HUT64525A - Process for producing cinurenic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing cinurenic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64525A
HUT64525A HU9200400A HU9200400A HUT64525A HU T64525 A HUT64525 A HU T64525A HU 9200400 A HU9200400 A HU 9200400A HU 9200400 A HU9200400 A HU 9200400A HU T64525 A HUT64525 A HU T64525A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
acid
formula
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
HU9200400A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200400D0 (en
Inventor
Flavio Moroni
Roberto Pellicciari
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of HU9200400D0 publication Critical patent/HU9200400D0/hu
Publication of HUT64525A publication Critical patent/HUT64525A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány kinurénsav-származékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A kinurénsav szabatos neve 4-hidroxi-2-kinolinkarbonsav.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű kinurénsav-származékok - a képletben
R jelentése hidroxilcsoport vagy in vivő hidroxilcsoporttá alakítható, fiziológiailag elfogadható csoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy in vivő szabad tiocsoporttá hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható csoport,
R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos acil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxicsoportot jelentenek értékes gyógyhatásúak.
A fenti helyettesítő-jelentések között szereplő halogénatom alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk. R és Rí jelentésében a fiziológiailag elfogadható csoportok széles körben ismertek és a gyógyhatású vegyületek kémiájában alkalmazásra kerülnek; R jelentésében jellegzetes csoportként megemlíthetünk észtercsoportokat (például metil-, etil-, terc-butil-, pivaloil-oxi-metil- vagy terc-butoxi-metilcsoportot) és amidokat.
R^ jelentésében a fiziológiailag elfogadható csoportokra példaképpen megemlíthetünk alkilcsoportokat (így például metil- vagy etilcsoportot), benzalcsoportokat, acilcsoportokat (így például az acetil-, benzoil-, 2- vagy 3-tenoilcsoportot), vagy akár olyan diszulfidokat, amelyeket maguknak az (I) általános képletű vegyületeknek az oxidálása útján kapunk, és amelyek esetében jelentése (VI) általános képletű csoport.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, az 1-6 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport, az 1-6 szénatomos acilcsoport előnyösen acetilcsoport, az 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport előnyösen metil-tiocsoport, míg az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilesöpört előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilesöpört lehet.
R2, R3 és R4 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot), 1-6 szénatomos alkoxicsoportot vagy trifluor-metilcsoportot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R és Rj jelentése hidrogénatom, R2, R3 és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom és a másik kettő jelentése a korábban megadott, különösen előnyösen R2, R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik kettő egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot vagy trilfuor-metilvagy metoxiesoportot jelent.
Ha R2, R3 és R4 közül egy vagy több jelentése halogénatom, akkor ezek előnyösen klóratomok az 5- és/vagy 6és/vagy 7-helyzetben.
A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános kép
letű vegyűleteknek nem mérgező savakkal vagy bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóira.
A találmány szerinti vegyületekre a következőkben néhány példát sorolunk fel.
4- tio-kinolin-2-karbonsav (tiokinurénsav)
7-klór-4-tio-kinolin-2-karbonsav
7-bróm-4-tio-kinolin-2-karbonsav
7-fluor-4-tio-kino1in-2-karbonsav
6- klór-4-tio-kinolin-2-karbonsav
7- bróm-4-tio-kinolin-2-karbonsav
6- fluor-4-tio-kinolin-2-karbonsav
5- klór-4-tio-kinolin-2-karbonsav
5,7-diklór-4-tio-kinolin-2-karbonsav
5-klór-4-tio-kinolin-2-karbonsav
7- (trifluor-metil)-4-tio-kinolin-2-karbonsav
5- klór-7-(trifluor-metil)-4-tio-kinolin-2-karbonsav 7-metoxi-5-metil-4-tio-kinolin-2-karbonsav
7-(metil-tio)-4-tio-kinolin-2-karbonsav
6- klór-7-(metil-tio)-4-tio-kinolin-2-karbonsav és
5-fluor-6-klór-4-tio-kinolin-2-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületek képesek a glutamát bizonyos hatásait ellensúlyozni azáltal, hogy interakcióba lépnek a glicint felismerő hellyel, amely jelen van az NMDA receptor-ion channel complex néven a szakirodalomból ismert szupramolekuláris komplexben.
