FI92692B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-fenyyli-4-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-fenyyli-4-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92692B FI92692B FI883997A FI883997A FI92692B FI 92692 B FI92692 B FI 92692B FI 883997 A FI883997 A FI 883997A FI 883997 A FI883997 A FI 883997A FI 92692 B FI92692 B FI 92692B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- biphenyl
- quinolinecarboxylic acid
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- -1 phenoxy, phenylthio Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HVOMQBZOFIMPOL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HVOMQBZOFIMPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JHKHJFBQZJDOMG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-6-bromo-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(Br)=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JHKHJFBQZJDOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXMIFOJYMIDEPQ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(3,4-dichlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZXMIFOJYMIDEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(=C(C(O)=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)O)C=C1 CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-2-(2-phenylphenyl)ethyl] acetate Chemical group CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1NC(=O)C2=O AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPSVKNCJSDBBU-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SPPSVKNCJSDBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOZAOKREURVLAY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methoxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WOZAOKREURVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000189799 Asimina triloba Species 0.000 description 1
- 235000006264 Asimina triloba Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- SWZGPAZJNRWYPV-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C2=CC=CC=C2N=C1C3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(=O)O Chemical compound COC1=C(C2=CC=CC=C2N=C1C3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(=O)O SWZGPAZJNRWYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 101100288962 Mus musculus Lefty2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000797465 Mycobacterium tuberculosis 10 Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710132089 Photosystem I reaction center subunit VI, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SRPSOCQMBCNWFR-UHFFFAOYSA-N iodous acid Chemical compound OI=O SRPSOCQMBCNWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
92692
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-fenyyli-4-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmis-5 tamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia (a) imettäväisen niveltulehduksen hoidossa estämällä nivelsairaudelle tyypillistä, pahenevaa nivelen huononemista ja (b) immunologisten reaktioiden estämisen indusoinnissa imettäväisessä. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää yhdisteiden 10 valmistamiseksi, joilla on kaava co2h R3 7S^”^Q~r4 <t>
r> T
20 jossa R, on vety, halogeeni tai C^-alkyyli; R2 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli tai C^-alkyyli; R3 on hydroksi tai Cj^-alkanoyylioksi; R4 on trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi, C,.6-alkyyli, fenyyli, bentsyyli, f enoksi, fenyy-25 litio, C^-sykloalkyyli, 2,4-dikloorifenoksi tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat halogeeni tai C1.3-alkoksi; ja R5 on vety tai halogeeni; sillä ehdolla, että kun R, on vety, metyyli tai bromi, R2 on vety, metyyli, kloori, bromi tai jodi ja R3 on hydroksi, niin R* 30 ei voi olla kloori, bromi, jodi, metyyli tai fenyyli, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava 2 92692 R2Tflrx s (1)
H
jossa R! ja R2 ovat edellä määriteltyjä, emäksisessä vesi-10 liuoksessa saatetaan reagoimaan asetofenonin kanssa, jolla on kaava R5 20 jossa R^ ja R5 ovat edellä määriteltyjä, ja R on metyyli tai -0-CO-Cj.5-alkyyli, alemman alkanolin liuoksessa reak-tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on C2.6-alkanoyylioksi, asyloidaan kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa R3 on hydroksi. Tarkemmin sanottuna reaktio-vaihtoehdossa a) sopivasti substituoitua 2,3-indo-liinidionin (1) vesiliuosta, joka on tehty emäksiseksi alkalimetallihydroksidilla ja lämmitetty, sekoitetaan sopivasti substituoidun asetofenonin (2) alemman alkanolisen 30 liuoksen kanssa, ja tulokseksi saatua reaktioseosta pidetään palautusjäähdytyslämpötilassa useita tunteja. Tämän prosessin aikana osa alempaa alkanolia poistetaan tislaamalla, jäännöstä lämmitetään edelleen palautusjäähdyttäjän alla, sitten jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos tehdään 35 happamaksi, kunnes haluttu tuote (I) saostuu. Tuote (I) 11 3 92692 kerätään sitten suodattamalla ja, jos on tarpeen, uudel-leenkiteytetään konventionaalisilla menetelmillä.
Esillä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia immunologisia reaktioita estäviä aineita, kun 5 niitä annetaan lämminverisille eläimille. Sellaisina ne ovat tehokkaita hoidettaessa sairaustiloja, joissa vasta-aineen tuoton korkea taso tai immunologisia reaktioita säätelevän verkoston liiallisesta aktiivisuudesta aiheutuva monosyytti/lymfosyytti-aktiivisuus ovat läheisesti 10 yhteydessä autoimmuunisairauksien kehittymiseen, käsittäen nivelreuman [Mellbye, 0. J. ja Natvig, J. B., Clin. Exp. Immunol. 8, 889 (1971)], keskushermoston pesäkekovettumataudin [Tourtellotte, W. W. ja Parker, J. A., Science 154, 1044 (1966)], systeemisen punahukan [Abdu, N. I. ym., 15 Clin. Immunol. Immunopath. 6, 192 (1976)], kilpirauhastulehduksen [Witebsky, E., ym., J. Immunol. 103, 708 (1969)], sidekudossairauden [Sharp, G. C. ym., Am. J.
Med. 52, 148 (1972)], iho/monilihastulehduksen [Venables, P. J. W. ym., Ann. Rheum. Dis. 40, 217 (1981)], insulii-20 nista riippuvaisen sokeritaudin [Charles, M. A., ym. J.
Immunol. 130, 1189 (1983)] ja potilaat, jotka ovat läpikäymässä elimensiirtoa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hylkimistä vastustava aktiivisuus osoitettiin seuraa-25 valla kokeella.
Akuutti Graft-vs.-Host -reaktio
Akuutti graft-vs.-host (GvH) -reaktio indusoitiin tavallisissa B6D2Fl-urosrotissa laskimoruiskeella, joka sisälsi 30 - 50 x 106 C57BL/6-vanhemman pernasolua. Kymme-30 nen päivää GvH-induktion jälkeen B6D2Fl-hiiret tehtiin äkillisesti hylkimistä vastustaviksi. Kymmenentenä päivänä B6D2Fl-hiirien pernasolut poistettiin aseptisesti, sijoitettiin kudosviljelmään, ja niitä stimuloitiin T-solun mitogeenilla [Konkanavaliini A (Con-A)] konsentraatiolla 2 35 μg/ml. Pernasolujen kyky lisääntyä nopeasti vastavaikutuk- 4 92692 sena mitogeenille määritettiin jakautuvien solujen syke-merkinnällä 3H-tymidiinillä 72 tuntia kestävän kudosviljel-män 24 viimeisen tunnin aikana. Merkityt solut kerättiin Millipore-suodattimilla, ja 3H-radioaktiivisuus määritet-5 tiin kvantitatiivisesti nestetuikespektrometrilla. Lääk keen annostelu alkoi GvH-induktion päivänä ja jatkui 10 päivän in vivo -protokollan ajan. Koeyhdisteet annettiin suun kautta fosfaattipuskurivehikkelissä (pH 7,4), joka sisälsi 0,025 M fosfaattia, 0,075 M natriumkloridia ja 10 0,002 % polysorbaatti 20:tä. Tietoja hiiristä, joille oli annosteltu lääkettä, verrattiin GvH-hiiriin, joille oli annosteltu vehikkeliä, ja tavallisiin hiiriin. Yhdistettä pidetään aktiivisena, jos se vähensi estoastetta vehikke-lillä käsiteltyjen GvH-hiirien Con-A-lisääntymisnesteessä 15 verrattuna tavallisiin hiiriin.
Tämän kokeen tulokset tyypillisille kaavan I mukaisille yhdisteille ilmenevät taulukosta 1.
5 92692 o\° o
H
in in 0) I t—i ctn I m cm ι σ\ o inco p u\ m in <h oo cm in .h a a 3 10 g a o s γλ 0
•Η 10 I-1 Is» m in O CTllOrH
(Joovooo o^rco 00^ ffi in
* CO iH rH in rH CM ΙΟ (Ί >i O^flO
in rH
ΦΗΓ'ΟΟ Γ'^σι co oo ro co h in inr'to ^ oi co Nf σ»
| f—l rH rH H CM H in h N
< H H
c o u
K
> UI++ i++ 1 + + i+ + O' * O' g_ O 110 110 iiin 110 h m en in cm in p o
* C
<0 C
0 < p 1 ----
4-1 10 O O I
in 'a ia a m 0 -h a nt a a 1 k * m I I (0 (0 1 ^
1 rH £3 CM -H £ £3 ·ΗΗ I
. >— -H I >,·Η I -rl P >i-rH
in I H ·Η I H I «S1 rH OIC
> CM I >1 W >1 10 I >i 3 'N* -H
I ηι I ^3* >i * I >1 I -H >1 h I -H
Pr, —. 1 in o '—1 in -Minin r-^,-ι o <w-p ·ΗΗϋ p -n * rn * * i-Hoa cc "2 ιη>ιθ oho >iOO ^rHea
P '* X I £3 >i>iJQ >1 P £3 CM >i-H CO
O Έ ON ^ £ >,li C3 H ^ >1* £3
£ -Mlifl ICCO <1)>1C0 ICI-H
• ^ rH -—.AO m a> * u jsx im jinh H C -h >C-H -H C -H I »H -H C -H -H I -H C -H I <4H I >, :c0 Ή >11—I C ICO Ή -H -H C :ct Ή P O £3 :c0 Ή -H -H -H >1 O :cö Φ P >1-H :C0 0) P X3 -H :<0 0) O I -M :(0 0) P £3 W tn X P X <D >1·Η P X OI -H p * o-H-H p X OI*.*
* -H* tnCrH-H* 3 v Ή -H * i—IprH -H * 3 *· O O
3 g -H COdJO g-HrHHO g -H *00 g "H H H |l Λ
rH £ £3 P ' C £3-33 £3 <w -Ό P
O -H Q) I -H -H -H 0) I H -H -H Q) | HH H φ I iH >1 CO
(0 W > n£* W > li <->X W>CMP*W>iO ^£3 *
Eh_____ 6 92692
Lisäksi nämä yhdisteet ovat tehokkaita niveltuleh-dussairauteen liittyvän tulehduksen ja nivelen tuhoutumisen hoidossa lämminverisillä eläimillä, kuten osoitetaan seuraavassa kokeessa.
5 Niveltulehduksen induktio tehosteaineella
Etäissiitettyihin Royalhart Wistar -urosrottiin (Royalhart Farms, New Hampton, NY), jotka painoivat keskimäärin 165 g, injektoitiin ihonsisäisesti oikeaan takakä-pälään tapettua ja kuivattua Mycobacterium tuberculosis-10 bakteeria, joka oli emulgoitu mineraaliöljyyn (tehosteaine), 2 mg/kg ruumiin painoa kohti. Tätä niveltulehduksen indusointiprotokollaa ovat kuvanneet yksityiskohtaisesti A. E. Sloboda ja A. C. Österberg, Inflammation 1, 415 (1976).
15 Seitsemän päivää tehosteaineella immunisoinnin jäl keen rotat jaettiin ryhmiin, ja niitä hoidettiin päivittäin letkuruokinnalla vaihtelevilla annoksilla koeyhdis-teitä. Rottien vertailuryhmät immunisoitiin tehosteaineella, mutta niitä hoidettiin sen jälkeen vain tärkkelysve-20 hikkelillä.
23 päivää tehosteaineimmunisoinnin jälkeen kaikkien rottien vasemman takakäpälän halkaisija mitattiin nilkka-nivelen ympäriltä Nonius-mittaharpilla.
Tämän kokeen tulokset tälle keksinnölle tyypilli-25 sille yhdisteille on esitetty taulukossa II.
Tilastollisesti merkittävä ero vertailu- ja hoidetun ryhmän välillä arvioitiin käyttäen Studentin t-testiä.
Il 7 92692 :(0 (O X ·Η ω tn 3 X * Ό<0 **α>·#**·*** * j* ^ ο Q) X C0 ' ,-1(0 ^r-'cocricocncoooocci σ> 3 XI — Η Η χ ε χ Η Π Ε 0) :ι0 w
> X
Η :(0 2 a c — g&
• H —- <3^X*fl£>in<OHCOO rH
πΗ'^ιΗΟΟΟΓ'ΓΗΓ'Γ'Γ^σι Γ"
C rH O (O (O (VJ (M (O (N (N (N (N (N
(0 3 C rs) x ax o ä h ä X ______________
•H
o X :<Ö
C M
C <U :(0 r·' t'· cm t'» r» rsi
qj 4_> :ro ^cococohhhhh H
W C e y3 rH rH H
X -H 3 o- 3 :3 ^ Ό Ή 3
X WH
0)____________
rH
D Λ χ C O' H QJ * m C ^ s. ·η cj» n in in :tö g in in h cm cm ^ X ojrMroinioiooino o c X W I H H (N in cm in in
13 > O
E X C
X :<C C
o a (0 in------------ 3
V. X II II
5 ω I rH X II ^.χ I
• n) v po s -h (0 x o i i ^
- X I rH OX IrHina rH ja 'J· -H -H
3! X I O (M O' O 3 M I -# O ‘X a I O >i M I rH rH
X >1 - a ι i a χ a ή <0 s i arHomn a >i <o - r-, >, >i ϊ :(ö h a -h a — ax* χ χ a -* m .c m a c * μ··η>, >, i 5 e - (öwi(öi ιοί -h *β(βι·0·Ηθΐ(θ<ϋ·Η m ex
"d 3 H X ^ H x (M XOC H ΟΧ-H >,H OO-XXC I >i * <D G
ro rH I—' -HO >ιΧ I ·Η I -H *—> M -H M X >i X I -H -H -H CM >ι O X X
. j m -H I X M I X X X «X I X X O I >Ί * X X M -H I C X -H -H
ft ft 3 Ml >ιΌ >1 UI I >ι·ΗΗ (Ml >ι3ΠΜ I ffl>,OH X (U M MX
ft -ft X I f >1>(I ^iiM· >iH o IlD^HIAisfJil^OO tOX(0 OO
3 2 M r-^IWX·—«WOIIOShC I MW^O^OBIHC * X * C G O
•ft '2 QJ X X x I X X M X X >iX ΧΧ*|ΧΛΙΜ*ΧΧ OX-H X X a 2 > W^OroxOTJ^OC* U)>iO->hMcmtIOI* MIC x * a H £ tn ^:ixi>ix>iix<i)i * i a cm ι α i >iA *· ι ό * χ i i co 3 rr. ΟΌ· Μ-rH >ίΜΧΟ· M X Ο* ο Μ· Μ 'Τ'Μ'Λ! -h X M stm· >iX-H ^·5}·Χ
* . I Ό X XI 3 M C (0 I I (0X1 XliOlIXMliOII X^X ^1 X
Hi X >1 X r-,χ o 0) X CO ·—>* M X O X r^X CM · · C O to * cm X O I XO I XX
M : 0) x >(X x o x x I x x ο ω a >ιχ χ ι χ χ ο ι χ i m a co > c cm ω >i o xq) >,xcxxcxxco^a>ixcxxxx—. c χ * a ι χ χ i * >i
H 3 X X >iX X X x Μ >ιΧ X O 3 X >iX M>iX*XXMO(OXW* XOW
S x ω at >ix x I x ο >ιχ x μ λ ω >ιχ o>iOxxxom.ge*i e mai
q xx incxO^xccxiOxincxsccO^xCOxoo^-ooTJO
_2 Q) Ό (0QJOIXOXQ)O^>iXr0QJOX<l)XI >ι O X >ι X M -P I a Μ >ι Λ
Π >Λ ^X G « sfiXXCs/Ä^^XCXXilieCCHi^iilll^aJJjSM
ft X >i I X X * H X I X X I I >ι I X X I X I - 0) X I I >ί I βΧ(0 I I (0
£ 2 (Ο Λ X VO ^X lOflA'CMtoiini^OJJ'fiOMAiiCni/lM) I >ι X id ro X
s § 92692 en λ; _ 3 ό £
Γ—I — QJ
:(0 e M
a e 3 :(0 w p
H
in <o a) 3 ·η > 73 -p -h xi t/i * * * * * * c qj -p cm cn <o ^ 1-1 (£11-1 Ή (0 ^ ~ * * " (Π 3 X oo (X) Γ' co co co — P H g '—l fO xj Q) Si p > (0 H C Li Z :(0 μ -------0 > C — (0
Q) g W
C S' cn vo co vo u) •h >— o o vo co σ\ f'ra
rH Ο Γ- CM CM CM CM
C H O CO CM -P
(0 3 C in p a-ρ -h O O (0 it 03 Ή a Λ3
______ —I rH
rd .- Λ :(0 CP c P :i0 *1· in in r- r- cm
C ε η h h H d :flJ
•PC Qj !2 -¾ =<o
rH 3 P
W H -¾ -------3 „ Ό C Di -g 0) X * C ^ d
H &i R
:<D S o o o in in ο -P
p ^ in in in cm no in p P ^ •p in ζ >o ‘d
•H C C
:<0 C n .
Λ 10 P :«
-------W <—I
0) rH
I I -Ή
I o I I -P I I -P I I :(0 -P
ID 0 a ^ 7 H ^ -7· rH n cm o > in I a I a I >1 ^ I >1 I i a :io a) — a -H <0 ~ —I >1 —-r-n^ I — -h a p p -η ίο p I si I -n in i -p in -h -h in co p i
rH P O ^1* -P CM M ,* CM rH Λί 73 rH I £3 -H P
>ι I -P 3 I rH I >, O I >. O I >1-H O -H x ·
>,·σ«ΗιΗ·Η>,·Η>,Λ Ή 5ηΛ 7 >tC P rH PCC
it ci>iP0)>iincp in c p ^ c -p t3i>i qj-h-h
Ο 0)·Η>ι·Η3ιίΙ/1 A!(D« ^30)(0 m Q) -P >ι ·7· >i 6-HP
X <u W W Π O X OP* OP* o O I 1» WC
p -P x X I P 0 P -P -P p -P -P I -P 0 a I — X -P -P Qj (0 QJ POO 7θΛ ΟΛΕ 73 P C cm p C a m -P O P QJ Ό •n p OPP 'ΪΡΡ >i I -P >ι I -P ΙΟ-ΡΙΟ I -P Λ W P 3
'-r in STSPnipiOP'-'P P - -P -P O * .C -P >i P QJPP
l -P rH >, (0 '-'IP IMP I rH rH P rH I -P p >, <0 ID >iW
Mi 73 p * * I co I r> - O n^O O J>3 7 H OCX -p:(0 H : P -P I -P CM I -P I H c I rH C O -P I >1 O 0) -P rH c in >H One I —V C -P —I’-P -p >—“P rH73-P>1 rH P Π rH30 O I I -p -P -P -P p -P * P -P * X I in in * -P -p O rH w y rr ·p -p ε rH -p o in I o in ι ·ρ ·ρ χ χ ·ρ t3 ·ρ p ·ρ o
X - P rH o >i rH 0^3-^0 3 J37 O 73POO OOP iniO
3 CMOO p>iOrHOia--iOia ΙΟΡΛ I -no (0PV
<p —3c pee — a Mp — a cootspcoic -pp
3 IrH-P IQJ-P IQJrHCO IQJrHlO ~rH>,(0 ^«ςτ·ρ -PQJII
(0 NIHJ3 ΙΟΉ^ Ι0β>ιί ιοβ>ι£ νοΛίΡ^νο^^: Εη > η_____1___ * a Ιί 9 92692 Käyttäen samaa koemenetelmää kuin edellä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä verrattiin tunnettuihin yhdisteisiin niiden niveltulehdusta ehkäisevän vaikutuksen suhteen. Kokeessa käytettiin keksinnön mukaisesti 5 valmistettua yhdistettä 2-[l,l'-bifenyyli]-4-yl-6-fluori- 3- hydroksi-4-kinoliinikarboksyylihappoa (yhdiste II) sekä tunnettuja yhdisteitä 2-(l,l'-bifenyyli]-4-yl-3-hydroksi- 4- kinoliinikarboksyylihappoa (yhdiste I) , 2-[l,l'-bifenyy-li]-4-yl-3-metoksi-4-kinoliinikarboksyylihappoa (yhdiste 10 III) ja 2-[1,1'-bifenyyli]-4-yl-6-fluori-3-metoksi-4-kino-liinikarboksyylihappoa (yhdiste IV). Tulokset on esitetty taulukossa III.
10 92692
Taulukko III
Koevhdisteiden vaikutus adiuvantilla aiheutettuun niveltulehdukseen 5 _
Yhdiste Päivittäis- Kuolleet/ Rotan Oikean* Vasemmanb annos kaikkiaan paino tassun tassun (mg/kg) (g) halkaisija (mm) suun kautta 10
Niveltulehdus- 0/18 232 13,1 11,3 15 kontrollit I 12,5 0/9 251 9,7* 8,0* 6,25 0/9 238 12,2* 9,5* 20 3,13 0/9 218 12,2* 11,3 1.56 0/9 202 11,8* 10,8 II 6,25 0/9 252* 10,4* 7,4* 25 3,13 0/9 232 12,6 9,3* 1.56 0/9 208 12,7 11,5 III 25 ÖJ9 226 12,7 10,9 12.5 0/9 220 12,7 11,5 30 6,25 0/9 219 12,8 11,5 IV 25 0/9 225 13,3 11,0 12.5 0/9 229 12,4 10,7 35 6,25 0/9 207 12,5 10,6 3,13 0/9 208 12,4 10,9 “primaarivamma 40 b sekundaarivamma ♦tilastollisesti merkittävä niveltulehdustassun halkaisijan väheneminen verrattuna niveltulehduskontrolleihin p = <0,05 by Student'in t-testillä 45 Taulukosta III käy ilmi, että yhdisteet I ja II, ja erityisesti keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste II, ovat tehokkaita niveltulehduksen hoidossa niinkin matalilla annoksilla kuin 6,25 ja 3,13 mg/kg, kun taas yhdisteet 11 92692 III ja IV eivät tehonneet edes niinkään korkeilla annoksilla kuin 25 mg/kg.
Pahenevan nivelen huononemisen estämistä osoitettiin seuraavalla kokeella.
5 Pahenevan nivelen tuhoutumisen estäminen Tämä protokolla on samanlainen kuin koe, jonka tuloksia kuvattiin taulukossa I. 23 päivän lopussa rotat tapettiin, niiden vasemmat takakäpälät amputoitiin ja tehtiin röntgenarvio seuraavasti: Vasenten takakäpälien ni-10 velten röntgenkuvat valmistettiin Polaroid -röntgenfilmil-le (tyyppi 55) käyttäen Facitron-röntgenyksikköä (Malli 43805-N, Hewlett Packard, McMinnville, OR). Linssin polttoväli oli 45 cm ja säteilytysaika röntgenlähteeseen oli 5 minuuttia 60 KVP:ssä. Kukin röntgenkuva luokiteltiin (kar-15 keasti) seuraavien parametrien läsnäolon ja vaikeuden perusteella: a) vierekkäisten nivelten kulumiset nilkkaluissa ja b) rustovälin kaventuminen 20 Arvoaste 0:sta 4:ään (esiintyy = normaali ja 4 = vaikeita muutoksia) annettiin kullekin parametrille.
Tilastollinen merkitsevyys niveltulehdusvertailu näytteiden ja hoidettujen rottien välillä määritettiin jälleen Studentin t-testillä. Tämän kokeen tulokset tälle 25 keksinnölle tyypillisille yhdisteille on esitetty taulu kossa IV.
12 92692
•H
I—i :(0 -te* * * * * * > [^ co n (N vo n in P O (N vo n h ^ o m r- co <D 4J >. »l « ^ «*
<1> W H) H O) (M H ΓΜ H >H (M
p 3 in o'
•H
a e 0)---------- O' -P e CO) * * * * * * * :0 C (N -3· o 'S'rHrHn r-> *
PS -H iH VO sf OVCNt^lT) iH VO
0 V N. «**.«*«* % «.
^ m rH (N rH H rH (N CM (N
i—I
C 3 0)_____________ e
•H
g :« :(0 C P oo -p 0) :(0 vo in +J :<ö vo ro vo n r- r- cm r»
0) C E * H rH HHHH i—I H
•h 3 en e !(Ö 42 0) rH s
ΙΛ WH
•H ______ e ai e e a) &1 O G 42 n in in
q -h^ mm H Cv) (N
0 :(0tr> ' - - h 4J g i (n (N n m vo vo om r; 4-> «H iH Cv) m Cv) -h in
3 > O
5 -pc i—I :ifl e <U Oi (0 >----------
•H
~ I I
r- I O η) O O O I O I 10 o 1 ^ CL) I I ex ia a ' I Λ m -na Ou rh «h a -h sr a a an-h ai p a a H i -ioini(0 liro i «o »g <o i o i <o i«j O· 3 — iH 05 42 rH 03 (N H 43 VO 03 H O £ -H rH I O sf 03 I s* 03
,,, rH +J >—> -H O >1·Η I >1·Η I I -H 1—> P -H V) >i-H i—I I -H -H I -H
3 -HO) I H |j I H -H I H H1 Ή I £1 -H O I G 42 -H rH p -H rH
oi (Öin ο i >v Ό >ι in st >1 -h i >, cm i >, 3 sj· -h i in >i o in >i £ 0) -P Ή I -vf >, >1 I >, 42 I >1 HH >, I lO >, H I H st 42 >1 3 42 >1 ώ -p p i—i ^ i in o: r-> in o ^ in >ί in in — i in m-h «—».h o ^ o in -h o in M in o) ή -h h* i -h 42 ρ -h 42 ·ηη^ ι-πόα ι ρ 42 »h ρ 42 -h >a) wsho πη o oho coo in >. o ^ -h e a noo i ό o ►> T3 tn T3 X I X! I >1.0 >1>Λ O) P 03 X I -O (N >i-H (0 I >i03 st >i03
r. 03 P O O vf P H >1 P 43 >1 P Ή Ό P O sf p —' >i 42 03 -H 03 P ~03 P
M > T3-P -H I (0 P G <U IC(0 -H >1 (0 -H I (0 I C I -H p I (0 I I Ιβ O J3 —· ή r-,* O Q) 42 ma)* P 05 42 ή r-ιχ (M (1) sf h O n 42 cv) n 42
hi 0) >1-H -H O <4H -H I tw -H O I -H >ι·Η -H I Ή I >ι O I -H I I -H
5 . rH +4 >irH e rH -H e -H -H e 0 H> G >,rH C -H -H -H >, rH Λ C -H C
q ; 3 a) -P >i-h 42 03-h p λ-h -h i -h >ι·η ρ λ in in 42 -h -h p-h-h H · -P 0) 11) >ι·Η -H I -H o I -H 42 -H -H Q) >,·Η O I 42 42 ·ΗΗ·Η O H ·Η
'J H p O) C «Η Ό v rH 3 - Ή IprH M C H 3^00 T3 >i rH 3 >, rH
3 Q)+J (0 0) O I rH O Ή H O sfOO(Oa>OrHrHp.QI>iOrH>lO
cl >>1 — VJ e (O -e Ή -C —3 C —Ή e ίΗ - Ό P CO G G Ή C C
^ -H :<0 I -H -H ' H -H I H -H I H -H I -H -H I H >i (0 - 11) -H I 0) -H
Z G m Λ 42 vo >—·Χ vo >—>42 (N Hh 42 hi 03 42 vo —Ό3 42 vo 4h 42 vo <h 42
II
13 92692 -H -K * * * * * rH σ\ (N σι r» o σ> :ro in -sr t'' vo vd oo 4->> ^ “"m Φ O <-h t\i h h o o{2 Q) 4J 5
m W -P
“S +J
-------2 ω ä CP c ? PO)** * * > CC ITI r- -k * r- ™ :0 -h ιο h in o id (N (o & g - $
3 H <N CN rH rH om W
rH 2, O .[? * n
“" 1 ———” »rH
(0
X
:(C ^ cu 2 φ :rö Γ~ CN 'T tn UI Γ" d
+J :f0 rH »H tH rH rH rH
c e c •H 3 :<0 :(0 4«ί Ή
(—I 3 :(G
WH Ou
_______:iC
--- M
UI
C 3 Φ θ' Ό CX J2 rH — φ
tfÖ O' rH
+jgo o o o o in ^ .jj in in in in in
•rl 10 rH
>0 (1) -rH C >
:r0 C -H
ö< Ό C
O C :<0 | ' ' , li 3 3
r V e i Ϊ ' JJ
>Ί O -H II O ·(* /1) rft
I O- -H I -rl — H I I a > X» S
l^arH ID rH O Ή rH ^ -3* a ‘rtlJJJJ
** i <u >1 i io i a ή >i m· i e 3 t T
^ r-.,£j >1 C — C -Ha >1 >1 — > X3 n ·ί M
^r-H -H e (0 -H -H P I (0 I >1 ω I -H -H ti C
I rH rH φ x rH X O <f £ (N C Ai CMrHrH V b c
CN] >, >, t)H -H >,1 31 -h 10)0 I >H >i £ .H
C* I >1 >1 -H e >1 rH-HrH-rHK-lXI -rl >i >i £ H o 5 -Hcmp-rH ci >4Hin>iin-HiH inetn e m e H ω m ^ o -h <u-H -h ^ >, λ ra ,* φ .* Kojm 5 * UH O 3 Η Ή M O t! O ΙΟ O I y O 4h O -huti 0-HJ2 ho -HAiaiP^P^-rH P-ΗΛ Π g g .2 pjapHHC POa-tfOOOrHC Π Λ P msij e Ό I (0 I -h o O P <0 * >,Λ >, --H >1 l (0 0) in tn >ιν ϋ ^ ,¾ a otsä nä ^ j£rH-H s: ^ x X e
^ £ H-H I a rH >,-rl — I m I '—1 rH IrH-H .H-rtlTI
2 I - e I ^ id Ή£Η I m ,ϋ n -H O n - C JlSo M Π H -H ΓΜ I JC -H I >1 CM I -H I UI £ I H -H 12«) | .—i-H I -H -H Ό n >H I — C -H X -H -H —'-H o JL q H Φ -H -H rH -rl to rH I I Ui -H -H -H P O X >H -H rH y ~ S -P E 10 O ΕΛ >, Ί··Ηί< gHH O+J I O to O t ί Λ •5 to OXCOO>i-POO>irHOO^OO>iC Sz:
2 -rH PO-HPPtflfvJOjQ>H>iOrHEiarHO-H
'Z Ό ΛΡϋ £TJA< ^3^ £CC X' r.a Ή U ϋ !j S| „ 2 xi ΙΦΙ Ι>ιΟΙ^(0ΙΦ·ΗΙ«3-^(0ΙΦΙ 3 .L 11 >h ό e toxija ΝΉϋ νοΉ>; vc^>i£ iog^ ST e a 14 92692 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta niveltulehduksen hoitoon, esimerkiksi inertin laimennusaineen tai assimiloituvan, syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voidaan sulkea 5 koviin tai pehmeisiin kuorikapseleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi, tai ne voidaan sisällyttää suoraan ruokavalion ruokaan. Annettaessa hoidollisesti suun kautta nämä aktiiviset yhdisteet voidaan liittää täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, kapseleina, eliksiireinä, suspen-10 sioina, siirappeina ja vastaavina. Sellaisten koostumuksen ja valmistuksen tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä. Aktiivisen yhdisteen prosenttiosuutta tällä koostumuksella voidaan tietenkin vaihdella, ja se voi haitatta olla noin 2 - 60 % painoyksikköinä. Aktiivisen yh-15 disteen määrä hoidollisesti hyödyllisellä koostumuksella on sellainen, että saavutetaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaisia edullisia koostumuksia valmistetaan siten, että suun kautta annettava annos sisältää noin 50 - 250 mg aktiivista yhdistettä.
20 Tabletit, kapselit ja vastaavat voivat sisältää myös sideainetta, kuten traganttikumia, akaasia, vilja-tärkkelystä tai gelatiinia; täyteaineita, kuten dikalsium-fosfaattia; hajottavaa ainetta, kuten viljatärkkelystä, perunatärkkelystä tai algiinihappoa; voiteluainetta kuten 25 magnesiumstearaattia ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia, laktoosia tai sakariinia.
Annosyksikkömuodon ollessa kapseli se voi sisältää yllä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäisen kantajan, kuten rasvaisen öljyn.
30 Monia muita aineita voi olla läsnä peiteaineina tai : muuten modifioimassa annosyksikön fysikaalista muotoa.
Esimerkiksi tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivisen aineosan lisäksi sakkaroosia makeutusaineena, 35 metyyli- ja propyyliparabeeneja säilöntäaineina, väri- ja . aromiainetta kuten kirsikan tai appelsiinin aromia.
Il 15 92692 Näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Näiden aktiivisten yhdisteiden liuoksia tai suspensioita voidaan valmistaa veteen, johon on sopivasti sekoitettu emulgointiainetta kuten hyd-5 roksipropyyliselluloosaa. Dispersioita voidaan myös valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja niiden öljyseoksiin. Tavallisissa varastointija käyttö-olosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun estämiseksi.
10 Injektiokäyttöön sopivat farmaseuttiset muodot kä sittävät steriilejä vesiliuoksia tai dispersioita ja steriilejä jauheita steriilien, injektoitavien liuosten tai dispersioiden hetkessä tapahtuvaan valmisteeseen. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja sen täytyy olla 15 siinä määrin nestemäistä, että se on helppo ruiskuttaa. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa, ja sitä pitää suojella mikro-organismien kuten bakteerien ja sienien kontaminoivalta toiminnalta. Kantaja voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esi-20 merkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, pro-pyleeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia), niiden sopivia seoksia ja hedelmäöljyjä.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien yksityiskohtaisten esimerkkien yhteydessä.
25 Esimerkki 1 3-( asetwlioksi)-2-Γ1.11-bifenvvlil-4-vl-4-kinolii- nikarboksvvlihappo 10,4 g:n annosta 2-[l,1'-bifenyyli]-4-yl-3-hydrok-si-4-kinoliinikarboksyylihappoa käsiteltiin 50 ml:11a 30 etikkahappoanhydridiä ja 20 tipalla konsentroitua rikkihappoa. Seosta lämmitettiin 1/2 tuntia höyryhauteessa ajoittain pyörittämällä astiaa, sitten se kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, sekoitettiin ja käsiteltiin natriumbikar-bonaattiliuoksella, kunnes se muuttui heikosti happamaksi. 35 Kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä, kuivat- 16 92692 tiin ja uudelleenkiteytettiin 400 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 6,0 g haluttua tuotetta keltaisenoransseina kiteinä, sp. 199 - 200 °C.
Esimerkki 2 5 2-ri.l/-bifenvvlil-4-vl-6-fluori-3-r(1-oksoheksvv- li)oksii-4-kinoliinikarboksvvlihaDDo Suspensiota, joka sisälsi 3,59 g 6-fluori-3-hydrok-si-2-(l,1'-bifenyyli)-4-kinoliinikarboksyylihappoa 17 ml:-ssa kapronihappoanhydridia, käsiteltiin 6 tipalla rikki-10 happoa. Seosta sekoitettiin (yläpuolelta) ja kuumennettiin 100 °C:ssa (höyryhaude) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 g:aan jäitä. Vesisuspensio neutraloitiin pH 7:ään 5 N NaOHilla. 15 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen esteri uutettiin vesifaasista etyy-15 liasetaatilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin sitten suunnilleen 25 mliksi. Tulokseksi saatu kiteinen kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin 20 saatiin 2,2 g haluttua tuotetta, sp. 179 - 206 °C. Esimerkki 3 2-Γ1.l'-bifenyvlil-4-vl-6-fluori-3-r(1-oksopentvv-liloksil-4-kinoliinikarboksvvlihappo Suspensiota, joka sisälsi 3,59 g 6-fluori-3-hydrok-25 si-2-(l,1'-bifenyyli)-4-kinoliinikarboksyylihappoa 17 ml:- ssa valeriaanahappoanhydridiä, käsiteltiin 6 tipalla rikkihappoa. Seosta sekoitettiin (yläpuolelta) ja kuumennettiin 100 °C:ssa (höyryhaude) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 g:aan jäitä. Vesisuspensio neut-30 raloitiin pH 7tään 5 N NaOHilla. 15 minuuttia kestäneen 1 sekoittamisen jälkeen esteri uutettiin vesifaasista etyy liasetaatilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin sitten suunnilleen 25 mliksi. Tulokseksi 35 saatu kiteinen kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin 17 92692 kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 3,0 g haluttua tuotetta, sp. 214 - 217 °C.
Esimerkki 4 2-(1.1'-bifenvvli1-4-vl-3-(2.2-dimetwli-l-oksopro-5 poksi)-6-fluori-4-kinoliinikarboksvvlihappo
Suspensiota, joka sisälsi 3,59 g 6-fluori-3-hydrok-si-2-(l,l'-bifenyyli)-4-kinoliinikarboksyylihappoa 17 ml:-ssa trimetyylietikkahappoanhydridiä, käsiteltiin 6 tipalla rikkihappoa. Seosta sekoitettiin (yläpuolelta) ja kuumen-10 nettiin 100 °C:ssa (höyryhaude) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 g:aan jäitä. Vesisuspensio neutraloitiin pH 7:ään 5 N NaOH:lla. 15 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen esteri uutettiin vesifaasista etyyliasetaatilla (200 ml) . Orgaaninen uute pestiin suola-15 vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin sitten suunnilleen 15 ml:ksi. Tulokseksi saatu kiteinen kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,8 g haluttua tuotetta, sp. 215 - 217 °C.
20 Esimerkki 5 2-f 1. l/-bifenvvlil-4-vl-3-('2-metvvli-l-oksopropok-si)-6-fluori-4-kinoliinikarboksvvlihappo Suspensiota, joka sisälsi 2,5 g 6-fluori-3-hydrok-si-2-(1,1'-bifenyyli)-4-kinoliinikarboksyylihappoa 20 ml:-25 ssa isovoihappoanhydridiä, käsiteltiin 6 tipalla rikkihappoa. Seosta sekoitettiin (yläpuolelta) ja kuumennettiin 100 °C:ssa (höyryhaude) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 g:aan jäitä. Vesisuspensio neutraloitiin pH 7:ään 5 N NaOH:lla. 15 minuuttia kestäneen se-30 koittamisen jälkeen esteri uutettiin vesifaasista etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin sitten suunnilleen 15 ml:ksi. Tulokseksi saatu kiteinen kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin kylmällä 35 etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin . 0,7 g haluttua tuotetta, sp. 201 - 204 °C.
18 92692
Esimerkki 6 2-Γ1. l'-bifenvvlil-4-vl-3-(1-oksobutoksi) -4-kino- liinikarboksvvlihappo
Suspensiota, joka sisälsi 3,0 g 3-hydroksi-2-(1,1' 5 bifenyyli)-4-kinoliinikarboksyylihappoa 15 ml:ssa voihappo anhydridiä, käsiteltiin 6 tipalla rikkihappoa. Seosta se koitettiin (yläpuolelta) ja kuumennettiin 100 °C:ssa (höy-ryhaude) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, ja tulokseksi saatu kiteinen kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin 10 kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,0 g haluttua tuotetta; sp. 195 - 196 °C.
Esimerkki 7 6,8-dikloori—3-hvdroksi—2— Γ1.l'-bifenvvlil-4-vl-4- kinoliinikarboksvvlihappo 15 Suspensiota, joka sisälsi 21 g 5,7-dikloori-2,3-in- doliinidionia 120 ml:ssa vettä, käsiteltiin liuoksen aikaansaamiseksi riittävällä määrällä liuosta, joka sisälsi 16,6 g natriumhydroksidia 55 ml:ssa vettä. Lisättiin lämmintä liuosta, joka sisälsi 25,4 g asetoksiasetyylibi fe-20 nyyliä 350 ml:ssa etanolia, mitä seurasi emäsliuoksen tasapainottaminen. Seosta palautusjäähdytettiin 2,5 tuntia. Viimeisen 1/2 tunnin aikana 50 ml etanolia tislattiin pois. Lisättiin 300 ml:n annos vettä, seosta sekoitettiin, jäähdytettiin ja suodatettiin piimään läpi. Kiinteä aine 25 siirrettiin 1 500 ml:aan vettä, joka sisälsi 100 ml 10 N natriumhydroksidia, suodatettiin, ja suodosta käsiteltiin 32 ml:11a konsentroitua vetykloorihappoa ja 10 ml:11a jää-etikkaa. Tulokseksi saatu kiinteä aine liuotettiin 400 millilitraan kuumaa Cellosolve -liuosta, suodatettiin ja , 30 saostettiin vedellä, jolloin saatiin 18,5 g haluttua tuo- - * tetta, sp. 215 - 217 °C.
li 19 92692
Esimerkki 8 6-fluori-3-hvdroksi-2-Γ 1,1' -bif envvli 1 -4-vl-4-ki- noliinikarboksvvlihappo
Suspensiota, joka sisälsi 6,6 g 5-fluori-2,3 indo-5 liinidionia 48 ml:ssa vettä, käsiteltiin liuoksen aikaansaamiseksi riittävällä määrällä liuosta, joka sisälsi 6,62 g natriumhydroksidia 22 ml:ssa vettä. Lisättiin lämmintä liuosta, joka sisälsi 10,17 g asetoksiasetyylibifenyyliä 80 ml:ssa etanolia, mitä seurasi emäksisen liuoksen tasa-10 painottaminen. Seosta palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Viimeisen 1/2 tunnin aikana 100 ml etanolia tislattiin pois. Lisättiin 103 ml:n annos vettä, seosta sekoitettiin, jäähdytettiin ja suodatettiin piimään läpi. Suodosta käsiteltiin 13,6 ml:11a konsentroitua vetykloorihappoa ja 4,39 15 ml:11a jääetikkaa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Tulokseksi saatu sakka kerättiin talteen, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Tulokseksi saatu kiinteä aine sekoitettiin 400 ml:aan etanolia ja kuumennettiin. Kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivat-20 tiin, jolloin saatiin 11,2 g haluttua tuotetta, sp. 252 -254 °C.
Seuraamalla esimerkeissä 1-8 kuvattuja yleisiä menetelmiä valmistettiin yhdisteitä, jotka on merkitty seuraavaan taulukkoon V esimerkkeinä 9-33.
20
Q O r Q O
cm in ί- vo ή· t-~ r- co σν co
O rH Γ- rH H CM ·<ί CTv O O <H
o cm cm cm cm cm cm <H cm cm cm
. I I 1 I I I I I I I
a coOi-icM'j-oin in r- co in
H f- rH rH CM 't (JiOOH
CM CM CM CM CM CM rH CM CM CM
I I I
II H· I n
H x II I -— I I—I
Sh O - -Η Ί· ·Η II I >1 O
0 43 I rH W I «Η Ί1 ·Η ·Η « ΙΙΛ 3 Sh -3- O -Ai Ο Ή Ο >ι I I -H rl o I O O - -sr a r-ι <ö ι i a h o a in a >i >iä <o ai a ^ i 3 p as η·ηλ ^iia a; a c ι μ·-η >i >i ^ i a -h a <& 1 -h - g 3 ι ό 3 ote a) -h n m c 3 -h 3 sh ι 3 i -h -h vo c h o x: -h >.χ vi£ ή c ι sha; a) a< μ^ο^λομ-η,η I -h >—> Sh -H Sh 43 Ρ Ό -H -H -H CM >ι O P -H >ι I -H 3 I Ή I >i >i .—.-H | jJH O I H >irH Sh ·Η I CXI ·Η c >W rH rH -H rH -H >, >, -H rH CMl>i3n>ilX:>,0rH -H 0) Sh Sh -H CI>iPin>MinCin .0} H O IUJ>,HI>i<fl>i30 (Λ 't-ι (0 O -H 0)-H>i-HA;>iA!<1)A; ir >, e i tn <4-1 —n ω — m in -neo Ai -h Ai o 3 p ρ in in ts o in o <w o 2 >,-H •HHi' I HM IIAiP-Ha 043-HaP0 -H Ai Ai I a Sh -H 43 P e Ai ω>ιθ - o cMr^o ι a: a sh ι e a p c sh ο ο ^ τι ο ό 43 sh ^ cu 1 Ai I 43 cm I 43 I -H 43 ^13 Ό - -H 3 I -H O Sh 43 - >iA3 >h- 3 P >1 0 ^31 a — S-l ·ΗΗ M ~ <3· J3 >. Η -H 43 Ai 3 Ό Sh CM 43 >H ÄHAi
•HI -H I 3 I I 3 Sh >h 3 I | -H XJ -P -H — I H >, Ιβ ^ I (0 I --H
|g H O P Ai CM 1—1 Ai O >11 CM -Η Ρ I Ρ Ο Ρ I <3· 0 P 43 Ai I Γ0 Ai nH C
Ο ω a >ι1Η -H I -H -H O C Ή I W >1 ΓΟ ·— C >1 CM I a -H I -H CM I -H I >—>-H
0 A! a >iH C ·ΗΗ£ P 0) C -H Ai >ι I I -H >, I -Ha Ό ΓΊ G I G -Hl-H
H O « P >h-H Sh >1·Η Ai <4-1 -H Sh O W -Η -H Ai W -H W <0 I l-H -Η -Η -H Sh -H P
X |g O a) >h-H 0 >1-H -H-H-H O Sh Ai £ W I Ai E Ai 43 ·# -H -H E H-H OWO
ΙΌ-H in CH 3 CH 3 |g H 33 0 O Ai O OO-H »14 H 0>i-H OM C
-3· >i P 30)0 H 0) o 100 P >i XI |g 0 I A Sh »H P CM O O Sg >i O H OH
— 43 >, ^·ιμ C <44 144 C co O C <44fi |g 43 P — Sh XI Ό >h ^ 3 G 43 C C Ai P Ai
1 I >1 I -H -H I -Η -H - rH ·Η 113 I 0) rH 3 I >ι >ι I HH I φ -H I 0) I
eg π in n 43 Ai vd 43 Ai vo Ai Ai <onX <D E >iAi vo 43 in cm P Ai <0 <w Ai <0 E 'f e I 0) I I I I - φ «H 4-| x ·Η ·Η ·Η 1H ·Η ·Η C <Λ 1Η ·Η ΙΛ ΙΛ \ w e e e
•H Λί I XI rH Ai Ai I a) Ai O O O
3 O 0) -H >ι·Η O O 0) I <44 O C G C
C Sh in rH >ip Sh ShU) 0)0 Sg - 10) 10) 10)
C Ό3 >i CP Ό Ό3 P-H TS-H tM <44 cm <h Q)P
3 >1 >1 0)3 >H >i -H a >iC IO IO PO
TS 43- P P 3 X!- 43 - in O 430 -Hp -Hp -H-H
43 I ·Η 0) -HP I -H l-H Ai Sh 1C ShQ) ShQ) ina 0 cmc in >h0) cmc cmc oa cmo) öin öin Aio
-n 10 3 Otn IO-HIO PI IP-H33-H33-HOSH
H -H C 1H 3 3 1H C P Ή C 0) -—- -H 1H p rl H p rH -H p p a h ShO) in «H-H Sh o) p Sh o) e-h SHinpPinpPinpiui >1 OP-H Ai pp O P 3 OP-H IrH 04«i3-HAi3-HA;3 E — >1 OOP O-H ->1 003 30P ->i 303 Ό03Τ303 --Η p ppppp CM>h rHpprHpp^T >i-H Hpp IShP IShP vf H 0) Ai 0) 3 QJ >1 ^ C AiQ)0) P 0) 3 -—CC P0)Q) ^1Ό0) -^ΌΟ) — >h in i in 3 ιη>Η ιο) ιιηιη iin3 into imin ->in ->,in i>i
< ^1· 3 P 3 C VT P ^33 3 P 'J'PC 233 CM433 CM X 3 H- C
1 -H
•h Sh
C O
•H O
•H -H 1H rH 1H -H -H
P Sh -h Sh Ai Sh ή -h Sh -h Sh
00 E O -H 0 E E O E O
TS303T3C0 OCOO
CrHSHrHIrHSn ShPShP
•h-hp X) p co P X 43 P 43 Ai
1 C I I I - I I I I I I
mOvo vo vo vo vo vo vo vo vo vo
• 1·» 1H
CM Tl
-H
?> Ai
Ai osh OrHCMn^· in vo r- co
4^0)CvPPPPP PPPP
Ai E
31 -H
h in e ω 2 3 ___________
P
21 92692 in VO CM CO H 00 I'' ιη vo ο ο σν vo
(M (M (M CM (N H (M
U
oi I I I I I I
. n 'j* o h o r~ «s· a in vo r- o o σι vo
CO CM CM CM CM CM H CM
Il I I
- M" O O (M O I O O 'f o o
Tfia a ι a a a ^ a ι a r-. a a -h a ^ Oj ai a a | -H (0 (0 CO (0 I (0 COCMCt'— (ϋ CM rH p Ä * Ä cm Ä Ä l Ä l Ä
| >, -H I -rt O -H I ·Η ·Η -H -H CM -H
•Η >ι rH H1 I H p H -H H rHrHrHI rH
Cfl C >1 -Π >1 T3 I >1 W I >1 I >1 >· I >1 Ή I >1 X 11) >1 M I >1 >W >ι X ^ >i >1 >1 M· >1 W M· >t <u o p en — en .e ι tn oien ι i en .pien * ι tn p p-h x ι -h x ι —.* P '—X -j· ^x Φ —'X o ·~*χ
O 13 Λ o cm rl O co -H 0 T3 -H O '-'•H 0 g ·Η O P -H O
3 >, I Λ I >, JQ I rH Λ >iH Ä I HÄ I ΗΛ T) H Λ
Eh ÄH p -H >ι p -H >, p Ä>iP CM >i P VO >i P >i>iP I - 10 p G I (0 P >i (0 I >i c0 I >i (0 I >i (0 Ä >i (0 n H x O 0> ^ * O C * co G * -H G * -H G * ie*
| ι—ι -H O MH I -H o CU -H I <U -H W CU -H CU CU "H CO 0) -H
•Hl e H -H -H e H MH C -HMhC * P G * P G IMhC
P -H -H * p en -H * -H -H p ·Η -H O -H -H O Ή ·Η -H -H -H
0 en ι -h -h o * -h -h ό -h o en -h ρ en -h p en -h g en -h
3 * H1 H O O OH OOH 3 * H Ό * H Ό * H O * H
HOIO IHPO Ι·ηΟ HOO >ι O O >ι O O POO
Mn-pr^G co * Ό C co I G MH G C Ä C G .G G G Ä G G
1 <u H -H --H >|-H - -H I CU -H I (U -H I 0) -H I 0) -H
VO g >1* VO Ό Ä * VO ^X VO P * CO MH * CO MH * VO MH *
| -H I *H I -H I ·Η I -H
Λ p "tfC -a- G G vf C
e -H ' p —O '-'O —O '—O
(UH -H (0 ie ie ie ie G >1 C 1(0 H (0 HCÖ HIO H (0
•H >1 O -HP lp lp IP IP
ίο e e eneu r- cu ~ <u -— <u <u e cu ioj * en -Hr-* -Hr-. -h —. -h e mh cm p o (0 en -h en -h en -h en -h
(0 -H ΙΟ P * H * H * H * H
Ό en-h -Hp ό * o >i o >i o Sh o Sh £S * G PO) >ί·Η -H >1 -H >1 -H >, -H >1
0 OO oen Ä G HG HC HG HC
•f—i PC 0(0-H to >1 0) >1 0) >1 0) >t0)
•H 0)0) H -HP CMC >1 MH >i MH >i P >1 P
h g p * tn P ia) -P-h p-h p-h p-h >, io -h * co -hp cuen euen olen cuen >i * -h ό o (0 ΌΟ en* en* en* en* p -a-a ipp op «jo mo ioo coo cu — o -joo) -ro cu -- e — e — e — e tn ip ->iin ien icu ι cu ι οι ια>
<C -a1 a (O i (0 M- (0 CM P CM P CM P CM P
•h -h e 1 p p o •H o o p
C O O (0 -H
•H -H rH H -H g H
-HP * * P -H >i -H
HO -H -HO O >1 g
03 Ό Ό 3 3 P O
Ό H I I H P 0) P
— G p 00 C0P -H g Λ
(0 -H -H I - - I p I I
o ι g vo vo vo vo envo vo X co O Λ P — -h 3 ό cm ό en
•H
”1 "" 1 . -------"
> H
* o *
* P
* CU σι o h cm ro -j· in
3 g H (M CM CM CM CM CM
H -H
3 en (0 w
Eh________ 22 92692 vo co σ\ n θ' σι eo o oo o
C_J (—I tH H CM H (N
I III I I
• VO (N VO O' H
a σι σι oo o co o
Ui H rH rH (N H CM
II I O o -H I
I—1 Ί· a I & Ah 1—I
i—ι-h i i—' i a i a oi -hi
I rH -H I H1 (G 1—1 -3· <0 d -H rH -H
CM >i rH CM I Λ I I AC rH c >1 rH I
I >i >ι I r-ι.H CM i—i-H I Ή ·Η >ι >ι I ·Η
-H C >ι ·Η ·Η H I ·Η Η ·Η I -H C >1 I CO C
WOW Wrl>, ·ΗιΗ>, rllflH 0 W -rll-rl
ΛίΉϋ Ai>i>iW>i>i>ilO Ή Αί At r-.-H
0 0~0 0>hW Ai >i W >i >—1 C |r-0 O-HrHO
+j μ -π λ ah c a: oca! hj-h-ho ^·ηλ orHoa Ο Ό H Ah Ό Cl O M I) O O H A! a ·—>H in H >iC a d >h>i(0 όίηλ ε >1 i a ι >ι ιο ao >i-h o
Eh Ä >ιϋ A3 ~ Ah >η~Αη -H >,·*· (0 cm >hA! -H C A! ί l+J-H lOiOACOiCOCIAC l+J-H Ό Cl I -H
CO 0) C CO -H x I -H A! I Q) ·γΗ ·Η -HOC | rH
I ε-Η l+J-H CO+J-H Η IH 10 H Vi & I I >i H -H -H -H -H C I -H C v I X >, X -Η -H »· r~.-H >,
+1 I—I rH Ah rH ·Η -H rH ·Η rH O W O rH rl CM "H W W
0 >1 Ο Ο ΪΗ-Η ε >1-H ^--H Ah A! Ah >i O ^ W Ai Ai
d >1 C O d CoH O >1 rH IfHOO Ό rO C O I A! O O
rHc-na -neo in c ο η·>,>,λ sh c-h a ^ o ah λ h O Ai a <hh O C ÄQ)C i->>hÄAh AC CD a --1 C Ό At 1 <HH I (0 I <HH -H I <HH -H I +J I (0 I UH I (0 I O >i (0 VD^-r^x: VO '-'X vo '—A! cm 0 co Ai (O -vf x N+IXA! 1-1 1-1
•H I I -H
I rH . I — I rH II
Η >ι I -H <* -H >i
C 1—1 >1 rH I—<rH >—1 >H i—<-H
a) ic i>iI>h ic iw C rl 0) I Η >ι Η >ί HO H A^
-H I Ή H -H I C I +J I Ή I O
«3 I c ~ o ~ o -v-s —. c
£C -Η -H r-^. Ο -Η +H -Η -Η -Η -Η -Η -H O -H
C W H -H C W —. W rH C WrH W +H C
(0 A! So W (0 A! O A >|0 A! >i A!-HO
T3 0>i A! +J 0-H O >h C O >i O Ah C
+3 -H +J o 0) -H +J -H +J (0 -H +J -H O (0
O HO -HI H-H HO+J HO H O +J
TO >ιε Hr-, >,H >H ε (D >ig >1H O
-Η >,-H >ι-Η >ι >ι >ι·Η r-, >i-H >i A!
I—I +J Η -H H +J ^i-H +J Ό Ή +J *—I Ή +) -Η -H
>1 O >(C 0>1 OCC OIH 01 >|C Ο Ό H
>1 W>iO W >i WOO W * >i W >i 0 WI>1 +J (OCC (CC (0<HC (0 h >1 (OCC <0 'Sf >i O ^ O (0 —' O (0 -r ' C — O (0 '-'~c
w l+H+J I CM I O" +j IHO I <HH +J I CM O
< CM '— O CM -—· CM !—1 O CM '**’ <4H CM w O CM'-'+H
c c
•H OO
C +J +J
O (0 (0 •η ε ε Ό -h -h
•H OO
C -h -H -H d d
H Ah Ah -H Ah +J +J
- -ho o ε o -h -h :<0Hd dod +j +j ;O lOH H Ah h w w co Ό <hh (H Λ Uh A3 A3 -ci i i i d d
CO CM -H VO VO VO VO w W
•n_______
> -H
X
O AO
Ai Ah a! O vo r^cocn o h
d ε CM CM CM CM CO CO
rH *»H
d w 1 (0 w h L__|______
II
23 9 2 6 9 2 σ <n cn σ' σι 1—I ι—I Η υ
o I I I
. (Ο (Μ Ο
Cu σ σι σι ΜΗ Η Η 10 1 Λ •H Η Ο ι ui α ι ι ω α m ο ·Η>ία •η ο £ ι a ίΗ ο (0 οι ρ ·η ι ι—ι Ou ο ρ χ: Λί'ΟΗ ·Η (0 οό·η Ο >1 >1 1—' Η A ι-t >(Η C A >1 I >1 ι * A >1 0) I C/1 Π) >1·Η ·Η I >1 <4-4 η Λί I C Η Ό (Ό 03 ·Η I Ο ·Η Q) >1 1 I ^κί S Ρ -Η Λ 01 <Η >, —1 Ο Ο 3-ι 3-ι ^ — ω ‘·ΗΛ Ο 00(0 Ο -Η,* (N Η Ρ Ρ. Η 3 X M H O w >1 <0 Η X H Ό >1Λ I >ιΛί
Η <4-1 I >ι >1 Ρ >ί C I
Ό I -Η A -Ρ (0 <—1 0) ·γΗ
I VO C I Q) Μ I Ή C
Ί3· I -Η Π β ·Η (M I ·Η '<—ι·Η I H G I -Ή (NJ ·Η Η -Η Η ·Η Η ·Η Η ~Η Ο β >1·Η e 03 Ο
I >ι C Ο >ιΗ ΟΧ C
>1-Η Ρ C Ο Μ Ο -Η -> c ^ Ane .a c * I Q) I I <4-1 ·Η 10 1 CN <4-4 *!· VO '—· VO <4-1 ·>ί· G >i α) ι ι c ι
G H H Q) H
•H II I <4-1 II
G ·Η -Η -Η -Η Ή -Η -Η O
G 03 03 C03H 03 03 G
(0 ,* .* O >1 O
ό ooeo>i ooc A ·Η G (0 -H +J -H -H G (0
o H 03 -P H 0) G H Q)+J
•n >1 <4-1 a) >1 g O >1 <w 0) •H >1 I -H I—I >1 -H G M Ήι-ι
H M -«H -P iH (0 -Ρ P H
>i <33 - O Ή 0) >i4J 0) 'OH
>1 03 OJ O >i 01 >idl B (N O >1 4-> (0 '— H >i (0 C ι (0 " H >,
Q) ΉΧΟ '— I 03 -H —- I ^ C
03 l^-Hd) I <4-1 H I Ί Ή Q) < (M ‘—1 Ό <4-1 Cvl *—i'-' >i (N '—> Ό <4-1
•H
G
O
•H
Ό
•H
C -H
•H ·Η ·Η - -h o e e
(Ohs O O
, o I o H P P
xi (VO <w A A
A 'Cl I I
(0 (N ·Η (O VO VO
•Γ1____
> -H
O *
X P
X QJ
3 e
H H
S 03 CO n ^ • (0 W n n n H __L___
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 co2h E3 __ R1 r5 15 jossa on vety, halogeeni tai C^-alkyyli; R2 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli tai C^-alkyyli; R3 on hydroksi tai C2.6-alkanoyylioksi; R4 on trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi, C,.6-alkyyli, fenyyli, bentsyyli, f enoksi, fenyy-litio, C3.6-sykloalkyyli, 2,4-dikloorifenoksi tai mono- tai 20 disubstituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat halogeeni tai C,.3-alkoksi; ja R5 on vety tai halogeeni; sillä ehdolla, että kun R, on vety, metyyli tai bromi, R2 on vety, metyyli, kloori, bromi tai jodi ja R3 on hydroksi, niin R,, ei voi olla kloori, bromi, jodi, metyyli tai fenyyli, 25 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (1) »1 H 25 92692 jossa Rj ja R2 ovat edellä määriteltyjä, emäksisessä vesi-liuoksessa saatetaan reagoimaan asetofenonin kanssa, jolla on kaava R5 10 jossa R^ ja Rj ovat edellä määriteltyjä, ja R on metyyli tai -0-CO-C,.5-alkyyli, alemman alkanolin liuoksessa reak-tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa tai 15 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on C2.6-alkanoyylioksi, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai-20 nen yhdiste 6-fluori-3-hydroksi-2-[1,1'-bifenyyli]-4-yl-4-kinoliinikarboksyylihappo, 3-(asetyylioksi)-2-[l,l'-bi- fenyyli]-4-yl-4-kinoliinikarboksyylihappo tai 6,8-dikloo-ri-3-hydroksi-2- [ 1,1'-bifenyyli] -4-yl-4-kinoliinikarbok-syylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste 6-fluori-2-(2'-fluori[1,1'-bifenyyli]-3-hyd-roksi-4-kinoliinikarboksyy1ihappo, 6,8-dikloori-2-(3,4-dikloorifenyyli) -3-hydroksi-4-kinoliinikarboksyy 1 ihappo, . 30 3-(asetyylioksi) -2-[l,l' -bifenyyli]-4-yl-6-bromi-4-kino- ! liinikarboksyylihappo tai 6-fluori-3-hydroksi-2-(4'-me- toksi[1,l'-bifenyyli]—4—yl)-4-kinoliinikarboksyy1ihappo. 26 92692
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/090,996 US4847381A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids |
| US9099687 | 1987-08-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883997A0 FI883997A0 (fi) | 1988-08-30 |
| FI883997A FI883997A (fi) | 1989-03-01 |
| FI92692B true FI92692B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92692C FI92692C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=22225261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883997A FI92692C (fi) | 1987-08-31 | 1988-08-30 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-fenyyli-4-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847381A (fi) |
| EP (1) | EP0305952B1 (fi) |
| JP (1) | JP2760379B2 (fi) |
| KR (1) | KR970005909B1 (fi) |
| AR (1) | AR245698A1 (fi) |
| AT (1) | ATE90079T1 (fi) |
| AU (1) | AU613661B2 (fi) |
| CA (1) | CA1333606C (fi) |
| CS (1) | CS274434B2 (fi) |
| DD (1) | DD282225A5 (fi) |
| DE (1) | DE3881456T2 (fi) |
| DK (1) | DK169473B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058191T3 (fi) |
| FI (1) | FI92692C (fi) |
| GR (1) | GR3008033T3 (fi) |
| HU (1) | HU202498B (fi) |
| IE (1) | IE65148B1 (fi) |
| IL (1) | IL87457A (fi) |
| NO (1) | NO174961C (fi) |
| NZ (1) | NZ225924A (fi) |
| PH (1) | PH26258A (fi) |
| PL (1) | PL156232B1 (fi) |
| PT (1) | PT88365B (fi) |
| ZA (1) | ZA886443B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968701A (en) * | 1988-04-26 | 1990-11-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents |
| US4918077A (en) * | 1989-01-25 | 1990-04-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5409886A (en) * | 1993-02-18 | 1995-04-25 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
| ID18663A (id) | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| KR20010014030A (ko) | 1997-06-19 | 2001-02-26 | 더글라스이.리디치 | 퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물 |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| WO1999038846A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
| SE9901366D0 (sv) * | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Pharmacia & Upjohn Ab | Injector device and method for its operation |
| US20020121638A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-09-05 | Vladimir Grushin | Electroluminescent iridium compounds with fluorinated phenylpyridines, phenylpyrimidines, and phenylquinolines and devices made with such compounds |
| WO2009016812A1 (ja) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Kowa Company, Ltd. | ２－フェニルキノリン－４－カルボン酸誘導体を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤 |
| AU2014352920A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-23 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| US2008923A (en) * | 1931-07-09 | 1935-07-23 | Graham Patmore L | Cinchoninic acid salts of piperazines |
| US2077903A (en) * | 1933-12-15 | 1937-04-20 | Gen Aniline Works Inc | Process of preparing 3-amino-quinolines |
| US2486440A (en) * | 1946-01-10 | 1949-11-01 | Gen Aniline & Film Corp | Production of phenazonium dyestuff images |
| BE502610A (fi) * | 1950-04-18 | |||
| US2888346A (en) * | 1955-08-22 | 1959-05-26 | Gen Aniline & Film Corp | Ultra-violet absorbing compounds |
| DE1049701B (fi) * | 1957-02-21 | |||
| FR6592M (fi) * | 1967-10-31 | 1968-12-30 | ||
| BE794945A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Sandoz Sa | Application de derives de la quinoleine pour stabiliser des matieres organiques contre les effets de la lumiere ultraviolette |
| US4009020A (en) * | 1975-05-06 | 1977-02-22 | Amchem Products, Inc. | Method of regulating plant growth |
| SU1109402A1 (ru) * | 1982-10-12 | 1984-08-23 | Предприятие П/Я Р-6496 | Способ получени производных 2-(хинолил-4)-5-арилоксазола |
| ZA845594B (en) * | 1983-07-22 | 1986-03-26 | Du Pont | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
-
1987
- 1987-08-31 US US07/090,996 patent/US4847381A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-15 IL IL8745788A patent/IL87457A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 NZ NZ225924A patent/NZ225924A/en unknown
- 1988-08-29 ES ES88114061T patent/ES2058191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 PH PH37473A patent/PH26258A/en unknown
- 1988-08-29 PT PT88365A patent/PT88365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-29 CA CA000575951A patent/CA1333606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 EP EP88114061A patent/EP0305952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 DE DE88114061T patent/DE3881456T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 AT AT88114061T patent/ATE90079T1/de active
- 1988-08-30 KR KR1019880011111A patent/KR970005909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 JP JP63213853A patent/JP2760379B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-30 HU HU884489A patent/HU202498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 NO NO883865A patent/NO174961C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 DK DK482688A patent/DK169473B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 IE IE262888A patent/IE65148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 ZA ZA886443A patent/ZA886443B/xx unknown
- 1988-08-30 AR AR88311798A patent/AR245698A1/es active
- 1988-08-30 AU AU21678/88A patent/AU613661B2/en not_active Ceased
- 1988-08-30 FI FI883997A patent/FI92692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 CS CS587588A patent/CS274434B2/cs unknown
- 1988-08-31 DD DD88319347A patent/DD282225A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 PL PL1988274471A patent/PL156232B1/pl unknown
-
1993
- 1993-06-03 GR GR930400370T patent/GR3008033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92692B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-fenyyli-4-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| RU2490258C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОБЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Hsp90 | |
| CN1042633C (zh) | 咪唑并(1,2－a)吡啶类的氨基甲酸烷氧基烷基酯 | |
| EP1991233A2 (en) | Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof | |
| JP2002543088A (ja) | 木材または植物由来供給源からのフィトステロールの精製方法、およびそれから生じる組成物 | |
| CN1082370C (zh) | 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 | |
| CN114890999B (zh) | 一种pqq的制备方法 | |
| CN1063487A (zh) | 苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN85107319A (zh) | 氧杂蒽酮衍生物的制备方法 | |
| US4537973A (en) | Process for preparing biotin | |
| DE2521966A1 (de) | 3,3-bis-(4-hydroxyphenyl)-2-indolinon- derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| SU927109A3 (ru) | Способ получени замещенных фенилалканкарбоновых кислот | |
| CN1058258C (zh) | 2－[n－取代胺烷基]－5－(e)－亚烷基或芳亚烷基环戊酮衍生物及其应用 | |
| CN1030077A (zh) | 法莫丁啶多晶型物及其制备方法 | |
| CN1278249A (zh) | 用作药物的联苯基衍生物 | |
| CN101045704A (zh) | 制备纯二水合昂丹司琼盐酸盐的改进方法 | |
| CN1033625A (zh) | 2-噻唑烷酮类衍生物、含有该衍生物的药学组合物及其制造方法 | |
| CN203866284U (zh) | 碱性酒溶液的制造装置 | |
| CN86106702A (zh) | 氮杂-3-环丁烷羧酸及其盐的制备方法 | |
| CN217323995U (zh) | 一种鳐鱼鱼肝油提取制备装置 | |
| CN1944405A (zh) | 5－甲氧基吲哚的合成方法 | |
| CN1032003A (zh) | 苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法 | |
| JP2006102626A (ja) | 難脱水性下水汚泥の脱水処理方法 | |
| EP0036030B1 (en) | Process for preparing biotin | |
| IE862584L (en) | Alkanoic acids. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |