CN116870049B - 预防或治疗神经退行性疾病的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种预防或治疗神经退行性疾病的组合物及其用途。针对现有预防或治疗神经退行性疾病的药物存在的效果不明显、毒副作用大、价格昂贵等问题，本发明提供了一种预防或治疗神经退行性疾病的组合物，组成包括：按重量百分比计，神经酸5‑95％，槐米提取物5‑95％。本发明还提供了上述组合物在预防或治疗神经退行性疾病中的用途。本发明为临床预防与治疗神经退行性疾病提供一种更为安全有效的药物组合及使用方法，具有很好的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种预防或治疗神经退行性疾病的组合物及其用途。
背景技术
神经退行性疾病是一类以特异性神经元渐进性损伤为主要特征的高致残、高致死性疾病，主要包括脑卒中、脑损伤等急性神经退行性疾病，以及阿尔兹海默病、帕金森氏病为主的慢性神经退行性疾病。神经退行性疾病已经严重威胁人类身体健康和生活质量并造成了沉重的社会经济负担，临床所用药物也存在疗效不佳且有一定不良反应的情况，因此迫切需要寻求一种安全有效的治疗手段。
神经酸，化学名称为顺-15-二十四碳烯酸，是一种长链单不饱和脂肪酸。神经酸在神经组织和脑组织中含量较高，是组成生物膜的重要物质，是脑甙中髓质的标志性成份。神经酸可诱导神经纤维自我生长及分裂、修复堵塞、扭曲、凝聚及断裂的神经纤维，具有增强大脑各区域神经组织间的信号传导，减缓及逆转患者在记忆、感觉，动及语言等功能性损伤的作用。目前，有研究采用神经酸来治疗神经退行性疾病，但神经酸作为一种不饱和脂肪酸，极易氧化变质；现代饮食结构脂肪偏高，脂肪酸代谢障碍导致神经酸生物利用度低，神经酸治疗神经退行性疾病的效果还有待提高。
槐米是豆科植物槐的干燥花蕾，是传统中药。槐米提取物是以槐米为原料，经现代工艺提取制备，含有芦丁、桦皮醇、槐二醇、槐花米素、槲皮素、槐花皂苷、多糖等多种天然活性物质。槐米提取物具有抗氧化、调节血脂、减少微粒体和神经细胞氧化损伤、维持血管弹性等功能。槐米中富含黄酮、类黄酮等物质，对神经退行性疾病具有预防和治疗的功效。槐米提取物可以作为维持、恢复神经系统健康状态的辅助活性物质，但槐米单独使用时，预防和治疗神经退行性疾病的效果并不好，有待提高。
迄今为止，国内外还未见有将神经酸与槐米提取物联合应用于预防或治疗退行性神经疾病的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题为：现有预防或治疗神经退行性疾病的药物存在的效果不明显、毒副作用大、价格昂贵等问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：提供一种预防或治疗神经退行性疾病的组合物。所述的组合物，组成包括：按重量百分比计，神经酸5-95％，槐米提取物5-95％。
优选的，上述预防或治疗神经退行性疾病的组合物组成包括：按重量百分比计，神经酸70-80％，槐米提取物20-30％。
更优选的，上述预防或治疗神经退行性疾病的组合物组成包括：按重量百分比计，神经酸75％，槐米提取物25％。
进一步的，所述的神经酸为顺-15-二十四碳烯酸。所述神经酸是以元宝枫种仁油或蒜头果油为原料，经过皂化、酸化、萃取、分离、结晶、干燥等工艺制备的白色片状晶体。
优选的，所述神经酸为顺-15-二十四碳烯酸含量≥85％的神经酸。
本发明所述槐米提取物是以豆科植物槐的干燥花蕾为原料，经过粉碎、浸提、萃取、浓缩、干燥等工艺制备的提取物。
进一步的，所述槐米提取物为总黄酮含量10-90％的槐米提取物。
优选的，所述槐米提取物为总黄酮含量≥50％的槐米提取物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括预防或治疗神经退行性疾病的组合物以及药学上可接受的载体。
优选的，所述的药物组合物的剂型包括口崩片、缓释片、口崩片、缓释片、控释片、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、水针、冻干粉针、无菌粉针、或输液。所述的胶囊包括缓释胶囊和控释胶囊。
所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体、溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂或pH调节剂中的至少一种。
本发明还提供了一种预防或治疗神经退行性疾病的组合物在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明首次发现神经酸与槐米提取物联合应用可以充分发挥药物协同增效的使用效果，为临床预防与治疗神经退行性疾病提供一种更为安全有效的药物组合及使用方法。本发明首次将神经酸与槐米提取物制备成组合物，用以制备预防或治疗神经退行性疾病的组合物，相较单一成分或化学合成类药物具有生物利用度高、疗效显著、毒副作用小的优越特性。
附图说明
图1所示为小鼠莫里斯水迷宫测试结果图，图示四个组分别表示：对照组、诱导衰老组、神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组。
具体实施方式
神经酸与槐米提取物具有协同作用，增加预防和治疗神经退行性疾病的效果。槐米提取物可以促进神经酸的吸收利用。肝脏是脂质、脂肪酸代谢的主要器官，现代饮食结构脂肪偏高，导致肝脏脂质过载、肝脏脂肪酸代谢障碍。槐米提取物富含黄酮，可以维持肝脏内氧化还原平衡和炎性平衡，通过介导相关信号通路来改善脂质代谢紊乱，抵御外界应激所致肝损伤，从而提高神经酸的生物利用度。槐米提取物具有抗氧化活性，可以减缓神经酸的氧化分解，保证神经酸的生物活性。
进一步的，本发明还根据神经酸、槐米提取物的生物活性起效原理为出发点，以效果和生物利用度作为指标，通过大量实验，得出当“神经酸70-80％，槐米提取物20-30％”时效果更好，槐米提取物占比高于30％或低于20％时，效果都不够好。
下面将通过实施例对本发明的具体实施方式做进一步的解释说明，但不表示将本发明的保护范围限制在实施例所述范围内。
本实例中所用的神经酸购自昆明怡普康植物化学有限公司，货号：20221501，规格：神经酸含量≥90％。
本实例中所用槐米提取物购自昆明怡普康植物化学有限公司，货号：20220309，规格：总黄酮含量≥90％。
实施例1神经酸与槐米提取物合用对大鼠脑缺血再灌注损伤的协同增效作用
1、试验动物
健康雄性SPF级KM(昆明)小鼠，经动物适应性饲养1周后进行试验。
2、试验方法
2.1分组及药物处理
18 0只小鼠随机分为9组，每组2 0只，分别为：假手术组、脑动脉栓塞模型组、神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I组(比例为5:95)、神经酸+槐米提取物I I组(比例为25:75)、神经酸+槐米提取物II I组(比例为50:50)、神经酸+槐米提取物Ⅳ组(比例为75:25)、神经酸+槐米提取物Ⅴ组(比例为95:5)。神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组于手术前一周每日灌胃给药，假手术组、脑动脉栓塞模型组于手术前一周每日灌胃等体积蒸馏水。
2.2模型制作
脑动脉栓塞组、神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组采用线栓法制备大脑中动脉栓塞模型，假手术组对大脑中动脉进行分离但不做阻断。缺血1h后将线栓取出进行再灌注。再灌注4h后，处死小鼠，分离颅骨取脑组织，送组织学检查、细胞凋亡检测。
3、试验结果
3.1脑组织损伤评估
假手术组细胞未见病理性改变；脑动脉栓塞组细胞病理学形态异常，细胞体固缩或消失，尼氏小体稀少或消失，核缩小、深染及胞浆嗜酸性改变。神经酸组、神经酸+槐米提取物组脑细胞的病理学形态变化显著低于脑动脉栓塞组。
3.2.脑组织细胞凋亡率检测
用病理图像分析仪定量分析各组细胞凋亡数目发现，神经酸+槐米提取物组的脑细胞凋亡数目显著少于其它各组，结果如下表1所示。
表1不同处理对细胞凋亡数目的影响
4、试验结论
(1)神经酸组、槐米提取物组均优于脑动脉栓塞组，证明神经酸与槐米提取物均具有不同程度的减轻小鼠脑缺血再灌注损伤的作用；
(2)神经酸+槐米提取物I～V组优于神经酸组和槐米提取物组，证明神经酸与槐米提取物组合物具有协同增效、减轻小鼠脑缺血再灌注损伤的作用；
(3)神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:25)在所有治疗组别中具有明显优势。
(4)实施例2神经酸与槐米提取物联用对D-半乳糖诱导的衰老大鼠的协同增效作用。
1、试验动物
健康雄性SPF级KM(昆明)小鼠，经动物适应性饲养1周后进行试验。
2、试验方法
2.1.分组
18 0只小鼠随机分为9组，每组2 0只，分别为：对照组、诱导衰老组、神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I组(比例为5:95)、神经酸+槐米提取物I I组(比例为25:75)、神经酸+槐米提取物III组(比例为50:50)、神经酸+槐米提取物Ⅳ组(比例为75:25)、神经酸+槐米提取物Ⅴ组(比例为95:5)。
2.2.药物处理
对照组每日经皮注射0.9％氯化钠注射液，口服0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；诱导衰老组每日经皮注射D-半乳糖(100mg/kg)，口服0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；神经酸组每日经皮注射D-半乳糖(100mg/kg)，口服神经酸(80mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；槐米提取物组每日经皮注射D-半乳糖(100mg/kg)，口服槐米提取物(80mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；神经酸+槐米提取物I～V组每日经皮注射D-半乳糖(100mg/kg)；神经酸+槐米提取物I组(比例为5:9 5)口服神经酸(4mg/kg)+槐米提取物(76mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；神经酸+槐米提取物II组(比例为25:7 5)口服神经酸(20mg/kg)+槐米提取物(60mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；神经酸+槐米提取物II I组(比例为50:5 0)口服神经酸(40mg/kg)+槐米提取物(40mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:2 5)口服神经酸(60mg/kg)+槐米提取物(20mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；神经酸+槐米提取物V组(比例为95:5)口服神经酸(76mg/kg)+槐米提取物(4mg/kg)+0.5％羧甲基纤维素钠悬液，共6周；
3、试验结果
3.1.莫里斯水迷宫测试
诱导衰老组从训练第1天起，逃避潜伏期与游泳距离均较对照组长，且差距逐步增加。神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V在训练至第4天时，逃避潜伏期与游泳距离均较诱导衰老组缩短。神经酸+槐米提取物I～V组在训练至第6天时，逃避潜伏期与游泳距离均较神经酸组、槐米提取物组有不同程度的缩短，其中神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:2 5)具有明显优势(结果如图1所示)。
3.2.海马区神经细胞凋亡率检测
取小鼠海马CA 1区脑组织，采用甲酚紫染色法，对海马神经细胞进行染色，通过显微镜观察，计算阳性细胞数量。取小鼠双侧脑组织，切片测量，计算阳性细胞平均值。
结果如下表2所示。由表2的结果可知：神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组阳性细胞数量明显低于诱导衰老组；神经酸+槐米提取物I～V组阳性细胞数量低于神经酸组、槐米提取物组，其中神经酸组+槐米提取物IV(比例为75:25)组具有显著优势，阳性细胞数量最接近对照组。
表2不同处理对阳性细胞数量的影响
4.试验结论
(1)神经酸组、槐米提取物组均优于诱导衰老组，证明神经酸、槐米提取物均具有不同程度的缓解小鼠脑神经细胞损伤缺增强衰老小鼠认知能力的作用；
(2)神经酸+槐米提取物I～V组优于神经酸组、槐米提取物组，证明神经酸与槐米提取物组合物具有协同增效、缓解小鼠脑神经细胞损伤缺增强衰老小鼠认知能力的作用；
(5)神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:25)在所有治疗组别中具有明显优势，莫里斯水迷宫测试成绩和海马区神经细胞凋亡率最接近对照组，证明本组合物以神经酸75％，槐米提取物25％进行配比，是治疗D-半乳糖诱导的衰老大鼠的优选配方比例。
(6)实施例3神经酸与槐米提取物合用对6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的帕金森氏病(PD)模型小鼠的协同增效作用
1、试验动物
健康雄性SPF级KM(昆明)小鼠，经动物适应性饲养1周后进行试验。
2、试验方法
2.1.分组
18 0只小鼠随机分为9组，每组2 0只，分别为：假手术组、诱导PD组、神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I组(比例为5:95)、神经酸+槐米提取物I I组(比例为25:75)、神经酸+槐米提取物III组(比例为50:50)、神经酸+槐米提取物Ⅳ组(比例为75:25)、神经酸+槐米提取物Ⅴ组(比例为95:5)。
2.2.药物处理
术前7天、术后4天，神经酸组每日灌胃神经酸(80mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；槐米提取物组每日灌胃槐米提取物(80mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；神经酸+槐米提取物I组(比例为5:95)每日灌胃神经酸(4mg/kg)+槐米提取物(76mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；神经酸+槐米提取物II组(比例为25:75)每日灌胃神经酸(20mg/kg)+槐米提取物(60mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；神经酸+槐米提取物II I组(比例为50:50)每日灌胃神经酸(40mg/kg)+槐米提取物(40mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:25)每日灌胃神经酸(60mg/kg)+槐米提取物(20mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；神经酸+槐米提取物V组(比例为95:5)每日灌胃神经酸(76mg/kg)+槐米提取物(4mg/kg)0.5％羧甲纤维素钠混悬液；假手术组、诱导P D组每日灌胃等体积0.5％羧甲纤维素钠混溶液。
2.3.模型制作
小鼠麻醉后固定于脑立体定位仪，左侧纹状体区坐标一：前囟后1.0mm，矢状缝左侧2.1m m，颅骨表面下7.5m m；坐标二：前囟后0.3m m，矢状缝左侧2.3m m，颅骨表面下2.9mm。假手术组以微量注射器向两坐标点各注射2μL抗坏血酸生理盐水(0.02％)；诱导P D组、神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组都以微量注射器向两坐标点各注射6-OHDA(3g/L，使用0.02％抗坏血酸生理盐水溶解)2μL。
3、试验结果
3.1.转棒测试
置小鼠于转棒仪，以20r/min进行测试。每只小鼠测试5min，共测试1 0轮，测试间隔30mi n。诱导PD组在转棒上停留时间显著低于假手术组，小鼠平衡、协调、运动能力较差。神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组在转棒上停留时间较诱导P D组均有显著增加，其中神经酸+槐米提取物I～V组停留时间高于神经酸组和槐米提取物组。神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:25)在转棒上停留时间最长，小鼠平衡、协调、运动能力有较大优势，结果如下表3所示。
表3不同处理组在转棒上停留时间
3.2.纹状体区SOD、CAT活性检测
处死小鼠，分离颅骨取损伤侧的纹状体脑组织，裂解、离心取上清液，采用生物化学法检测SO D、CA T活性。检测数据显示，诱导P D组纹状体区SOD、CA T活性显著低于假手术组；神经酸组、槐米提取物组、神经酸+槐米提取物I～V组纹状体区SO D、CA T活性均优于诱导P D组，其中神经酸+槐米提取物IV组(比例为75:25)最接近假手术组，结果如下表4所示。
表4不同处理对SOD、CAT活性的影响
4、试验结论
(1)神经酸组、槐米提取物组均优于诱导衰老组，证明神经酸、槐米提取物均具有不同程度减轻6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导小鼠帕金森氏病的损伤、增强小鼠脑神经细胞活性的作用；
(2)神经酸+槐米提取物I～V组优于神经酸组、槐米提取物组，证明神经酸与槐米提取物组合物具有协同增效、减轻6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导小鼠帕金森氏病的损伤、增强小鼠脑神经细胞活性的作用；
(7)神经酸+槐米提取物I V组(比例为75:25)在所有治疗组别中具有明显优势，小鼠在转棒上停留时间、纹状体区SOD、CA T活性最接近对照组，本组合物以神经酸7 5％，槐米提取物2 5％进行配比，是治疗6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的帕金森氏病(PD)模型小鼠的优选配方比例。
Claims (5)
1.预防或治疗神经退行性疾病的组合物，其特征在于，由如下重量百分比的原料组成，神经酸75%，槐米提取物25%；
所述神经酸为顺-15-二十四碳烯酸含量≥90%的神经酸；
所述槐米提取物为总黄酮含量≥90%的槐米提取物。
2.根据权利要求1所述的预防或治疗神经退行性疾病的组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的预防或治疗神经退行性疾病的组合物，其特征在于：所述药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、溶剂、抗氧剂、助溶剂、渗透压调节剂或pH调节剂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的预防或治疗神经退行性疾病的组合物，其特征在于：所述的组合物的剂型包括口服片、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸，所述的胶囊包括缓释胶囊和控释胶囊；所述口服片包括口崩片、缓释片、控释片。
5.权利要求1-4任一项所述的预防或治疗神经退行性疾病的组合物在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
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| 槐米对微粒体和神经细胞氧化损伤的保护作用;卢艳花，等;中成药;20031231;第25卷(第10期);第847页左栏"讨论"项下 * |
| 神经酸的研究进展;龚蜜，等;中国蜂业;20110930;第62卷(第Z3期);第51页右栏2.2、第52页右栏3.1项下 * |
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