így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók a
humán gyógyászatban számos olyan neurológiai rendellenesség kezelésére, amely a serkentő glutamatergikus transzmisszió leromlott állapotából adódik. Tény, hogy a glutamát fölös mennyiségben való jelenléte szinaptikus szinten abnormális stimulációhoz és végül neuronális halálhoz vezet. Ezt a halált úgynevezett excito-toxikus típusként definiálták [Olney J. W.: Advances in Biochemical Psychopharmac., 27. 375-381 (1981)].
A glutamatergikus transzmisszió abnormális funkciójából eredő patológia feltételezhetően fontos szerepet játszik igen széles körben, olyan extrém módon eltérő klinikai állapotokat illetően, mint például az úgynevezett Chinese restaurant syndrome (kínai étterem szindróma), bizonyos memória- vagy tanulási zavarok, hepatikus kóma, a központi idegrendszer bizonyos degenerativ megbetegedései, így például a Huntington-féle chorea, olivopontocerebelláris degeneráció, laterális izomsorvadásos szklerózis, bizonyos retinális degenerativ állapotok. A glutamát receptorok abnormális ingerlése görcsöket is okoz, és jelentkezik a hipoglikémiás neuronális károsodásoknál, lupinusmérgezésnél és az ezekhez kapcsolódó neurológiai rendellenességeknél (izomsorvadásos laterális szklerózis, Parkinson-kór, öregkori agylágyulás), mely tünetek olyan óceániai népeknél jelentkeznek, amelyek a glicinhez és a glutamáthoz hasonló aminosavakat nagy mennyiségben tartalmazó táplálékkal élnek. [Science, 237. 517-522 (1987)].
A neurológiai patológia egy másik olyan területe, amelynél csaknem bizonyosan a glutamát szerepet játszik, a hipoxia vagy ischémia által okozott agykárosodás.
A patológia fentiekben ismertetett, rendkívül tág területén hasznosítható találmány szerinti vegyületeket a kinurénsavszármazékainak tekinthetjük. Ennek a savnak kis koncentrációkban való jelenlétét különböző állatfajok agyában már korábban felismerték, továbbá megállapították antagonista aktivitását a glutamát hatásával szemben néhány klasszikus farmakológiai tesztben, így például a tengeri malacokon végzett bélizomzati érfonat tesztben [Moroni, F. és munkatársai: Neuroscience Letters, 68., 57-63 (1986) és Moroni, F. és munkatársai: European J. Pharmacol. 163, 123-126 (1989)].
Ezekben a kísérletekben bizonyították, hogy a kinurénsav hatása elsősorban a glicinnel való interakció eredménye, a glicin viszonylag alacsony koncentrációi ugyanis kétség kívül antagonizálják a kinurénsav gátló hatását. A glicin tehát agonista hatású a glutamát aktivitást befolyásoló receptor vonatkozásában, míg a kinurénsav egy ilyen receptor vonatkozásában antagonista hatású.
A 303 387 számú európai közrebocsátási iratban már ismertettek kinurénsav-származékokat, illetve a 2-klór-kinurénsav hatását már tanulmányozták [Kemp, J. A. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci., 85 (17). 6547-6550 (1988)].
A találmány szerinti vegyületeknek kedvezőbb farmakológiai aktivitásuk van, mint a kinurénsavnak. Közelebbről, a (I) általános képletü vegyületek és a tiokinurénsav (R = OH, rr3/ és R4 = H, Rx = H) a glicin-receptorok vonatkozásában kompetitiv antagonisták, miként a következő eredmények iga• ·
- 7 zolják:
1) az agyi membránokról jelzett glicint 5-10-szer kisebb EC50-értékkel helyettesítenek, mint a kinurénsav;
2) nem-kompetitiv módon antagonizálják a glutamát hatását a tengerimalac csípőbelében jelenlévő NMDA-receptorokon: ebben a kísérletben hatásukat glicin kompetitív módon antagonizál ja.
A tiokinurénsav benzolgyűrűjére halogénatom felvitele növelte affinitását a glicin-receptorokhoz.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak egérnél agykéreg-metszeteken a Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 65476550 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módon vizsgálva, hatásosak továbbá tenyésztett sejteknél glutamát-toxicitás megelőzésében és egereknél NMDA által kiváltott görcs megelőzésében.
Ebben a kísérletben a (I) általános képletű vegyületek 3-50-szer hatékonyabbak, mint a megfelelő kinurénsav-származékok. Közelebbről 0,08 μΜ koncentrációban a 7-klór-4-tio-kinurénsav antagonizálja a tenyésztett sejteknél a glutamátneurotoxicitást; 1 μΜ koncentrációban helyettesíti a jelzett glicin 50 %-át az agykérgi membránokon lévő kötési helyekből és 5 μΜ koncentrációban 50 %-os mértékben antagonizálja a glutamát vagy NMDA hatását tengeri malac terminális csípőbelén vagy agykérgi metszeteken, miközben az 5,7-diklór-tiokinurénsav antagonizálja egereknél 5-20 mg/testtömegkg dózisban az NMDA által kiváltott görcsöket.
A fenti eredményekből szakember számára egyértelmű, hogy • · · • · · • · ·
a 4-tiokinurénsav és az (I) általános képletű származékai kompetitiv antagonisták a glicin-receptorok említett fajtái vonatkozásában. így hasznosíthatók az aminosavak által okozott ingerlő neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok abnormális ingerlésével jellemezhető patológiás állapotok kezelésére. Példaképpen a következő patológiás állapotokat említhetjük:
1) agyi hipoxiás vagy ischémiás szindrómák, amelyeknél a tiokinurénsav-származékok mint gyökfogók is hatnak;
2) görcsös állapotok;
3) alacsony vércukorszint;
4) -agyi gerinci sérülések;
5) központi eredetű izomgörcsök;
6) neurodegenerativ megbetegedések (laterális izomsorvadásos szklerózis, olivopontocerebelláris atrófia, mozgásrendezettségi zavar stb.);
7) különböző eredetű fejfájások (a fejfájások egyes formáival kombinált úgynevezett terjedő depressziót az NMDAantagonisták antagonizálják);
8) nehezen kezelhető vagy diagnosztizálható fájdalomszindrómák (trigeminus neuralgia, fantomfájdalom stb.);
9) AIDS-szel kapcsolatos agybetegség;
10) hepatikus agybetegség;
11) vízfejűség;
12) lupinuszmérgezés és étikagyló mérgezés;
13) pszichomotoros izgalmi állapotok;
14) álmatlanság;
15) pszichiátriai rendellenességek (2. típusú skrizofénia, mánia stb.).
Gyógyászati felhasználás céljából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk a gyógyszergyártásban e célra szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, szokásos módszerek alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális beadás esetén naponta mintegy 0,1 g és 10 g közötti dózisokban kerülnek felhasználásra.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott, míg R' jelentése hidroxilcsoport vagy ilyen csoporttá átalakítható csoport - N,Ndimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk, majd egy így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R' jelentése a korábban megadott - savval kezelünk, végül egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R4 és R' jelentése a korábban megadott - (I) általános képletű termékké alakítunk hidrolízis és adott esetben a védőcsoport lehasítása útján.
A (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben átalakíthatok pro-drug típusú vegyületekké olyan ismert módszerekkel, mint például a tiocsoportok alkilezése vagy acilezése és/vagy a karboxilcsoport észterezése.
A (I) általános képletű vegyületek enyhe körülmények között végzett oxidálásakor a megfelelő szimmetrikus diszulfi
dókat kapjuk.
A találmány szerinti eljárásban használt (III) és (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
így például a (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából úgy járunk el, hogy egy könnyen hozzáférhető (V) általános képletű anilin-származékot - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - acetilén-dikarbonsav-dimetil-észterrel reagáltatunk, R' helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagot kapva.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
a) Kinurénsav-metil-észter °C-on 3,0 g (0,0016 mmol) kinurénsav 200 ml desztillált tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,5 g diazo-metán 100 ml dietil-éterrel készült oldatát, az adagolás során mágneses keverést végezve. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és a keverést addig folytatjuk, míg a kiindulási anyag teljesen feloldódik. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott nyers terméket szilicium-dioxidot tartalmazó, 4 cm átmérőjű és 16 cm hosszú oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá, először 800 ml kloroformmal, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyéből 800 ml-rel eluálva. így 2,2 g (73 %) ··«* • · ·« ♦ · · • · · · 4 · ··· • ··«···· ··· ··· ·· · · · ·
- 11 mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 224-226°C.
