NO174961B

NO174961B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 2-fenyl-4-kinolin-karboksylsyrer

Info

Publication number: NO174961B
Application number: NO883865A
Authority: NO
Inventors: Leslie H Sutherland; Adolph E Sloboda; Ralph Grassing Child; John F Poletto; Dennis W Powell
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-08-31
Filing date: 1988-08-30
Publication date: 1994-05-02
Also published as: JPH01110673A; JP2760379B2; IL87457A; FI883997A0; FI883997A; DD282225A5; ZA886443B; PH26258A; IE882628L; NO883865L; EP0305952A1; DK482688A; AU2167888A; FI92692B; CA1333606C; AR245698A1; AU613661B2; GR3008033T3; FI92692C; KR890003703A

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel:

hvor Rx er hydrogen, halogen eller alkyl (Ci-Ca) ; R2 er hydrogen, halogen eller alkyl( C^ C^ ; R3 er hydroksy eller alkanoyloksy-(C2-C6) ; R4 er halogen, alkyl (C!-C6) , fenyl, benzyl, -fenoksy, fenyltio, 2,4-diklorfenoksy eller mono- og di-substituert fenyl, hvor substituentene er halogen eller alkoksy( C^ C^ ; og R5 er hydrogen eller halogen; men med det forbehold at når Rx er hydrogen, er R2 forskjellig fra fluor, og R3 er hydroksy så kan R^, ikke være klor, brom, jod, metyl eller fenyl.

De unntatte forbindelser er beskrevet i John et al.,

J. Prakt. Chem. 259-272 (1932). Imidlertid beskriver ikke publikasjonen noen som helst anvendelighet av disse kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel (I) kan lett fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter

hvori Ri og R2 er som definert foran i basisk vandig løsning med en lavere alkanolisk løsning av et acetofenon med formel:

hvori R A og R5 er som definert foran og R er metyl eller -0-C0-alkyl (Ci-Cs) ved tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen.

Et tilsvarende substituert 2,3-indolindion i vandig løsning gjøres basisk med et alkalimetallhydroksyd og oppvarmes, blandes med en lavere alkanolisk løsning av et tilsvarende substituert acetofenon, og den resulterende reaksjonsblanding blir holdt ved tilbakeløpstemperaturen i flere timer. I løpet av denne prosess blir en del av den lavere alkanol fjernet ved destillering, resten blir varmet videre ved tilbakeløp, så avkjølt og filtrert og filtratet surgjort, hvoretter det ønskede produkt (I) presipiterer. Produktet (I) blir så oppsamlet ved filtrering og, om nødvendig, omkrystallisert ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.

Produktene av den foreliggende oppfinnelsen er aktive immunosupressive midler når de administreres til varmblodige dyr. Som sådan er de effektive under behandlingsbetingelser hvor forhøyede nivåer av antistoffproduksjon eller monocytt/lymfocytt-aktivitet som et resultat av hyperreaktivitet av det immunoregu-latoriske nettverk er nært forbundet med utvikling av autoimmune sykdommer, inkludert rheumatoid artritt [Mellbye, O.J. og Natvig, J.B., Clin. Exp. Immunol., 8, 889 (1971)], multippel sklerose [Tourtellotte, W.W. og Parker, J.A., Science 154, 1044 (1966)], systemisk lupus erytematosis [Abdu, N.I., et al., Clin. Immunol. Imitiunopath. , 6, 192 (1976)], thuroiditt [Witebsky, E. , et al. , J. Immunol., 103, 708 (1969)], blandet bindevevsykdom [Sharp, G.C., et al. , Am. J. Med., 52., 148 (1972)], dermato/polymyositt [Venables, P.J.W., et al., Ann. Rheum. Dis., 40, 217 (1981)], insulin-avhengig diabetes [Charles, M.A., et al., J. Immunol., 130, 1189 (1983)] og i pasienter som gjennomgår organtransplanta-sjon.

Den immunosupressive aktivitet av forbindelsene ble bekreftet i det følgende forsøk.

Akutt pode- vs.- vertsreaksion

En akutt pose-vs-verts (GvH)-reaksjon ble indusert i normal B6D2F1 hannmus ved intrafenøs injeksjon av 3 0-50 x 10<6> foreldre-miltceller fra C57BL/6 foreldre. Ti dager etter GvH-induksjon ble B6D2Fl-musene akutt immonosupressert. På dag 10 ble miltceller fra B6D2Fl-mus fjernet aseptisk, plassert i vevskultur og stimulert med T-cellemitogen [Concanavalin-A (Con-A)] ved en konsentrasjon på 2 /ug/ml. Miltcellenes evne til å proliferere som respons på mitogenet ble bestemt ved pulseringsmerking av delende celler med <3>H-tymidin i de siste 24 timer av den 72 timers vevskulturperiode. De merkede celler ble innhøstet på millipore-filtere, og mengden av <3>H radioaktivitet ble kvantifisert med et væskescintillasjons-spektrometer. Medikamentdosering begynte på dagen for GvH-induksjon og fortsatte gjennom dag 10 in vivo protokoll. Testforbindelsene ble administrert oralt i en fosfat-buffer pH 7,4 bærer som inneholdt 0,025M fosfat, 0,075M natrium-klorid og 0,002% polysorbat 20. Data fra medikamentdosert mus ble sammenlignet med GvH-mus dosert med bærer og med normal mus. En forbindelse er betraktet som aktiv hvis den reduserte graden av undertrykkelse observert i den Con-A proliferative respons i bærerbehandlet GvH-mus sammenlignet med normal mus.

Resultatene fra dette forsøk på representative forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse er vist i tabell I.

I tillegg er disse forbindelser effektive i behandling av inflammasjon og ledd-destruksjon forbundet med artritisk sykdom i varmblodige dyr som påvist i følgende forsøk.

Induksjon av adiuvant artritt

Utavl-Royalhart Wistar hannrotter (Royalhart Farms, New Hampton, NY) som veide omtrent 165 g, ble injisert intradermalt i høyre bakpote med drept og tørket Mykobakterium tuberkulosis emulgert i mineralolje (adjuvans) i en dose på 2 mg/kg kropps-vekt. Denne fremgangsmåte for induksjon av artritt er blitt beskrevet i detalj av A.E. Sloboda og A.C. Osterberg, Inflamma-tion, 1, 415 (1976) .

Syv dager etter immunisering med adjuvansen ble rottene delt i grupper og behandlet daglig via magesonde med forskjellig dose av testforbindelsene. Kontrollgrupper av rotter ble immunisert med adjuvant, men så behandlet bare med stivelsesbærer.

Ved slutten av 23 dager etter adjuvansimmunisering ble diameteren av venstre bakpote hos alle rottene målt rundt ankelleddet med en skyvelæremåler.

Resultatene fra dette forsøk på representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell II.

Den statistiske signifikans for forskjeller mellom kontroll og behandlet gruppe ble beregnet ved å anvende Students t-test.

Inhiberingen av progressiv leddforyngelse ble demonstrert ved følgende forsøk.

Inhiberinq av progressiv leddforyngelse

Denne fremgangsmåte er identisk med eksperimentet hvis resultater ble beskrevet i tabell I. Ved slutten av 23 dager ble rottene drept, deres venstre bakpote amputert og radiografisk evaluering ble gjort som følger: Leddrøntgenbilder av venstre bakpote ble fremstrilt på Polaroid røntgenstråletilm (type 55) ved å anvende en Faxitron røntgenstråleenhet (modell 43805-N, Hewlett-Packard, McMinnville, OR). Avstanden mellom fokus og film var 45 cm, og eksponeringstiden for røntgenkilden var 5 minutter ved 60KVP. Hver radiograf ble gradert (blind) for tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av de følgende parametere: a) artikulære erosjoner ved siden av leddet på tarsalbenene; og

b) bruskromforsnevring.

En grad på 0-4 (med 0 = normal og 4 = alvorlige forandringer)

ble gitt til hver av parametrene.

Igjen ble den statistiske signifikans mellom artritiske kontroller og behandlede rotter bestemt ved anvendelse av

Students t-test. Resultatene fra dette forsøk på representative forbindelser av denne oppfinnelse er gitt i tabell III.

Forbindelsene som fremstilles i denne oppfinnelse kan bli oralt administrert for å behandle artritt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel, eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan innkapsles i kapsler med harde eller bløte skall, eller de kan sammenpresses til tabletter eller de kan inkorporeres direkte med maten i dietten. For oral terapeutisk administrering kan disse aktive forbindelser inkorporeres med tilsetningsstoffer og anvendes i form av tabletter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper og lignende. Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst 0,1 prosent av den aktive forbindelse. Prosenten av aktiv forbindelse i disse sammensetninger kan selvfølgelig varieres og kan passende være mellom 2 prosent til 6 prosent av vekten av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendbare sammensetninger er slik at en egnet dosering vil bli. oppnådd. Foretrukne sammensetninger fremstilles slik at en oral doseringsenhet inneholder mellom omtrent 50 og 250 mg av aktiv forbindelse.

Tablettene, kapslene og liknende kan også inneholde et bindemiddel, slik som tragacant gummi, acacia, maisstivelse eller gelatin; tilsetningsstoffer slik som dikalsiumfosfat; et oppløs-ningsmiddel slik som maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; og et søtningsmiddel slik som sukrose, laktose eller sakkarin.

Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av typen ovenfor inneholde en væskebærer slik som en fettolje. Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller for ellers å modifisere den fysiske form av doseringsenheten. F.eks. kan tabletter belegges med shellac, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan i tillegg til den aktive ingrediens inneholde sukrose som søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, en farge- og smaks-tilsetning slik som kirsebær eller appelsinsmak.

Disse aktive forbindelser kan også administreres parenteralt. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser kan fremstilles i vann på en passende måte blandet med et overflate-aktivt middel slik som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, polyetylenglykoler i væskeform og blandinger av disse i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse, inneholder disse preparater et

i i konserveringsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer.

De farmasøytiske former egnet til injiserbar anvendelse inkluderer sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for øyeblikkelig og etter behov fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfel-ler må formen være steril, og den må være så flytende at den er lett injiserbar. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og lagring og må bevares mot forurensningsvirkning av mikroorganismer, slik som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller et dispersjonsmedium som f.eks. inneholder vann, etanol, polyol (dvs. glycerol, propylenglykol og polyetylenglykol i væskeform), egnede blandinger av disse og vegetabilske oljer.

Oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj i forbindelse med de følgende spesifikke eksempler.

Eksempel 1

2-( 4- klorfenyl)- 3- hydroksy- 6- jod- 4- kinolinkarboksylsyre Denne forbindelse ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til Marshall og Blanchard, J. Pharmacol., 95, 185 (1949), smp. 199,5-200°C.

Forbindelsene i eksempler 2-12, navngitt nedenfor, ble laget ved hjelp av den samme fremgangsmåte.

Eksempel 13

3-( acetvloksy)- 2- r 1. 1'- bifenyll- 4- yl- 4- kinolinkarboksylsyre En 10,4 g del av 2-[1,1'-bifenyl]-4-yl-3-hydroksy-4-kinolinkarboksylsyre ble behandlet med 50 ml eddiksyreanhydrid og 20 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet i en halv time på dampbad og snurret av og til, så helt på 300 ml isvann, rørt og behandlet med natriumbikarbonatløsning inntil svakt sur. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra 400 ml etanol, hvilket ga 6,0 g av det ønskede produkt som gul-orange krystaller, sm.p. 199-200°C.

Eksempel 14

2- r 1. 1'- bifenvl]- 4- yl- 6- fluor- 3- r( 1- oksoheksyl) oksy1- 4- kinolin-karboksylsvre

En suspensjon av 3,59 g 6-fluor-3-hydroksy-2-(1,1'-bifenyl)-4-kinolinkarboksylsyre i 17 ml heksansyreanhydrid ble behandlet med 6 dråper svovelsyre. Blandingen ble rørt (ovenfra) og oppvarmet ved 100 "C (dampbad) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over 100 g is. Den vandige suspensjon ble nøytralisert til pH = 7 med 5N NaOH. Etter røring i 15 minutter ble esteren ekstrahert fra den vandige fase med etylacetat (200 ml). Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert til omtrent 25 ml. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet, vasket med kald etylacetat og lufttørket for å gi 2,2 g av det ønskede produkt, sm.p. 179-206°C.

Eksempel 15

2- f 1, 1'- bifenvll- 4- yl- 6- fluor- 3- r( 1- oksopentyl)- oksvl-4- kinolinkarboksy1syre

En suspensjon av 3,59 g 6-fluor-3-hydroksy-2-(1,1'-bifenyl)-4-kinolinkarboksylsyre i 17 ml valeriansyreanhydrid ble behandlet med 6 dråper svovelsyre. Blandingen ble rørt (ovenfra) og varmet ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over 100 g is. Den vandige sus-pensjon ble nøytralisert til pH = 7 med 5N NaOH. Etter røring i 15 minutter ble esteren ekstrahert fra den vandige fase med etylacetat (2 00 ml). Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert til omtrent 25 ml. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet, vasket med kald etylacetat og lufttørket for å gi 3,0 g av det ønskede produkt, sm.p. 214-217°C.

Eksempel 16

2- f 1. 1'- bifenyl1- 4- yl- 4-( 2 . 2- dimetvl- l- oksopropoksv)- 6-fluor- 4- kinolinkarboksylsyre

En suspensjon av 3,59 g 6-fluor-3-hydroksy-2-(1,1'bifenyl)-4-kinolinkarboksylsyre i 17 ml trimetyleddiksyreanhydrid ble behandlet med 6 dråper svovelsyre. Blandingen ble rørt (ovenfra) og oppvarmet ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over 100 g is. Den vandige suspensjon ble nøytralisert til pH = 7 med 5N NaOH. Etter røring i 15 minutter ble esteren ekstrahert fra den vandige fase med etylacetat (2 00 ml). Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert til omtrent 15 ml. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet, vasket med kald etylacetat og lufttørket for å gi 2,8 g av det ønskede produkt, sm.p. 215-217°C.

Eksempel 17

2- r 1. 1'- bifenyl1- 4- yl- 3- f 2- metyl- l- oksopropoksy)- 6- fluor-4- kinolinkarboksvlsyre

En suspensjon av 2,5 g 6-fluor-3-hydroksy-2-(1,1'bifenyl)-4-kinolinkarboksylsyre i 20 ml isosmørsyreanhydrid ble behandlet med 6 dråper svovelsyre. Blandingen ble rørt (ovenfra) og oppvarmet ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over 100 g is. Den vandige suspensjon ble nøytralisert til pH = 7 med 5N NaOH. Etter røring i 15 minutter ble esteren ekstrahert fra den vandige fase med etylacetat (200 ml). Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så konsentrert til omtrent 15 ml. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet, vasket med kald etylacetat og lufttørket for å gi 0,7 g av det ønskede produkt, sm.p. 201-204°C.

Eksempel 18

2- r 1. 1'- bifenvl1- 4- vl- 3-( 1- oksobutoksv)-4- kinolinkarboksvlsyre

En suspensjon av 3,0 g av 3-hydroksy-2-(1,1'-bifenyl)-4-kinolinkarboksylsyre i 15 ml smørsyreanhydrid ble behandlet med 6 dråper svovelsyre. Blandingen ble rørt (ovenfra) og varmet ved 100°C (dampbad) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det resulterende krystallinske faststoff ble oppsamlet, vasket med kald etylacetat og lufttørket for å gi 2,0 g av det ønskede produkt, sm.p. 195-196°C.

Eksempel 19

3- hydroksy- 6- metvl- 2- r 1. 1'- bifenvl1- 4- vl- 4-kinolinkarboksylsyre

En blanding av 30 g 5-metyl-2,3-indolindion i 200 ml vann og 30,6 g natriumhydroksyd i 100 ml vann ble reagert med en løsning av 47,4 g acetoksyacetylbifenyl i 500 ml etanol. Blandingen ble satt under tilbakeløp i 3 timer, så ble 250 ml etanol fjernet ved destillering. En 500 ml del vann ble tilsatt, blandingen ble rørt, avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble surgjort med 60 ml konsentrert saltsyre og 20 ml iseddiksyre. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, tatt opp i fortynnet ammoniakk og den uløselige del oppsamlet. Dette faste stoff ble løst i 7,4N ammoniakk, filtrert og presipitert med iseddik, hvilket ga 32,0 g av det ønskede produkt, sm.p. 2 3 6-238°C.

Eksempel 2 0

6. 8- diklor- 3- hvdroksv- 2- f 1. 1'- bifenvl1-4-vl-4-kinolinkarboksylsyre

En suspensjon av 21 g 5,7-diklor-2,3-indolindion i 120 ml vann ble behandlet med en tilstrekkelig mengde av en løsning av 16,6 g natriumhydroksyd i 55 ml vann for å gi løsning. En varm løsning på 25,4 g acetoksyacetylbifenyl i 350 ml etanol ble tilsatt, fulgt av resten av alkaliløsningen. Blandingen ble satt under tilbakeløp i 2,5 timer. I løpet av den siste halve timen ble 50 ml etanol destillert av. 300 ml vann ble tilsatt, blandingen ble rørt, avkjølt og filtrert gjennom diatoméjord. Det faste stoff ble tatt opp i 1500 ml vann som inneholdt 100 ml 10N natriumhydroksyd, filtrert, og filtratet behandlet med 32 ml konsentrert saltsyre og 10 ml iseddiksyre. Det resulterende faste stoff ble løst i 400 ml varm cellosolve, filtrert og presipitert med vann, hvilket ga 18,5 g av det ønskede produkt, sm.p. 215-217°C.

Eksempel 21

3- hvdroksy- 8- metvl- 2- f 1. 1'- bifenyl1- 4- vl- 4-kinolinkarboksylsvre -

En suspensjon av 16,1 g 7-metyl-2,3-indolindion i 12 0 ml vann ble behandlet med en tilstrekkelig mengde av en løsning av 16,6 g natriumhydroksyd i 55 ml vann for å gi løsning. En varm løsning på 25,4 g acetoksyacetylbifenyl i 350 ml etanol ble tilsatt, fulgt av balansering av alkaliløsningen. Blandingen ble satt under tilbakeløp i 2,5 timer. I løpet av den siste halve timen ble 50 ml etanol destillert av. En 3 00 ml del vann ble tilsatt, blandingen ble rørt, avkjølt og filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble behandlet med 34 ml konsentrert saltsyre og 12 ml iseddik. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol/vann, hvilket ga 13,6 g av det ønskede produkt, sm.p. 178-180°C.

Eksempel 22

6- fluor- 3- hvdroksv- 2- r 1. 1'- bifenvl1- 4- vl- 4-kinolinkarboksylsyre

En suspensjon av 6,6 g 5-fluor-2,3-indolindion i 48 ml vann ble behandlet med en tilstrekkelig mengde av en løsning dv 5,62 g natriumhydroksyd i 22 ml vann for å gi løsning. En varm løsning på 10,17 g acetoksyacetylbifenyl i 80 ml etanol ble tilsatt, fulgt av resten av alkaliløsningen. Blandingen ble satt under tilbakeløp i 2,5 timer. I løpet av den siste halve timen ble 100 ml etanol destillert av. En 103 ml del vann ble tilsatt, blandingen ble rørt, avkjølt og filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble behandlet med 13,6 ml konsentrert saltsyre og 4,39 ml iseddik og rørt i 30 minutter. Det resulterende presipitat ble oppsamlet, vasket med vann og eter og lufttørket. Det resulterende faste stoff ble rørt og varmet i 400 ml etanol. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 11,2 g av det ønskede produkt, sm.p. 252-254°C.

Eksempel 23

2-( 3, 4- diklorfenvl)- 3- hvdroksv- 6- metyl- 4-kinolinkarboksylsyre

En suspensjon av 16,1 g 5-metyl-2,3-indolindion i 120 ml vann ble behandlet med en tilstrekkelig mengde av en løsning av 16 g natriumhydroksyd i 60 ml vann for å gi løsning. En varm løsning på 24,7 g 3,4-diklor-2-hydroksyacetofenon, acetat i 250 ml etanol ble tilsatt, fulgt av resten av alkaliløsningen. Blandingen ble satt under tilbakeløp i 3 timer, og 75 ml alkohol ble destillert av. Blandingen ble avkjølt, behandlet med 3 00 ml vann, rørt og filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble surgjort med 3 3 ml konsentrert saltsyre og 12 ml iseddik, avkjølt i 3 timer og det resulterende faste stopp oppsamlet. Dette faste stoff ble løst i 800 ml kokende metylcellosolv, behandlet med trekull, filtrert og avkjølt. Dette faste stoff ble oppsamlet, hvilket ga 10,2 g av det ønskede produkt, sm.p. 250°C (dec.)'.

Ved å følge de generelle fremgangsmåter beskrevet i eksempler 13-23, ble forbindelsene som er satt opp i den følgende tabell IV som eksempler 24-56 fremstilt.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel: hvor Ri er hydrogen, halogen eller alkyl ( C^ C^ ; R2 er hydrogen, halogen eller alkyl(Ci-Ca); R3 er hydroksy eller alkahoyl-oksy(C2-C6) ; R4 er halogen, alkyl (C^-Cs) , fenyl, benzyl, fenoksy, fenyltio, 2,4-diklorfenoksy eller mono- og di-substituert fenyl, hvor substituentene er halogen eller alkoksy-(C1-C3); og R5 er hydrogen eller halogen; med det forbehold at når Rx er hydrogen, R2 forskjellig fra fluor, og når R3 er hydroksy, så kan R4 ikke være klor, brom, jod, metyl eller fenyl, karakterisert ved at man omsetter hvori Rx og R2 er som definert foran i basisk vandig løsning med en lavere alkanolisk løsning av et acetofenon med formel: hvori Rk og R5 er som definert foran og R er metyl eller -0-C0-alkyl(C1-C5) ved tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av 6-fluor-3-hydroksy-2-[1,1'-bifenyl]-4-yl-4-kinolirikarboksyl-syre, 3-(acetyloksy)-2-[1,1'-bifenyl]-4-yl-4-kinolinkarboksylsyre, eller 6,8-diklor-3-hydroksy-2-[1,1'-bifenyl]-4-kinolinkarboksylsyre , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av 6-f luor-2- (2 ' -f luor [ 1,1' -bif enyl] -3-hydroksy.-4-kinolinkarboksylsyre, 6,8-diklor-2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-kinolinkarboksylsyre, 3-(acetyloksy)-2-[1,1'-bifenyl]-4-yl-6-brom-4-kinolinkarboksylsyre eller 6-fluor-3-hydroksy-2(4'-metoksy-[1,1'-bifenyl]-4-yl)-4-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.