CN102600154B - 7-氯代硫犬尿酸在制备预防和/或治疗单相抑郁症的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-氯代硫犬尿酸的新用途。所述新用途为7-氯代硫犬尿酸或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。药效学试验结果表明，7-氯代硫犬尿酸可显著降低强迫游泳实验大鼠的不动时间、显著降低获得性无助实验中大鼠的逃避错误次数及逃避潜伏期，同时不改变大鼠的自发活动。证明了7-氯代硫犬尿酸具有抗抑郁作用且具有快速起效的抗抑郁潜力，因此，可用于治疗由各种因素引起的抑郁症的。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-氯代硫犬尿酸的新用途。
背景技术
抑郁症是一种严重的情感障碍性精神疾病，呈慢性、反复发作，其临床表现多样，如食欲和睡眠障碍，思维和反应迟钝，失去兴趣和快乐感，悲观厌世，严重时会有自杀的想法和行为。据世界卫生组织统计，目前全球抑郁症发病率约为17％。到2020年抑郁症将成为人类致残的首要疾病。随着现代社会生活节奏的日益加快、竞争压力和精神压力的日益加剧，使越来越多的人遭受到抑郁症的折磨，1999年发病率为0.64％，而到2009年我国抑郁症发病率约为3％-5％，给患者和社会造成了巨大伤害，所以抗抑郁治疗刻不容缓。
目前临床上常用的抗抑郁药主要是升高脑内单胺类神经递质浓度，主要包括：单胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、受体拮抗剂等。这些药物在一定程度上可以改善患者的抑郁症状，但是在治疗上都不可避免的存在一些局限性，如起效缓慢，大多数患者需要连续服药数周甚至数月才能使病情有所好转，另外，这些药物的疗效比较差，仅对60％左右的患者能够起到治疗作用，而且这些药物大多伴有胃肠道反应，头痛，嗜睡或失眠，性功能障碍等不良反应。因此，寻找、研制起效快、疗效好、副作用小、适合长期服用的抗抑郁药具有重要的科学意义和临床应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供7-氯代硫犬尿酸的一种新用途。
本发明所提供的7-氯代硫犬尿酸的新用途是7-氯代硫犬尿酸或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。
所述抑郁症包括临床上的单相抑郁症和双相抑郁症。
以7-氯代硫犬尿酸或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为有效成分制备的预防和/或治疗抑郁症的药物，也属于本发明的保护范围。
所述预防和/或治疗抑郁症的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用7-氯代硫犬尿酸或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为活性成分制备的预防 和/或治疗抑郁症的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
药效学试验结果表明，7-氯代硫犬尿酸可显著降低强迫游泳实验大鼠的不动时间、显著降低获得性无助实验中大鼠的逃避错误次数及逃避潜伏期，同时不改变大鼠的自发活动。证明了7-氯代硫犬尿酸具有抗抑郁作用且具有快速起效的抗抑郁潜力，因此，可用于治疗由各种因素引起的抑郁症的。
附图说明
图1为7-氯代硫犬尿酸在开野试验中对大鼠自发活动的影响图。
图2为7-氯代硫犬尿酸对强迫游泳实验大鼠的不动时间的影响图。
图3为7-氯代硫犬尿酸对获得性无助实验大鼠的逃避错误次数的影响图。
图4为7-氯代硫犬尿酸对获得性无助实验大鼠的逃避潜伏期的影响图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、考察7-氯代硫犬尿酸对大鼠自发活动的影响
实验动物采用Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2002-2003，体重220-240g。动物房恒温、恒湿(温度22±2℃，湿度50±10％)，采用12小时昼夜节律控制(8:00-20:00)。实验开始前，动物在动物房适应5-7天，自由饮水，进食。
7-氯代硫犬尿酸(购自美国Enzo生命科学技术公司，产品编号：550-067-M005)溶于含10％DMSO的生理盐水，腹腔注射给药。
大鼠随机分为3组，每组8只，将这3组大鼠分别腹腔注射0.9％生理盐水、0.1mg/kg7-氯代硫犬尿酸及1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸，给药60分钟后，将大鼠放于开野实验箱检测自发活动。开野实验箱为75cm×75cm×40cm的正方形木箱，底部被分割为25个面积相等的正方形(15cm×15cm)格子。实验时，将大鼠依次置于开野实验箱中部，观察5分钟内大鼠自发活动情况(即穿格次数)，实验重复3次，结果以平均值±标准误差表示，以t检验统计处理。
阴性对照溶媒组、0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组的穿梭次数分别为44.38±5.28、50.75±6.06、55.75±7.36。
结果统计如图1所示表明，与溶媒对照组相比，0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组在开野实验中水平穿格次数均没有显著变化。这一结果说明，7-氯代硫犬尿酸(0.1，1.0mg/kg)不影响正常大鼠的自发活动。
实施例2、考察7-氯代硫犬尿酸对强迫游泳实验大鼠的不动时间的影响
游泳装置由透明有机玻璃制成(玻璃缸高65cm，直径25cm，水深45cm，水温24±1℃)，实验开始前一天将大鼠置于有机玻璃圆桶内，适应15分钟后，将大鼠身体擦干，放回笼中。24小时后，将24只大鼠随机分为3组，每组8只，将这3组大鼠分别腹腔注射0.9％生理盐水、0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸及1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸，给药60分钟后，将大鼠依次置于游泳装置内，记录5分钟内大鼠漂浮不动时间。漂浮不动时间定义为大鼠微蜷躯体、呈漂浮状态的时间(强迫游泳实验为经典抗抑郁药筛选模型，有效的抗抑郁药会降低大鼠游泳的漂浮不动时间)。
实验重复3次，实验结果以平均值±标准误差表示，以t检验统计处理。
阴性对照溶媒组、0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组强迫游泳实验中的漂浮不动时间分别为118.88±10.38秒、91.00±10.18秒、71.50±5.92秒。
结果统计如图2所示，与溶媒对照组相比，1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组能显著降低大鼠漂浮不动时间(p＜0.01)，表明系统给予7-氯代硫犬尿酸具有显著的抗抑郁作用。
实施例3、考察7-氯代硫犬尿酸对获得性无助实验中大鼠的逃避错误次数及逃避潜伏期的影响
为了进一步验证7-氯代硫犬尿酸的快速抗抑郁作用，我们又在获得性无助实验中观察了7-氯代硫犬尿酸对大鼠逃避错误次数及逃避潜伏期的影响。大鼠获得性无助实验装置为大鼠穿梭实验箱，底部装有38V不锈钢网栅的装置内(50cm×20cm×16cm)，中央有挡板，将穿梭分隔成相等的两部分，购自上海吉量软件科技有限公司(型号：JLBehv-STR-8)。
实验共分三天，第一天，先将大鼠放入穿梭箱的一端，将档板关闭，使之先适应测试环境3min，然后进行60次不可逃避的足底电击，电流强度0.85mA，电流持续时间平均为15s，电击平均间隔为60。非电击组动物(non-shock)只是置于穿梭箱的某一侧，并不给予足底电击。第二天，将40只大鼠随机分为5组，每组8只，第一组为前一天并没有接受非电击训练组；第二组为接受不可逃避的足底电击，同时腹腔注射0.9％生理盐水；第三组为接受不可逃避的足底电击，同时腹腔注射0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸；第四组为接受不可逃避的足底电击，同时腹腔注射1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸；第五组为接受不可逃避的足底电击，同时腹腔注射40mg/kg文拉法辛(购自成都康弘药业有限公司，纯度＞98％，溶于生理盐水)。第三天，再次将各组大鼠依次放入穿梭箱，中间隔板移开，给予大鼠30次可躲避的足底电击，电流强度0.65mA，最长 持续时间35s，平均间隔期为90s，电击发生时，若大鼠从穿梭箱的一侧跑到了另外一侧，则电击终止，记录为主动逃避成功1次。如果大鼠在35s的电击时间内，没有跑到另外一侧，则电击自动终止，系统记录为主动逃避错误1次。装置视频分析系统会自动记录大鼠在整个实验中逃避错误次数及逃避潜伏期(秒)。
实验重复3次，结果以平均值±标准误差表示，以t检验统计处理。
非电击组，电击+溶媒组、电击+0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、电击+1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、电击+40mg/kg文拉法辛组逃避错误次数分别为：9.25±1.01、21.13±1.37、17.13±1.74、9.38±0.91、17.5±1.45。结果见图3，经t检验，与非电击组相比，电击+溶媒组大鼠逃避错误次数明显增多(p＜0.001)；与电击+溶媒组相比，给予1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸可显著降低大鼠逃避错误次数(p＜0.001)；而传统抗抑郁药文拉法辛对大鼠逃避错误次数没有明显影响，这一结果表明，单次给予7-氯代硫犬尿酸在大鼠获得性无助模型中表现出快速的抗抑郁作用，并且这一作用优于传统抗抑郁药文拉法辛。
在对大鼠逃避潜伏期的观察中，发现非电击组，电击+溶媒组、电击+0.1mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、电击+1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸组、电击+40mg/kg文拉法辛组逃避潜伏期(s)分别为：15.32±1.54、25.05±2.19、20.11±1.72、13.92±1.94、20.06±1.85。结果见图4，经t检验，与非电击组相比，电击+溶媒组大鼠逃避潜伏期明显延长(p＜0.01)；与电击+溶媒组相比，给予1.0mg/kg 7-氯代硫犬尿酸可显著缩短大鼠逃避潜伏期(p＜0.01)；而传统抗抑郁药文拉法辛对大鼠逃避潜伏期则没有明显影响，这一结果表明，单次给予7-氯代硫犬尿酸在大鼠获得性无助模型中表现出快速的抗抑郁作用，并且这一作用同样优于传统抗抑郁药文拉法辛。
从上述实验可以看出，7-氯代硫犬尿酸具有快速起效的抗抑郁潜力，可以作为抗抑郁药物来进行进一步的开发和研究。
Claims (1)
1.7-氯代硫犬尿酸或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用；所述抑郁症为单相抑郁症。
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