!h-NMR (CDC13 + CD3) 5: 3,95 (s, 3H); 7,45 (m, 4H); 8,15 (d, 1H) ppm.
b) N,N-Dimetil-tiokarbamoil-kinurénsav-metil-észter [(III) általános képletű vegyület] ’C-on mágneses keverés közben a fenti a) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 700 mg (13,4 mmól) 5 ml desztillált dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,35 g (12,04 mmól) 1,4-diaza-biciklooktánt és 425 mg (13,4 mmól) N,N'-dimetil-tiokarbamoil—kloridot. Az így kapott reakcióelegyet keverjük, míg a kiindulási anyag tökéletesen fel nem oldódik, majd ezt követően 20 ml vízzel hígítjuk és -5 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 900 mg (92 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 131-134 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,5 (d, 6H); 4,05 (s, 3H), 7,8 (m, 4H); 8,4 (d, 1H) ppm.
IR (CDCI3): 1720, 1530 cm1.
c) N,N-Dimetil-tiokarbamoil-kinurénsav-metil-észter [(IV) általános képletű vegyület]
Mágneses keverés közben a fenti b) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 200 mg (0,70 mmól) 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml 37 %-os sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, ezután pedig az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a hőmérsékletet legfeljebb 40 °C-ra emelve. így 200 mg *· ·»4· ·· • « ··« « ·«· • · F · · · · · «·· »·· ·« ·· ·«
- 12 mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 121-124 °C.
ÍH-NMR (CDC13) 8: 3,1 (széles s, 6H) ; 4,05 (s, 3H) ; 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,1 (d, 1H) ppm.
IR (CDCI3): 1720, 1680, 1625 cm-1.
d) Tiokinurénsav [(Id) általános képletű vegyület]
A fenti c) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,8 g-ot (9,0 mmól) 30 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten mágneses keverővei 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk 10 %os sósavoldattal, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és vá-
kuumban szárítjuk. így 2,1 g (110 %) mennyiségben a lépés
címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontj a 230-233°C
bomlik)
íh-nmr (CD3OD) <5: 7, 5 (m, 1H), 7,75 (m, 1H); 7,90 (d, 1H);
8,05 (s , 1H); 8,75 (d, 1H) ppm.
13C-NMR (CD3OD) 8: 121,09, 125,96, 127,16, 129,81, 134,23,
165,51 ppm.
Tömegspektrum (m/z): 205,6 (M+) .
2. Példa
a) 7-Klór-kinurénsav-metil-észter
Mágneses keverés közben 16,6 ml (0,15 mól) 3-klór-anilin 156 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 19,2 ml (0,15 mól) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 156 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt köve·· «·4· * • · ·«· · ·4· • ··»»»··
Η > 4 »· f 9 · · ·«
- 13 tőén az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot 200 g difenil-éterrel felvesszük. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd lehűtjük és 400 ml petroléterrel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 37 g mennyiségben az 5-klór- és a 7-klór-kinurénsavmetil-észter keverékét kapjuk. Ezt a csapadékot 70 ’C-ra felmelegítjük 160 g jégecetben, majd lehűtés után az oldhatatlan
7-klór-kinurénsav-metil-észtert kiszűrjük. így 26,5 g (72 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 291-292 °C.
b) 7-Klór-kinurénsav
A fenti a) lépésben ismertetett módon előállított metilésztert hozzáadjuk 5 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz, majd az így kapott szuszpenziót mágneses keverővei szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a szuszpenziőt 3-3 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, majd a vizes fázisokat 10 %-os sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,170 g (76 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 285-287 °C.
l-H-NMR (NaOD) 5: 6,75 (s, 1H, H3) ; 6,85 (dd, 1H, J6_5 = 7,5 Hz; J6_8 = 1,5 Hz, H6); 7,22 (d, 1H, J6.g = 1,5 Hz, Hg) ; 7,58 (d, 1H, J5-6 = 7,5 Hz, H5) ppm.
c) 7-Klór-kinurénsav-metil-észter-N,N-dimetil-tiolkarbamát
A fenti a) lépésben ismertetett módon előállított észterből 50 g (0,21 mól) vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 82,5 g (0,73 mól) DABCO-t, majd
25,9 g (0,21 mól) N,N-dimetil-tiokarbamoil-kloridőt. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten mágneses keverővei három órán át keverjük, majd 800 ml vízzel hígítjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 65 g (97 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
ÍH-NMR (CDC13) 5: 3,52 (s, 6H, NMe2) ; 4,07 (s, 3H, MeO) 7.5 (dd, 1H, J6_5 =8,5 Hz; J6_8 = 1 Hz, H6) ; 7,82 (d, 1H, J5_6 =8,5 Hz, H5) 7,97 (s, 1H, H3); 8,27 (d, 1H, J8_6 = 1 Hz, H8) ppm.
d) 7-Klór-kinurénsav-metil-észter-N,N-dimetil-tiolkarbamát
A fenti c) lépésben ismertetett módon előállított tiolkarbamátból 65 g (0,2 mól) 1200 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 16,7 ml 37 %-os sósavoldatot, majd az így kapott szuszpenziót (amelynek színe sárgára változik) mágneses keverővei szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk, míg a szűrlétből az oldószert részben elpárologtatjuk, további csapadékmennyiséget kapva. Az utóbbit is kiszűrjük és szárítjuk. A két csapadékmennyiség együttesen 64,5 g (99 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet adja.
1H-NMR (CDCI3) 6: 3,11 (széles s, 6H, NMe2) ; 4,06 (s, 3H, MeO) 7,56 (dd, 1H, J6_5 = 7,5 Hz; J6_8 = 1,5 Hz, H6); 8,2 (d, 1H, J5_6 = 7,5 Hz, H5); 8,3 (d, 1H, J8_6 = 1,5 Hz, H8) 8,38 (d, 1H, H3) ppm.
e) 7-Klór-tiokinurénsav • · ·
A fenti d) lépésben ismertetett módon előállított tiolkarbamátból 64,5 g-ot (0,2 mól) 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adunk, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten mágneses keverővei 16 órán át keverjük. Ezt követően 150-150 ml dietil-éterrel háromszor mosást végzünk, majd az egyesített vizes fázisokat 10 %-os sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kivált vörösesnarancs színű csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 47 g (98 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 200-203 °C. ^H-NMR (NaOCD) δ: 7,03 (dd, 1H, J6_5 = 8,5 Hz; J6_8 = 1,5 Hz, H6); 7,43 (d, 1H, J8_6 = 1,5 Hz, H8) 7,7 (d, 1H, H3); 8,15 (d, 1H, <J8_g — 8,5 Hz, H5) ppm.
3. Példa
A 2. példában ismertetett módon eljárva és megfelelő anilin-származékokból kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek:
Ό <<5 Q Ο (β 'Ζ
CO X • b. N
X • b 00 X N X N
rH b X X •b
θ' Ό • •b X V N • bb
X X rH N b. bf X • bb N
ω 00 X % 00 N X
X 00 II co σι X
N N (1) σ» II 10 II II cn
X Γ“I X bb II in 1 Ό Ό σι II
κο X in 10 1 θ' 1 1 II θ'
rH in rH Φ 1 10 ti in f Pb 1
II r- rH in ti ti ti 1 io
in rH ιφ i-j β b 00 ti
1 ··» II W N Οι b X b ti
θ' e CO <n α. X rH X X b
ti co 1 ω b-^ X H rH rH X
X & IO φ rH r-- b X rH
•b ti rH β co ιη b Ό b •b rH
N *. a 00 X P Ό Ό 4->
X N rH • bb N Ά b b-' v_> T3 X-X K Ό
X II N in V0 —· Ό
in Ο- X >-b. Ν ο- rH (N b-r
in Ι in Φ X σι V 00 CO
co in σι 00 X X-bb b e rH
II co t) II bb P σ 10 r- ' cl KO rH 00
co II in > II > CL b. e
1 Ο- b. 1 N 1 10 • b • bb > Pb CL
θ' Ι X 10 • b. X o ·*. 1 —b •b z-b b CL
ti co rH t) X—b. Φ X—X ιη 01 r-b in C9
•ό cn σι X n ti X X r-b ® X >-bb
b. % X II X X r* ω ΙΟ
X Ό X 10 b b. b * X X X
rH X rH 1 X Ob X X N b N X
rH X in X rH rH X N X rH b. b bt
κο rH ti rH X N N N
Ό CN Ό b bf in m -b X X X
T5 Ό «. in - Ό w b. b b
CO >—*· ω X .- w b-* co rH rH σι 04 04
rH Sbr' II II II II 11 II
co σι • bb co 04 rH rH in > ΓΊ 00 iO CO
04 χ-b co > 10 KO 04 r* 1 1 1 in 1 1 1
r> X «b Ό 10 ο- m pb 00 Ό
θ' r- X cn θ' co 10 1-5 ti lO ti t> ti
pb ιη rH
I ιη ιη η rH
I Μ*
Μ
Η Ό 04
I Ο Ό 04 θ' θ' 04
I ιη Γ' 04
-Ρ φ r—I :3 >1 εη φ >
> (0 ιη C 'Φ Ρ
C •Η 44
Ο •Η Ρ
I
Ρ Ό rH *
I <0
I
o >
♦rH (0
-P (D
C
X-bb ιφ
rH P
•H 3
P K
Φ > •H
β <0 44
i <n 0
P K •rH
Ο 'Φ P
3 L 1
r-H 3 •H
uh C X
•Η ·Η o
P X P
P Φ
b-^ e
1 1
rb
>
(0 U)
C 'φ
Μ
C •Η 44 Ο •Η +>
I Ρ Ό rH X ι
C0 > <β ω c 'φ
Μ
C •Η 44 ο •Η JJ ρ ο 3 r-1 UH ιη
-diklór-tiokinurénsav 210-212 7,05 (d, ΙΗ, Jg_g=l Hz, Hg); 7,38 (d, 1H,
Jg_6=l Hz, Hg); 7,75 (s, 1H, H3) ppm.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R jelentése hidroxilcsoport vagy in vivő hidroxilcsoporttá alakítható, fiziológiailag elfogadható csoport,
    RjL jelentése hidrogénatom vagy in vivő szabad tiocsoporttá hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható csoport,
    R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos acil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxicsoportot jelentenek -
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy jelentése hidrogénatom és R jelentése hidroxilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy, hogy R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoportot jelent.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső tiokinurénsav, 7-klór-tiokinurénsav, 6-klór-tiokinurénsav, 7(trifluor-metil)-tiokinurénsav, 7-metoxi-tiokinurénsav, 8klór-tiokinurénsav, 5-fluor-tiokinurénsav, 5,7-diklór-tiokinurénsav.
    • ·
  5. 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletu vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben
    R jelentése hidroxilcsoport vagy in vivő hidroxilcsoporttá alakítható, fiziológiailag elfogadható csoport,
    Rx jelentése hidrogénatom vagy in vivő szabad tiocsoporttá hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható csoport, r2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos acil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxicsoportot jelentenek tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  6. 6. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben
    R jelentése hidroxilcsoport vagy in vivő hidroxilcsoporttá alakítható, fiziológiailag elfogadható csoport,
    Rx jelentése hidrogénatom vagy in vivő szabad tiocsoporttá hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható csoport,
    R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos acil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxicsoportot jelentenek azzal jellemezve, hogy, valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R' jelentése hidroxilcsoport vagy ilyen csoporttá alakítható csoport - N, N-dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk, majd ezt követően savval kezelést, hidrolizálást, adott esetben a védőcsoportok eltávolítását és kívánt esetben sóképzést hajtunk végre.
HU9200400A 1989-08-11 1990-08-07 Process for producing cinurenic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT64525A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8921512A IT1232352B (it) 1989-08-11 1989-08-11 Derivati dell'acido chinurenico ad attivita' sul sistema nervoso centrale, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
PCT/EP1990/001288 WO1991001973A1 (en) 1989-08-11 1990-08-07 Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200400D0 HU9200400D0 (en) 1992-06-29
HUT64525A true HUT64525A (en) 1994-01-28

Family

ID=11182908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200400A HUT64525A (en) 1989-08-11 1990-08-07 Process for producing cinurenic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5250541A (hu)
EP (1) EP0486586B1 (hu)
JP (1) JPH05500362A (hu)
KR (1) KR927003536A (hu)
AT (1) ATE106874T1 (hu)
AU (1) AU635063B2 (hu)
CA (1) CA2064566A1 (hu)
DE (1) DE69009765T2 (hu)
DK (1) DK0486586T3 (hu)
ES (1) ES2055440T3 (hu)
FI (1) FI94631C (hu)
HU (1) HUT64525A (hu)
IT (1) IT1232352B (hu)
NO (1) NO178622C (hu)
WO (1) WO1991001973A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493027A (en) * 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
US5783700A (en) * 1997-07-03 1998-07-21 Nichols; Alfred C. Quinolic acid derivatives
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
CN102600154B (zh) * 2012-01-20 2014-11-26 北京大学 7-氯代硫犬尿酸在制备预防和/或治疗单相抑郁症的药物中的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5114939A (en) * 1988-01-29 1992-05-19 Dowelanco Substituted quinolines and cinnolines as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
HU9200400D0 (en) 1992-06-29
FI94631C (fi) 1995-10-10
FI920553A0 (fi) 1992-02-10
CA2064566A1 (en) 1991-02-12
NO178622C (no) 1996-05-02
NO920524L (no) 1992-02-10
DE69009765D1 (de) 1994-07-14
DE69009765T2 (de) 1994-11-24
JPH05500362A (ja) 1993-01-28
US5250541A (en) 1993-10-05
EP0486586A1 (en) 1992-05-27
ATE106874T1 (de) 1994-06-15
IT8921512A0 (it) 1989-08-11
FI94631B (fi) 1995-06-30
NO178622B (no) 1996-01-22
AU6177790A (en) 1991-03-11
NO920524D0 (no) 1992-02-10
EP0486586B1 (en) 1994-06-08
WO1991001973A1 (en) 1991-02-21
ES2055440T3 (es) 1994-08-16
IT1232352B (it) 1992-01-28
KR927003536A (ko) 1992-12-18
AU635063B2 (en) 1993-03-11
DK0486586T3 (da) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0587473B1 (fr) Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l&#39;effet des radicaux libres
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
EP0723544B1 (de) ALKOXYALKYLCARBAMATE VON IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINEN
EA018514B1 (ru) 6,7-диалкокси хиназолиновые производные, эффективные для лечения нарушений, связанных с раком
AU634966B2 (en) Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
HUT64525A (en) Process for producing cinurenic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05504970A (ja) 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物
JP2013505261A (ja) 4,5,6,7−テトラクロロ−3’,6’−ジヒドロキシ−2’,4’,5’,7’−テトラヨード−3h−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−3−オン(ローズベンガル)及び関連するキサンテンを合成するプロセス
US5023261A (en) Acylated benzofuro[3,2-c]quinoline compounds with utility as treatments for osteoporosis
DE60124148T2 (de) Kalzilytische verbindungen
DE2811483A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
JPS6231719B2 (hu)
EP0025109A2 (de) 1-Benzoxepin-5(2H)-on-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
EP0643045B1 (de) Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
JP3270524B2 (ja) 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法
US3821201A (en) Dibenzo(c,e)azepin-5-ones
CN115960080B (zh) 一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
EP0773944A1 (de) Benzylimidazopyridine
CZ298196A3 (en) (s)-(-)-2-trifluoromethyl-4-(3-cyanphenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1h)- -quinolone, process of its preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and its use
SU1340582A3 (ru) Способ получени производного 4-аминомасл ной кислоты или его кальциевой или лизиновой соли
HUT61893A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising substituted 2-cyclohexene derivatives
KR970001162B1 (ko) 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal