ２Ｆｌのマ
ウスは急性的に免疫抑制されｌこ。ＩＯ日目に８６Ｄ２
Ｆ　ｌマウスからの肺臓細胞をアセブチツクに（ａｓｃ
ｅｐｔ　ｉｃａ　ｌ　ｌｙ）切除し、組織培養中に置き
、そしてＴ細胞ミトゲン（ｍｉｔｏｇｅｎ）、　［コン
カナバリン−Ａ　（Ｃｏｎ−Ａ）］で２μｇ／ｍＱの濃
度により刺激した。肺臓細胞がミｌ−ゲンに呼応して増
殖する能力を、７２時間の組織培養期間の最後の２４時
間の間分裂する細胞を３Ｈ−チミジンでパルス標識する
ことによって決定した。標識された細胞をミリポアフィ
ルタ−で分離し、３Ｈ放射線量を液体シンチレーション
分光計で定量化した。薬剤の投薬をＧｖＨ誘導の日に始
め、１０日の生体内プロトコール（ｐｒｏｔ。

ｃｏｌ）を通して継続した。試験化合物は、０．０２５
Ｍホスフェート、０．０７５Ｍ塩化ナトリウム及び０．
００２％ポリソルベート２０を含有する燐酸塩で緩衝さ
れたｐＨ７，４の賦形剤中で経口的に投与した。薬剤を
投薬したマウスからのデータを、賦形剤を投与したＧｖ
Ｈマウスと及び正常のマウスと比較した。化合物が、正
常のマウスと比較して、賦形剤で処置したＧｖＨマウス
のＣｏｎ−Ａ増殖応答に見られる抑制の程度を減する場
合に、その化合物は活性と考えられる。

本発明の代表的な化合物に対するこの試験の結果を第１
表に示す。

更にこれらの化合物は、次の試験で確められるように温
血動物の関７節炎病と関連した炎症及び関節劣化を処置
するのに有効である。

補薬関節炎の誘導 体重的１６５ｇの異系交配した雄のロイヤルハート・ウ
ィスター・ラット（ＲＯｙａｌｌｌａｒｔ　Ｗｉｓｔｅ
ｒＲａｔ）　［ロイヤルハート・ファームズ（Ｒｏｙａ
　Ｉｈａｒ　ｔＦａｒｍｓ、　Ｎｅｗ　Ｈａｍｐｔｏｎ
、　Ｎ、　Ｙ、　）　］に、鉱油（補薬）中に乳化させ
た死滅且つ乾燥した結核菌（Ｍｙｃ。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を２
　ｍｇ／体重ｋｇの投薬量で、右後足から皮膚内注射し
た。この関節炎の誘導法は、Ａ、Ｅ、スロボダ（Ｓｌｏ
ｂｏｄａ）及びＡ。

Ｃ９オスターバーグ（Ｏｓｔｅｒｂｅｒｇ）　、インフ
ラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）　、土、４
１５（１９，７６）に詳細に記述されている。

補薬での免疫化に続いて７日目に、ラットを群に分け、
試験化合物を種々の投薬量で用い、ガベージ（ｇａｖａ
ｇｅ）により処置した。ラットの対照群は、補薬で免疫
化したが、次いで殿粉賦形剤だけで処置した。

補薬免疫化から２３日の終りに、すべてのラットの左後
足のくるぶし関節の周囲をバーニア−・キャリバースで
測定しｔ；。

本発明の代表的な化合物に対する試験結果を第■表に示
す。

対照及び処置群間の統計的有意差はスチューデンツｔテ
スト（ｓｔｕｄｅｎｔｓ　ｔ　ｔｅｓｔ）によって計算
しｔ二。

公　　　　ｃｌＶＩｙυＥ　　　　Ｎω臂　　　　のヘ
　　　　−−で　　　　の−亨　　　　ロへヤΩ″）」
　弄　　　　　ｑコ　１　、ソ　キ　　　　　ｑコート
く１　　　　　αコｃｑ４←　　　　　　　　　　８進
行性関節劣化の禁止は次の試験で示される。

進行性関節劣化の禁止 この手順は、結果を第１表に示した実験と同一である。

２３日の終りにラットを殺し、その左後足を切断し、レ
ントゲン写真での評価を次のように行なった：左後足の
関節のレントゲン写真を、ファキシトロン（Ｆａｘｉｔ
ｒｏｎ）　Ｘ練製Ｒ［ヒユーレット・パラカード（Ｈｅ
ｖｌｅｔｔ　Ｐａｃｋｅｒｄ、　ＭｃＭｉｎｎｖｉｌｌ
ｅ、　ＯＲ）製４３８０５−Ｎ型］によりポラロイドＸ
線フィルム（タイプ５５）上に得た。焦点とフィルムの
距離は４５ｃｍであり、Ｘ線源への露呈は６０ＫＶＰで
５分間であった。各レントゲン写真を、次の因子の存在
及び深刻度に対して（無作為に）等級づけした： ａ）足根骨の隣接関節の（ｊｕｘｔａａｒｔｉｃｕｌａ
ｒ）侵食；及び ｂ）軟骨空間の挟間化。

各因子に対してθ〜４の等級（〇−正常及び４＝深刻な
変化）を割当てた。

この場合にも関節炎対照と処置のラット間の統計的有意
差をスチューデンツｔテストによっテ決定した。本発明
の代表的な化合物に対する試験結果を第■表に示す。

べ　　　　囚マυべ　　　　のへ　　　　の−℃　　　
　の−ヤ　　　　ロへヤ　　　　σ）−１でｃｏへ４ｌ
−ＣＩ：ＩへＷＩＮυ皆　　　　Ｗ”井　　　　ＣＯｈ
＋　　　　　（０−Ｌｌ＋本発明の化合物は、例えば不
活性な希釈剤と一緒に、又は同化しうる食用の担体と共
に関節炎の処置のため経口投与してよく、或いはそれら
硬質又は軟質の殻のカプセル中に封入してもよく、或い
はそれらは錠剤に圧縮成形してもよく、或いはそれらは
餌の食物に直接混入してもよい。経口治療投与に際して
は、これらの活性化合物を賦形剤と共に調合し、錠剤、
カプセル剤、エリキサ−剤、懸濁液剤、シロップなどの
形で使用することができる。そのような組成物及び調製
剤は活性化合物を少くとも０．１％含有すべきである。

活性化合物の、これらの組成物における百分率は勿論変
化させることができ、便宜上単位の重量の約２〜約６０
％であってよい。そのような治療上有用な組成物におけ
る活性化合物の量は、適当な投薬量が得られるような量
である。本発明による好適な組成物は、経口投薬単位が
活性化合物的２０〜２５０ｍｇを含有するように調製さ
れる。

錠剤、カプセル剤などは結合剤例えばトラガカントゴム
、アカシア、トウモロコシ殿粉、賦形剤例えば燐酸二カ
ルシウム：崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉、ジャガイモ
殿粉又はアルギニン酸：滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム：そして甘味剤例えばショ糖、乳糖又はサッカリ
ン、も含有しうる。

投薬単位形がカプセルである場合、それは上述の種類の
物質のほかに液体担体例えば脂肪酸を含有することがで
きる。

種々の他の物質も、コーティングとして或いは他に投薬
単位の物理的形態を改変するために存在できる。例えば
錠剤はシェラツク、砂糖又はその両方でコーティングさ
れていてもよい。シロップ又はエリキサ−剤は活性成分
のほかに、ショ糖を甘味剤として、メチル及びプロピル
パラベンを保存剤として、更に着色剤並びに風味剤例え
ばチェリー又はオレンジの風味剤を含有しうる。

これらの活性化合物は非経口的にも投与しうる。

これらの活性化合物の溶液剤及び懸濁液剤は、表面活性
剤例えばヒドロキシプロピルセルロースと適当に混合し
て水中で調製することができる。分散液剤はグリコール
、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物の油
中液を用いて製造してもよい。通常の貯蔵及び使用条件
において、これらの調製剤は微生物の生長を阻止するた
めに保存剤を含む。

注射用に適当な製薬学的形態は、無菌の水性溶液又は分
散液、そして無菌の注射しうる溶液又は分散液を必要に
応じて調製するための無菌の粉末を含む。すべての場合
、形態は無菌でなければならず且つ容易に注射器で取り
扱える程度まで液体でなければならない。それは製造及
び貯蔵条件下に安定でなければならなず、そしてバクテ
リヤ及び菌類のような微生物の汚染作用に対して保護さ
れていなければならない。担体は例えば水、エタノール
、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適当
な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であって
よい。

本発明は、次の特別な実施例にぶり更に詳細に記述され
よう。

実施例１ この化合物はマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）及びブラ
ンチヤード（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ）　ｓ　ジエイ・ファ
ーマコル（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、９５．
１８５（１９４９）の方法によって製造した：融点１９
９．５〜２００℃。

下記の実施例２〜１２の化合物も同一の方法で製造した
。

縫モ Ｉｔ　　　　Ｉ全　　Ｉｆ　　　　−４コ　　ｚ　　　
　ｍ−４１ｕ−Ｓ　　　　ＩＬ　　　　　１ｗｓ　　　
　　ｌｃ＋ｚ　　　　　、ｌ＞　　　　　１）（Ｎ」４
１１−Ｎυ　　　σρ′弄　　　０１　　　　ＯＮ弁　
　　のへ実施例１３ ル ２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−３子−ヒド
ロキシ−４−キノリンカルボン酸１０．４　　　　見９
部分を無水酢酸５０ｍ（２及び濃硫酸２０滴で処理した
。この混合物を時折りかき混ぜならが水蒸気　　　〔浴
上で％時間加熱し、次いで氷水３００ｍ＋１中に注　　
Ｈぎ、撹拌し、そして弱酸性になるまで炭酸水素す　　
　しトリウム溶液で処理した。固体を集め、水洗し、　
　　σ乾燥し、そしてエタノール４００ｎ＋Ｑから再結
晶し　　　ゃて所望の生成物６．０ｇを融点１９９〜２
００°Ｃ≦の黄橙色の結晶として得た。

実施例１４ ６−フルオル−３−ヒドロキシ−２−［１，１１’−ビ
フェニル］−４−キノリンカルボン酸゛ン１ １．５９ｇの無水ヘキサン酸１７ｒｎＱ中懸濁液を硫史
６滴でも理した。混合物を（上方から）撹拌し、００℃
（水蒸気浴）に３時間加熱した。反応混１物を冷却し、
氷１００９上に注いだ。この水性艮濁液を５Ｎ　ＮａＯ
ＨでｐＨ−７に中和した。１１分間撹拌しＩ；後、水性
相から酢酸エチル（２０１ｍ１２）によりエステルを抽
出した。次いで有機油ｊ物を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥７、そして約２５ｍ１２まで濃縮した。

得られた結晶）固体を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、そ
して風乞して、所望の生成物２．２ｇを得た。融点１７
）〜２０６℃。

実施例１５ ６−フルオル−３−ヒドロキシ−２−［１゜ｌ′−ビフ
ェニル］−４−キノリンカルボン酸３．５９９の無水吉
草酸１７ｍＱ中懸濁液を硫酸６肖で処理しｔ；。混合物
を（上方から）撹拌し、ｌ００℃（水蒸気浴）に３時間
加熱した。反応混合物を冷却し、氷１００ｇ上に注いだ
。この水性懸濁液を５Ｎ　　ＮａＯＨ″ｃｐＨ＝７に中
和した。１５分間撹拌した後、水性相から酢酸エチル（
２００＋ｎ＋２）によりエステルを抽出した。次いで有
機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして約２５１１１１２まで濃縮しｔ；。得られた結
晶の固体を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、そして風乾し
て、所望の生成物３．０ｇを得た。融点２１４〜２１７
°Ｃ０ 実施例１６ ローフルオルー３−ヒドロキシ−２−［１゜１’−ビフ
ェニル］−４−キノリンカルボン酸３．５９ｇの無水ト
リメチル酢酸１７ＩＩＩＱ中懸濁液を硫酸６滴で処理し
た。混合物を（上方から）撹拌し、１００℃（水蒸気浴
）に３時間加熱した。

反応混合物を冷却し、氷１００９上に注いだ。この水性
懸濁液を５Ｎ　ＮａＯＨでｐｉ（−７に中和した。１５
分間撹拌した後、水性相から酢酸エチル（２００ｍ（り
によりエステルを抽出した。次いで有機抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして約１５＋
ｎＱまで濃縮した。得られた結晶の固体を集め、冷酢酸
エチルで洗浄し、そして風乾して、所望の生成物２６８
ｇを得た。融点２１５〜２１７℃。

実施例１７ ローフルオルー３−ヒドロキシ−２−［１゜１′−ビフ
ェニル１−４−キノリンカルボン酸２．５ｇの無水イソ
酪酸２０ｍ１２中懸濁液を硫酸６滴で処理した。混合物
を（上方から）撹拌し、１００°Ｃ（水蒸気浴）１こ３
時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷１００ｇ上に注
いだ。この水性懸濁液を５Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ諺７に中
和した。１５分間撹拌した後、水性相から酢酸エチル（
２００ｍｆｆ）によりエステルを抽出した。次いで有機
抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして約１５ＩＩＩＱまで濃縮した。得られた結晶の固
体を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、そして風乾して、所
望の生成物０．７ｇを得た。融点２０１〜２０４℃。

実施例１８ 酵 ３−ヒドロキシ−２−（１，１’−ビフェニル）−４−
キノリンカルボン酸３．０ｇの無水酪酸１５ｍ（＋中懸
濁液を硫酸６滴で処理した。混合物を（上方から）撹拌
し、１００℃（水蒸気浴）に３時間加熱した。反応混合
物を冷却し、得られた結晶の固体を集め、冷酢酸エチル
で洗浄し、そして風乾して、所望の生成物２．０ｇを得
た。融点１９５〜１９６°Ｃ０ 実施例１９ ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−［１，１’−ビフェ
ニル］−４−イル−４−キノリンカルボン酸 水２００ｍ１２中５−メチル−２，３−インドリンジオ
ン３０ｇ及び水１００ｍ＜１中水酸化ナトリウム３０．
６ｇの混合物を、エタノール５００ｍ１２中アセトキシ
アセチルビフエニル４７．４ｇの溶液と反応させた。こ
の混合物を３時間還流させ、次いでエタノール２５０ｍ
Ｑを留去した。水５００ｍ１１部分を添加し、混合物を
撹拌し、室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過した。炉
液を濃塩酸６０ｍ１！及び氷酢酸２０ＩＩｌａで酸性に
した。得られた固体を集め、希アンモニア中に入れ、そ
して不溶性部分を集めた。この固体を７．４Ｎアンモニ
アに溶解し、濾過し、氷酢酸で沈殿させて、所望の生成
物３２゜０ｇを得た。融点２３６〜２３８℃。

実施例２０ ルボン酸 水１２０ｍ１２中５．７−ジクロル−２，３−インドリ
ンジオン２１９の懸濁液を、水５５ｍ１２中水酸化ナト
リウム１６．６９の溶液の、溶液とするのに十分な量で
処理した。次いでエタノール３５０ｍ＋２中アセトキシ
アセチルビフエニル２５．４ｇの温浴液、続いてアルカ
リ溶液の残りを添加した。

この混合物を２．５時間還流させた。終りの％時間の間
にエタノール５０ｍ１２を゛留出させた。水３００ｍｆ
ｆ部分を添加し、混合物を撹拌し、冷却し、そして珪藻
土を通して濾過した。固体を、ＩＯＮ水酸化ナトリウム
１００−を含む水１５０〇−中に入れ、濾過し、炉液を
濃塩酸３２ｍ（２及び氷酢酸１０ｍ１２で処理した。得
られた固体を熱セロソルブ４００ｍＩ２に溶解し、濾過
し、水で沈殿させ、所望の生成物１８．５９を得た。融
点２１５〜２１７℃。

実施例２１ 取 水１２０ｍ４中７−メチル−２，３−インドリンジオン
１６．１ｇの懸濁液を、水５５ｍ１ｌ中水酸化ナトリウ
ム１６．６９の溶液の、溶液とするのに十分な量で処理
した。次いでエタノール３５０ｍ＋２中アセトキシアセ
チルビフエニル２５．４ｇの温浴液、続いてアルカリ溶
液の残りを添加した。この混合物を２．５時間還流させ
た。終りのに時間の間にエタノール５０ｍＱを留出させ
た。水３００ｍＱ部分を添加し、混合物を撹拌し、冷却
し、そして珪藻土を通して濾過した。炉液を濃塩酸３４
ｍａ及び氷酢酸１２ｍ１２で処理した。得られた固体を
集め、エタノール／水から再結晶させ、所望の生成物１
３．６９を得た。融点１７８〜１８０℃。

実施例２２ ４囮 水４ＢｍＱ中５−フルオル−２，３−インドリンジオン
６．６ｇの懸濁液を、水２２ｍ１２中水酸化ナトリウム
６．６２９の溶液の、溶液とするのに十分な量で処理し
た。次いでエタノール８０ｍ１２中アセトキシアセチル
ビフエニル１０．１７ｇの温浴液、続いてアルカリ溶液
の残りを添加した。この混合物を２．５時間還流させた
。終りの％時間の間にエタノールｌｏＯｍｆｆを留出さ
せた。水１０３ｍＱ部分を添加し、混合物を撹拌し、冷
却し、そして珪藻土を通して濾過した。炉液を濃塩酸１
３゜６ｍ＜１及び氷酢酸４．３９−で処理し、３０分間
撹拌した。得られた沈殿を集め、水及びエーテルで洗浄
し、風乾した。得られた固体を撹拌し、エタノール４０
０ｍ１ｌ中で加熱した。固体を集め、水洗し、所望の生
成物１１．２９を得た。融点２５２〜２５４°Ｃ０ 実施例２３ 水１２０ｍ１２中５−メチル−２，３−インドリンジオ
ンｌ　６．１ｇの懸濁液を、水６０ｍ１２中水酸化ナト
リウム１６９の溶液の、溶液とするのに十分な量で処理
した。次いでエタノール２５０　ｍＱ中３、　４−ジク
ロル−２−ヒドロキシアセトフェノンアセテート２４．
７９の温浴液、続いてアルカリ溶液の残りを添加した。

この混合物を３時間還流すせ、エタノール７５＋ｎＱを
留出させた。混合物を冷却し、水３００ｍ１２部分を添
加し、撹拌し、そして珪藻土を通して濾過した。炉液を
濃塩酸３３ｍＱ及び氷酢酸１２ｍ１２で酸性にし、３時
間冷却し、得られた固体を集めた。この固体を沸とうす
るメチルセロソルブ８００ｍ１２に溶解し、活性炭で処
理し、濾過し、冷却した。この固体を集め所望の生成物
１０．２ｇを得た。融点２５０℃（分解）。

実施例１３〜２３に記述した一般的方法に従い、第■表
に実施例２４〜５６として列挙する化合物を製造した。

ω　　　　　　■　　　　　　ロ　　　　　　−　　　
　　　Ｎ　　　　　　　　　のへ　　　　　　　　へ　
　　　　　　　０　　　　　　　　ｎ　　　　　　　　
曽　　　　　　　　　　　　円ａ６　　　　　　　　■
　　　　　　　ロ　　　　　　；、。

