NO178622B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive kynurensyrederivater, samt mellomprodukter egnet for fremstilling derav - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive kynurensyrederivater, samt mellomprodukter egnet for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO178622B NO178622B NO920524A NO920524A NO178622B NO 178622 B NO178622 B NO 178622B NO 920524 A NO920524 A NO 920524A NO 920524 A NO920524 A NO 920524A NO 178622 B NO178622 B NO 178622B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- compounds
- chloro
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- XZIHFALIJOJWOV-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=S)C2=C1 XZIHFALIJOJWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000001393 Lathyrism Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCOHHUVHWAXLK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-sulfanylidene-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC(=S)C2=C1 KSCOHHUVHWAXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N ClIBr Chemical compound ClIBr SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000004891 Shellfish Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical compound BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive kynurensyrederivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den følgende generelle formel I
hvori:
R er en hydroksygruppe eller lavere alkoksy,
Ri er hydrogen
R2, R3 eller R4, som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen (klor, brom, jod eller fluor),
Cl-C6 alkoksy- eller trifluormetylgrupper.
Fysiologisk akseptable grupper for R er velkjente og
anvendt innen den medisinske kjemi; typiske eksempler for R grupper innbefatter estergrupper såsom metyl, etyl, t-butyl, pivaloyloksymetyl, t-butoksymetyl.
I forbindelsene med formel I er C^-C^ alkoksy fortrinnsvis metoksy.
Foretrukne betydninger for"'R2, R3, R4 er hydrogen, halogen, (klor, brom, fluor eller jod), C^-Cf, alkoksy, trifluormetyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori R og R^ er hydrogen, minst én av R2, R3 og R4 er hydrogen og de andre to kan ha de ovenfor angitte betydninger; mere foretrukket er én av R2, R3, R4 hydrogen og de to andre er uavhengig
hydrogen, klor, trifluormetyl eller metoksy.
Når en eller flere av 83» R3 eller R4 gruppene er halogen, er de fortrinnsvis klor i posisjon 5 og/eller 6 og/eller 7.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I med ikke-toksiske syrer eller baser.
Typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 4- tio-kinolin-2-karboksyl(tiokynuren)syre
7-klor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
7-brom-4-1 i o-kino1in-2-karboksy1syre
7-fluor-4-tiokinolin-2-karboksylsyre
6-klor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
6-brom-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
6- fluor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
5- klor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
5,7-diklor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
5-klor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre
7- trifluormetyl-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre 5- klor-7-trifluormetyl-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre 7-metoksy-5-metyl-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre 7-1 iornety1-4-1io-kino1in-2-karboksy1syre
6- klor-7-tiometyl-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre 5-fluor-6-klor-4-tio-kinolin-2-karboksylsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å motvirke effekten av glutamat ved å påvirke glycingjenkjenningsposi-sjonen tilstede i supermolekylkomplekset kjent som "NMDA reséptor-ion-kanalkompleks".
Forbindelsene I kan derfor anvendes ved humanterapi for behandlingen av mange neurologiske forstyrrelser som tilskrives svekket stimulering av glutamatergisk transmisjon. I realiteten, for høy tilstedeværelse av glutamat på det synaptiske nivå kan forårsake en abnorm stimulering og endelig neuronal død. Denne død er blitt definert som excito-toksisk type (Olney J. W., Advances Biochemical Psychopharmac. 27; 375-381, 1981).
Patologien hvor den abnormale funksjon av glutamatergisk transmisjon er antatt å spille en viktig rolle er vidtfav-nende og innbefatter ekstremt forskjellige kliniske tilstander, slik som "kinesisk restaurant-syndrom", visse hukommelse- eller læresvekkelser, hepatisk koma, visse nedbrytende sykdommer av CNS, slik som Huntington's chorea, olivopontocerebellar degenerering, amytrofisk lateral sklerose, visse retinale degenererende tilstander og lignende. En abnormal stimulering av glutamatreseptorer forårsaker også konvulsjoner og er involvert i hypoglycemisk neuronal ødeleggelse, latyrisme og neurologiske forstyrrelser forbundet med disse (amyotropisk lateral sklerose, Parkinson, dementia) som påvirker visse befolkningsgrupper nær sjø eller hav som spiser mat inneholdende store mengder av aminosyrer lignende glycin og glutamat (Science 237; 517--522; 1987).
Et annet felt av den neurologiske patologi, hvor glutamat nesten med sikkerhet er involvert er cerebrale ødeleggelser indusert av hypoxia eller ischemia.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som kan anvendes innen det enorme patalogiske felt, kan betraktes som derivater av kynurensyre, hvis tilstedeværelse i lave konsentrasjoner i hjerner i forskjellige dyrearter er anerkjent såvel som dens antagonistiske aktivitet på glutamateffekten i visse klassiske farmakologiske forsøk, slik som marsvin myenterisk plexus (Moroni F. et al, Neuroscience Letters 68, 57-63; 1986; Moroni F. et al, European J. Pharmacol., 163, 123-126; 1989).
Det er vist at virkningen av kynurenat hovedsakelig kan tilskrives dets samvirke med glycin: relativt lave konsentrasjoner av glycin kan i realiteten antagonisere den inhiberende effekt av kynurenat. Glycin bør derfor være en agonist for en reseptor som modulerer glutamataktiviteten, mens kynurenat bør være en antagonist for denne reseptor.
Kynurensyrederivater er vist i EP-A-0303387, mens 2-klor-kynurensyre er tidligere studert (Kemp J. A. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. Vol. 85 (17), 6547-50, 1988).
Forbindelsene ifølge foreligende oppfinnelse er vist å besitte mere gunstige farmakologiske aktiviteter enn stamforbindelsen. Mere spesielt er forbindelsene I og tiokynurensyre (R = OH, R2, R3 og R4 = H, R^ = H) konkurrerende antagonister for glycinreseptorer, hvilket er vist av de følgende resultater: 1) de fortrenger merket glycin fra kortikale membraner med en ECsg-verdi 5-10 ganger lavere enn den for kynurenat; 2) de antagoniserer på en ikke-konkurrerende måte glutamateffekten på NMDA-reseptorer tilstede i marsvin ileum: ved denne prøve er deres effekt konkurrerende antagonisert av glycin.
Innføringen av et halogenatom på benzenringen i tiokynure-nat har forsterket dets affinitet for glycinreseptorer.
Forbindelsene I var også aktive i musecerebralkorteks-snitt i henhold til Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85; 6547-6550 - 1988, ved å forhindre glutamattoksisitet i kultiverte celler og for å forhindre NMDA induserte konvulsjoner hos mus.
I dette forsøk var forbindelsene I fra 3 til 50 ganger mere aktive enn de tilsvarende kynurensyrederivater. Mere spesielt vil 7-klor-4-tiokynurensyre ved en konsentrasjon på 0,08 uM antagonisere glutamatneurotoksisiteten i kultiverte celler; ved en konsentrasjon på 1 pM vil den fortrenge 50$ merket glycin fra bindingssetene i kortikale membraner og ved en konsentrasjon på 5 pM vil den antagonisere 50$ av glutamat eller NMDA virkninger på marsvin-terminal ileum eller på hjernesnitt, mens 5,7-diklortiokynurensyre antagoniserer NMDA induserte konvulsjoner hos mus i doser på
5-20 mg/kg.
Fra de ovenfor viste resultater er det åpenbart at 4-tiokynurensyre og dens derivater I er konkurrerende antagonister for en spesiell type glycinreseptorer. De er derfor nyttige for aminosyrestimulert neuro-transmisjon, spesielt for behandling av patologiske tilstander særpreget ved abnormal stimulering av NMDA reseptorer, slik som: 1) cerebral hypoxia eller ischemiske syndromer hvor tiokynureat også ville virke som en radikalfjerner.
2) Konvuls j oner
3) Hypoglycemia
4) Cerebral og spinal trauma
5) Muskelspasmer av sentral opprinnelse
6) Neurodegenererende sykdommer (amyotrofisk lateral sklerose, olivopontocerebellar atropi, ataxis etc.) 7) Cephalgia av forskjellig opprinnelse (utbredelse av depresjon, kombinert med visse former for cephalgia,
antagoniseres av NMDA antagonister)
8) Smertefulle syndromer som er vanskelige å behandle eller diagnostisere (trigeminus neuralgia, smerter på
grunn av "ghost limb", etc).
9) Encephalopati forbundet med AIDS
10) Hepatitisk encephalopati
11) Hydrocephalus
12) Lathyrisme og skalldyrforgiftning
13) Psycho-motorisk opphisselse
14) Insomnia
15) Psykiatriske sykdommer (schizofreni type 2; mani, etc).
For terapeutisk anvendelse vil forbindelsene I kunne formuleres til egnete farmasøytiske blandinger under anvendelse av konvensjonelle eksipienter og fremgangsmåter.
Forbindelsen kan administreres oralt eller parenteralt i doser i området 0,1 - 10 g/døgn.
De nye forbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter å omsette forbindelser med formel II
hvori R2» R3°S R4 eI* som tidligere definert, og R' er OH eller en gruppe som kan omdannes til en hydroksygruppe, med N,N-dimetyltiokarbamoylklorid.
De erholdte forbindelser med formel III
hvor R2, R3, R4 og R' er som ovenfor definert, omdannes til forbindelser IV ved behandling med syrer
hvor R2, R3, R4 og R' er som tidligere definert,
som omdannes til forbindelser I ved hydrolyse og avspaltning av den eventuelle beskyttende gruppe.
De således erholdte forbindelser I kan omdannes til "pro-medisiner" ved kjente fremgangsmåter, slik som alkylering eller acylering av tiogrupper og/eller forestring av karboksygruppen.
Forbindelsene III og IV er nye og faller inn under omfanget av foreliggende oppfinnelse som mellomprodukter som er nyttige ved fremstillingen av forbindelser I.
Forbindelsene II er kjente og de kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter.
Eksempelvis kan lett tilgjengelige aniliner V
hvor R2, R3 og R4 er som tidligere definert,
omsettes med acetylendikarboksylatdimetylester til å gi forbindelse II, hvor R' er -OCH3.
TTK-STflVTP EL 1
a) Kynurensyremetylester.
En eteroppløsning av diazometan(100 ml, 1,5 g) ble inndryp-pet i løpet av 15 min. til en suspensjon av kynurensyre (3,0 g, 0,016 mmol) i destillert tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C og under magnetisk omrøring. Deretter fikk reak-sjon sblandingen henstå til oppvarmning til romtemperatur og omrøringen fortsatte inntil fullstendig oppløsning av utgangsproduktet. Oppløsningsmidlet ble avdampet til å gi et råprodukt som ble underkastet flash-kromatografi på S102 (diameter 4 cm; høyde I6cm) eluert med kloroform (800 ml) og 95:5 kloroform-metanol (800 ml). 2,2 g av tittelforbindelsen ble erholdt, utbytte 73*, smp. 224-226'C.
%-NMR (CDC13 + CD3) S: 3,95 (s, 3H); 7,45 (m, 4H); 8.15 (d, 1H) ppm.
b) N,N-dimetyl-tiokarbamoyl-kynurensyremetylester (III).
En oppløsning av produktet fra trinn a) (700 mg, 13,4 mmol)
i destillert dimetylformamid (5 ml) ved 25°C og under magnetisk omrøring, ble tilsatt 1,4-diazabicyklooktan (1,35 g, 12,04 mmol) og N,N'-dimetyl-tiokarbamoylklorid (425 mg, 13,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil ut-gangsforbindelsen forsvant fullstendig, deretter ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og avkjølt til -5°C. Det utfelte faststoff ble filtrert fra og tørket under vakuum. 900 mg (Illb) ble erholdt i 92 £'s utbytte, smp. 131-134°C.
<1->H-NMR (CDC1<3>) S: 3,5 (d, 6H); 4,05 (s, 3H); 7,8 (m, 4H); 8,4 (d, 1H) ppm.
IR (CDCI3) : 1720, 1530 cm-<1>. c) N,N-dimetyl-tiolkarbamoyl-kynurensyremetylester (IV).
En oppløsning av (Illb) (200 mg, 0,70 mmol) i metanol (20
ml) under magnetisk omrøring, ble tilsatt 37 £'ig HC1 (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. og oppløs-
ningsmidlet avdampet under redusert trykk under oppvarmning til 40°C. 200 mg av (IVc) ble erholdt, smp. 121-124°C. %-NMR (CDC13) S : 3,1 (s bredt, 6H); 4,05 (s, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,1 (d, 1H) ppm.
IR (CDCI3) :1720, 1680, 1625 cm-<1>.
d) tiokynurensyre (Id).
(IVc) (2,8 g, 9,0 mmol) ble suspendert i 10*'ig NaOH
oppløsning (30 ml) under magnetisk omrøring i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 10*'ig HC1 til pH = 4, og deretter ble det utfelte faststoff filtrert og tørket under vakuum. 2,1 g av (Id) (100* utbytte) ble erholdt, smp. 230-233<*>C (spaltning).
^H-NMR (CD3OD) S : 7,5 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,75 (d, 1H) ppm.
<13>XC-NMR (CD3OD) 5 : 121,09, 125,96, 127,16, 129,81, 134,23, 165,51 ppm.
Masse (m/z): 205,6 (M<+>).
TTCSEMPEL 2
a) 7-klor-kynurensyremetylester.
En oppløsning av 3-kloranilin (16,6 ml, 0,15 mol) i metanol
(156 ml) under magnetisk omrøring, ble tilsatt en oppløsning av acetylendikarboksylatdimetylester (19,2 ml, 0,15 mol) i metanol (156 ml). Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløp i 30 min. og oppløsningsmidlet dampet av og resten tatt opp i 200 g difenyleter. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 15 min, deretter avkjølt og fortynnet med petroleumeter (400 ml). Den dannete utfelling ble filtrert og det ble erholdt 37 g av en blanding av 5-klor- og 7-klor-kynurenat. Denne utfellingen ble oppvarmet til 70° C i 160 g iseddik, og etter avkjøling ble den uoppløselige 7-klor-kynurensyremetylester filtrert fra. 26,5 g av produktet (72 % utbytte) ble erholdt ved avkjøling; smp. 291-292°C.
b) 7-klor-kynurensyre.
Metylesteren fra trinn a) ble tilsatt til en 10*'ig natriumhydroksydoppløsning (5 ml). Den resulterende suspensjon ble magnetisk omrørt ved romtemperatur i 30 min., deretter vasket med etyleter (2x 3 ml). De vandige faser ble surgjort med 10*'ig saltsyre til å gi en utfelling som ble filtrert fra og tørket til å gi 0,170 g av tittelproduktet (76 *'ig utbytte); smp. 285-287"C.
%-NMR (NaOD) S : 6,75 (s, 1H, H3); 6,85 (dd, 1H, J6_5 = 7m,5 Hz; Jfc_g <=> 1,5 Hz, H6); 7,22 (d, 1H, Jg-6 - <1,>5 Hz, H8); 7,58 (d, 1H, J5_6 = 7,5 - 7,5 Hz, H5) <pp>m. c) 7-klor-kynurensyremetylester N,N-dimetyl-tion-karbamat.
En suspensjon av esteren fra trinn a) (50 g, 0,21 mol i vandig dimetylformamid ble tilsatt DABC0 (82,5 g, 0,73 mol) og deretter N,N-dimetyl-tiokarbamoylklorid (25,9 g, 0,21 mol). Den resulterende suspensjon ble omrørt magnetisk ved romtemperatur i 3 timer, deretter fortynnet med vann (800 ml) og det utfelte faststoff ble filtrert fra og tørket til å gi 65 g av tittelforbindelsen (97 *'ig utbytte). l-H-NMR (CDC13) S : 3,52 (s, 6H, NMe2); 4,07 (s, 3H, MeO) 7,5 (dd, 1H, J6_5 = 8,5 Hz; <J>6_8 = 1 Hz, H6); 7,82 (d, 1H, <J>5_6 = 8,5 Hz, H5); 7,97 (s, 1H, H3); 8,27 (d, 1H, J8_6 = <1> Hz, H8) ppm. d) 7-klor-kynurensyremetylester N,N-dimetyl-tiol-karbarnat.
En suspensjon av tiokarbamatet (65 g, 0,2 mol) fra trinn c) i metanol (1200 ml) ble tilsatt 16,7 ml 37*'ig saltsyre. Suspensjonen hvis farge ble gul, ble magnetisk omrørt ved romtemperatur i 30 min.. Dereter ble faststoffet frafiltrert, oppløsningsmidlet ble delvis inndampet til å gi en andre utfelling av et stoff som også ble filtrert og tørket til å gi 64,5 g av tittelforbindelsen (99*'ig utbytte).
%-NMR (CDCI3) S : 3,11 (bs, 6H, NMe2);4,06 (s; 3H, MeO) 7,56 (dd, 1H, J6_5 - 7,5 Hz; J6_8 - 1,5 Hz, H6); 8,2 (d, 1H, <J>5-6 = 7>5 Hz» H5); 8»3 (d» 1H, J6_8 = 1,5 Hz, Hg) 8,38 (d, 1H, H3) ppm.
e) '_ 7-klor-tio-kynurensyre
Tiolkarbamatet fra trinn d) (64,5 g, 0,2 mol) ble tilsatt
til en 10*'ig natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende suspensjon ble magnetisk omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter vasket med etyleter (3 x 150 ml). De vandige faser ble surgjort med 10 *'ig saltsyre for å utfelle et rød-oransj faststoff som ble frafiltrert og tørket til å gi 47 g av tittelforbindelsen (98*'ig utbytte); smp. 200-203°C.
■^-H-NMR (NaOCD) S : 7,03 (dd, 1H, J6_5 =» 8,5 Hz; J6_8 = 1,5 Hz, H6); 7,43 (d, 1H, <Jg_>6 - 1,5 Hz, H8) 7,7 (d, 1H, H3); 8,15 (d, 1H, J5_6 = 8,5 Hz, H5) ppm.
TTCfiEMPEL 3
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 utgående fra egnete aniliner ble de følgende forbindelser fremstilt:
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor
R er hydroksy eller lavere alkoksy; R-L er hydrogen,
R2, R3 og R4 som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen (klor, brom, jod eller fluor), C^-C^ alkoksy-, eller trifluormetylgrupper,
karakterisert ved at en forbindelse med
formel IV
hvor R, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor,
omdannes til en forbindelse med formel I ved hydrolyse, og avspaltning av en eventuell beskyttende gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
ved fremstilling av forbindelser hvori R^ er hydrogen og R er hydroksy,
karakterisert ved at man utgår fra den tilsvarende substituerte utgangsforbindelse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,
ved fremstilling av forbindelser hvori R2, R3 og R4 uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen, C^-C^ alkoksy, trifluormetyl,
karakterisert ved at man utgår fra den tilsvarende substituerte utgangsforbindelse.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
ved fremstilling av forbindelser som omfatter tiokynurensyre, 7-klor-tio-kynurensyre, 6-klor-tiokynurensyre, 7-trifluormetyl-tiokynurensyre, 7-metoksy-tiokynurensyre, 8-klortiokynurensyre, 5-fluor-tiokynurensyre, 5,7-diklortiokynurensyre,
karakterisert ved at man utgår fra den tilsvarende substituerte utgangsforbindelse.
5. Mellomprodukt,
karakterisert ved formel III
hvor R, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor.
6. Mellomprodukt, karakterisert ved formel IV hvor R, R2, R3 og R4 er som tidligere definert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921512A IT1232352B (it) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Derivati dell'acido chinurenico ad attivita' sul sistema nervoso centrale, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| PCT/EP1990/001288 WO1991001973A1 (en) | 1989-08-11 | 1990-08-07 | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920524D0 NO920524D0 (no) | 1992-02-10 |
| NO920524L NO920524L (no) | 1992-02-10 |
| NO178622B true NO178622B (no) | 1996-01-22 |
| NO178622C NO178622C (no) | 1996-05-02 |
Family
ID=11182908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920524A NO178622C (no) | 1989-08-11 | 1992-02-10 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive kynurensyrederivater, samt mellomprodukter egnet for fremstilling derav |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250541A (no) |
| EP (1) | EP0486586B1 (no) |
| JP (1) | JPH05500362A (no) |
| KR (1) | KR927003536A (no) |
| AT (1) | ATE106874T1 (no) |
| AU (1) | AU635063B2 (no) |
| CA (1) | CA2064566A1 (no) |
| DE (1) | DE69009765T2 (no) |
| DK (1) | DK0486586T3 (no) |
| ES (1) | ES2055440T3 (no) |
| FI (1) | FI94631C (no) |
| HU (1) | HUT64525A (no) |
| IT (1) | IT1232352B (no) |
| NO (1) | NO178622C (no) |
| WO (1) | WO1991001973A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5493027A (en) * | 1993-01-22 | 1996-02-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anticonvulsive agents and uses thereof |
| US5783700A (en) * | 1997-07-03 | 1998-07-21 | Nichols; Alfred C. | Quinolic acid derivatives |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| CN102600154B (zh) * | 2012-01-20 | 2014-11-26 | 北京大学 | 7-氯代硫犬尿酸在制备预防和/或治疗单相抑郁症的药物中的用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719102D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5114939A (en) * | 1988-01-29 | 1992-05-19 | Dowelanco | Substituted quinolines and cinnolines as fungicides |
-
1989
- 1989-08-11 IT IT8921512A patent/IT1232352B/it active
-
1990
- 1990-08-07 ES ES90912563T patent/ES2055440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 KR KR1019920700297A patent/KR927003536A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-07 DE DE69009765T patent/DE69009765T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-07 CA CA002064566A patent/CA2064566A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-07 AT AT90912563T patent/ATE106874T1/de active
- 1990-08-07 EP EP90912563A patent/EP0486586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 JP JP2511726A patent/JPH05500362A/ja active Pending
- 1990-08-07 DK DK90912563.5T patent/DK0486586T3/da active
- 1990-08-07 WO PCT/EP1990/001288 patent/WO1991001973A1/en active IP Right Grant
- 1990-08-07 HU HU9200400A patent/HUT64525A/hu unknown
- 1990-08-07 AU AU61777/90A patent/AU635063B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-02-05 US US07/828,927 patent/US5250541A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 FI FI920553A patent/FI94631C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-10 NO NO920524A patent/NO178622C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69009765T2 (de) | 1994-11-24 |
| FI94631B (fi) | 1995-06-30 |
| AU6177790A (en) | 1991-03-11 |
| CA2064566A1 (en) | 1991-02-12 |
| EP0486586B1 (en) | 1994-06-08 |
| HUT64525A (en) | 1994-01-28 |
| WO1991001973A1 (en) | 1991-02-21 |
| NO178622C (no) | 1996-05-02 |
| ES2055440T3 (es) | 1994-08-16 |
| DE69009765D1 (de) | 1994-07-14 |
| NO920524D0 (no) | 1992-02-10 |
| HU9200400D0 (en) | 1992-06-29 |
| KR927003536A (ko) | 1992-12-18 |
| FI94631C (fi) | 1995-10-10 |
| JPH05500362A (ja) | 1993-01-28 |
| EP0486586A1 (en) | 1992-05-27 |
| IT8921512A0 (it) | 1989-08-11 |
| FI920553A0 (fi) | 1992-02-10 |
| AU635063B2 (en) | 1993-03-11 |
| IT1232352B (it) | 1992-01-28 |
| NO920524L (no) | 1992-02-10 |
| DK0486586T3 (da) | 1994-10-24 |
| US5250541A (en) | 1993-10-05 |
| ATE106874T1 (de) | 1994-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2583920C (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| NO149035B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive acylanilid-derivater | |
| NO300845B1 (no) | Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem | |
| NO300925B1 (no) | Xantinderivater | |
| HU177559B (en) | Process for producing new n-aroyl or n-heteroaroyl-substituted-p-amino-alkylphenylalkane carboxylic acids,and esters,amides and physiologically acceptable salts thereof | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| NO165240B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-derivater. | |
| NO174961B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 2-fenyl-4-kinolin-karboksylsyrer | |
| NO329027B1 (no) | Sykloheksylsulfoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom | |
| WO2006013085A1 (en) | 4-sulfonyl-substituted benzoylalanine derivates useful as kynurenine-aminotransferase inhibitors | |
| NO178622B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive kynurensyrederivater, samt mellomprodukter egnet for fremstilling derav | |
| NO309936B1 (no) | 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| WO2018210354A1 (zh) | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 | |
| JPS6231719B2 (no) | ||
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US5399576A (en) | Thiazoles | |
| NO823824L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater | |
| WO1992019612A1 (en) | Antiarteriosclerotic agent, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| AU637938B2 (en) | Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same | |
| NO823213L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere | |
| AU5488596A (en) | Synthesis of (s)-3-(2-thienylthio) butyric acid and analogs | |
| EP0643045A1 (de) | Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten | |
| EP0773944A1 (de) | Benzylimidazopyridine |