ｃｖ’ｉ　　　　　　　　　　　　　（１つ　　　　　
　　　　　　啼０５　　　　　　（７１３Ｌｌ、　　　
　　　。

本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１、式 ［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン又はアルキル（Ｃ＋〜Ｃ
３）であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオルメチ
ル又はアルキル（ｃ　ｒ〜Ｃ３）であり；Ｒ１はヒドロ
キシ又はアルカノイロキシ（Ｃ３〜ＣＳ）であり；Ｒ４
はトリフルオルメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキ
ル（０１〜ｃｍ）、フェニル、ベンジル、フェノキシ、
フェニルチオ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、２．４
−ジクロルフェノキシ又はモノ及びジー置換フェニルで
あり、但し置換基はハロゲン又はアルコキシ（ＣＩ−Ｃ
ｓ＞であり；そしてＲ１は水素又はハロゲンであり；但
しＲ，が水素であり、Ｒ２がフルオル以外であり、そし
てＲ１がヒドロキシである時、Ｒ１はクロル、ブロム、
ヨード、メチル又はフェニルであることができない］ の化合物。

２．６−フルオル−３−ヒドロキシ−２−［１゜１′−
ビフェニル］−４−イルー４−キノリンカルボン酸、３
−（アセチロキシ）−２−Ｅｌ、１′−ビフェニル］−
４−イルー４−キノリンカルボン酸、３−ヒドロキシ−
６−メチル−２−［１゜１’−ビフェニル］−４−イル
ー４−キノリンカルボン酸、又は６．８−ジクロル−３
−ヒドロキシ−２−［１，１’−ビフェニル］−４−キ
ノリンカルボン酸である上記ｌの化合物。

３．３−ヒドロキシ−８−メチル−２−［１゜１′−ビ
フェニル１−４−イル−４−キノリンカルボン酸、６−
フルオル−２−（２’−フルオル［１，１’−ビフェニ
ル１−３−ヒドロキシ−４−キノリンカルポン酸、６．
８−’；クロルー２−（３，４−ジクロルフェニル）−
３−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸、３−（アセ
チロキシ）−２−［１，ｌ　’−ビフェニル１〜４−イ
ル−６−ブロム−４−キノリンカルボン酸、又は６−フ
ルオル−３−ヒドロキシ−２−（４’メトキシー［１’
、Ｉ’−ビフェニルコー４−イル）−４−キノリンカル
ボン酸である上記ｌの化合物。

４、塩基性水溶液中の式 ［式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通りである］のインドリ
ンジオンを、式 １式中、Ｒ１及びＲ６は前述の通りであり、そしてＲは
メチル又は−〇−ＣＯ−アルキル（Ｃ＋〜ＣＳ）である
１ のアセトフェノンの低級アルカノール性溶液と、反応混
合物の還流温度で反応させる式 ［式中、Ｒ１−Ｒｚ　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ３上記ｌに
定義した通りである］ の化合物の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素、ハロゲン又はアルキル（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３）であり；Ｒ＿２は水素、ハロゲン、トリフル
   オルメチル又はアルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）であり；Ｒ
   ＿３はヒドロキシ又はアルカノイロキシ（Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６）であり；Ｒ＿４はトリフルオルメチル、ハロゲン、
   ヒドロキシ、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）、フェニル、
   ベンジル、フェノキシ、フェニルチオ、シクロアルキル
   （Ｃ＿３〜Ｃ＿６）、２，４−ジクロルフェノキシ又は
   モノ及びジ−置換フェニルであり、但し置換基はハロゲ
   ン又はアルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）であり；そしてＲ
   ＿５は水素又はハロゲンであり；但しＲ＿１が水素であ
   り、Ｒ＿２がフルオル以外であり、そしてＲ＿３がヒド
   ロキシである時、Ｒ＿４はクロル、ブロム、ヨード、メ
   チル又はフェニルであることができない］ の化合物。 ２、塩基性水溶液中の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前述の通りである］のイン
   ドリンジオンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿４及びＲ＿５は前述の通りであり、そして
   Ｒはメチル又は−Ｏ−ＣＯ−アルキル （Ｃ＿１〜Ｃ＿５）である］ のアセトフェノンの低級アルカノール性溶液と、反応混
   合物の還流温度で反応させる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   特許請求の範囲第１項に定義した通りである］の化合物
   の製造法。