CN100441202C - 晕痛定药物及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

晕痛定药物，属于医用配制品技术领域。由蜜环菌发酵培养物和川芎或其提取物制成，蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-6份，川芎重量份数为1-30份。晕痛定药物生产工艺，依次包括如下步骤：(1)取川芎，水蒸汽蒸馏提取挥发油，药渣加水煎煮、滤过，滤液浓缩得川芎浓缩物；(2)川芎浓缩物与蜜环菌发酵培养物混匀、干燥；(3)向上述混合物中加入川芎挥发油混匀；(4)加入辅料制成所需剂型。步骤(2)中川芎浓缩物于60-70℃烘干成粉后与蜜环菌发酵培养物混匀、制粒，然后于60-70℃温度下进行干燥。本发明对头痛、眩晕治疗效果好。

Description

晕痛定药物及其生产工艺

技术领域

本发明属于医用配制品技术领域，特别涉及一种治疗眩晕、头痛的晕痛定药物及其生产工艺。

背景技术

偏头痛和眩晕是常见病和多发病，据了解，仅我国知识分子中偏头痛发病率就占9.22％，直接影响患者的工作、学习和生活。目前医学界尚无理想的治疗药物，多以止痛、止晕的西药进行治疗。但这些药物只是起到暂时缓解作用，治标不治本。

发明内容

本发明目的在于提供一种对头痛、眩晕治疗效果好的晕痛定药物及其生产工艺。

为达上述目的，本发明采用如下技术方案：晕痛定药物，由蜜环菌发酵培养物和川芎或其提取物制成，蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-6份，川芎重量份数为1-30份。

蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-2.5份，川芎重量份数为5-10份。

蜜环菌发酵培养物重量份数为1.8份，川芎重量份数为7.2份。

晕痛定药物生产工艺，依次包括如下步骤：(1)取川芎，水蒸汽蒸馏提取挥发油，药渣加水煎煮、滤过，滤液浓缩得川芎浓缩物；(2)川芎浓缩物与蜜环菌发酵培养物混匀、干燥；(3)向上述混合物中加入川芎挥发油混匀；(4)加入辅料制成所需剂型；蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-6份，川芎重量份数为1-30份。

步骤(2)中川芎浓缩物于60-70℃烘干成粉后与蜜环菌发酵培养物混匀、制粒，然后于60-70℃温度下进行干燥。

蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-2.5份，川芎重量份数为5-10份。

蜜环菌发酵培养物重量份数为1.8份，川芎重量份数为7.2份。

本发明药物可制成片剂(包括糖衣片、泡腾片等)、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂及注射剂。

本发明中，蜜环菌发酵培养物为蜜环菌经液体或者固体发酵培养的产物，为浅棕色至棕褐色粉末；有定惊、熄风之功效，可用于治疗眩晕头痛、惊风癫痫、肢体麻木、腰膝酸痛。川芎性味辛、温，归肝、胆、心包经；有活血行气、祛风止痛之功效，可用于治疗月经不调、经闭痛经、癓瘕腹痛、胸胁刺痛、跌扑肿痛、头痛、风湿痹痛。

本发明所制片剂(胶囊)每片(粒)0.3-0.4克，使用方法为口服，每日3次，每次3-4片(粒)。服后偶有轻微口干、恶心、思睡等，无需停药。

取本发明药物片剂用蒸馏水配制成40％混悬液以小鼠(河南医科大学实验动物中心提供，昆明种，体重20±2g)为试验动物进行急性毒性试验。试验室室温24℃，取小鼠10只，雌雄各半，上午8时第一次空腹灌胃40％晕痛定混悬液0.25ml/10g，13时第二次灌胃，因难以灌尽，剂量改为0.2ml/10g，18时第三次灌胃，因难以灌尽，剂量改为0.15ml/10g，灌完三次后，总剂量为24g/kg(该剂量为临床成人剂量的300倍以上)，小鼠安静少动，不食，12小时后逐渐恢复觅食，观察7天无一死亡，解剖用药7天后之小鼠，肉眼观察其心、肝、肾、肺、肠、胃同未用药之小鼠。

取本发明药物片剂用蒸馏水配制成10％和20％混悬液以大白鼠(开封医药工业研究所动物室提供，wislar种，年龄六周)为试验动物进行长期毒性试验。具体试验如下：

一、大白鼠观察一周，选合格者80只分成四组，每组20只，雌雄各半，按如下四个剂量灌胃给药(晕痛定成人服用量每日3.6g，按体表面积折算，大白鼠每日剂量为0.48g/kg，经预试，晕痛定灌胃使本批大白鼠产生明显镇静作用的剂量为1.0g/kg)：1、对照组，蒸馏水10ml/kg，每日灌胃一次；2、小剂量组，晕痛定1g/kg，每日灌胃一次；3、中剂量组，晕痛定2g/kg，每日灌胃一次；4、大剂量组，晕痛定4g/kg，每日灌胃一次。

二、四组大白鼠在试验期间喂以固定平衡饲料、自由饮水，按上述剂量灌胃给药四十天。

三、在试验期间，观察大白鼠一般体征、外观、行为。每周称取体重一次。给药四十天后收集尿液和采血，作血、尿常规检验；然后处死，抽取血液作肝、肾功能及其他血液检验，取出的心、肝、肾、脑、胃作肉眼观察和病理切片检查。

四、结果

1、晕痛定以小剂量(1g/kg)、中剂量(2g/kg)、大剂量(4g/kg)灌胃给与大白鼠，均可引起明显的镇静作用，表现为卧伏少动，少理毛和毛皮为排泄物污染等现象，小剂量、中剂量两组一周以后此现象逐渐减轻；大剂量组始终卧伏少动，同时出现运动失调等中枢症状，二周后运动失调现象消失。说明晕痛定的中枢抑制作用较明显，但随着给药时间延长，机体对其有适应现象，各给药组大白鼠四肢、眼、嘴部色泽正常，呼吸正常。

2、试验期间，给药组与对照组大白鼠体重均有增加，但中剂量组和大剂量组体重增加较少。

3、各给药组大白鼠血象与对照组无明显差异。

4、与对照组相比，晕痛定对给药大白鼠肾功能略有影响，但差异不显著。

5、与对照组相比，晕痛定对给药大白鼠肝功能有一定影响，能使大剂量组谷丙转氨酶明显升高，但对小剂量和中剂量组影响不明显，各给药组的谷丙转氨酶与对照组相比，差异不明显。

6、肉眼观察与病理切片检查所见，对大白鼠的心、肝、肾、脑、胃等器官无明显损害作用，与对照组比较均无明显差异。

晕痛定药物I期临床应用观察总结如下：

一、观察方法：本观察针对神经官能症和非旋转眩晕症患者进行，两种病症均以门诊病人为对象，随机将病人分为三组：每次服晕痛定3片(每片0.3克)组、4片组、5片组，每日服3次，治疗前后作血、尿常规、心电图、肝功能检查，10天为一疗程，疗程结束随访病人并作疗效评定。

二、诊断标准：

1、偏头痛：(1)间断性头痛，起止较突然；(2)剧烈的搏动痛或跳痛；

(3)多为偏侧性，伴或不伴有恶心、呕吐、眼肌麻痹、偏瘫、偏感、失语等症状；(4)有或无前驱症状；(5)有或无家族史；(6)血小板聚集功能增强。

2、肌紧张性头痛：(1)有焦虑、抑郁、紧张或特殊姿势等导致肌肉(紧张)收缩的诱因；(2)持续性痛；(3)多位于后头部、颈部、头顶部或两颞部；(4)为钝痛、有发紧感、压迫感或束带感；(5)无家族史、无先兆、伴随症状少；(6)肌电图检查见枕部及颞(部)肌呈收缩状态；(7)17-酮类固醇及17-羟类固醇可增高。

3、神经官能症：(1)有精神刺激外伤等诱因。可有神经素质，症状的轻重多少与精神因素、劳累环境有关；(2)病史时间长、持续性，时轻始终；(3)多为全头痛，或部位多变；(4)多为胀痛，有发热感、闷痛感；(5)伴随症状繁多，主要为高级神经活动减弱及植物神经功能紊乱；(6)检查出腱反射对称活跃，双侧Rossolimo或Hoff-monn可阳性外，余无定位体征.

4、所有器质性头痛：脑炎、脑膜炎、颅内占位病变、颅内压高、低及其他。

5、颈椎病(包括颈性头痛、颈性晕眩)：(1)头痛，主要位于颈、枕部，并可放射于头顶、眼眶及上肢单侧或双侧，为酸痛及酸困感，颈强；(2)眩晕及平衡障碍，为眩晕或晕沉感，站立不稳。在转动头部或过度伸屈颈部时或体位突然改变时晕加重且可伴有耳鸣、耳聋、视觉障碍(视物不清、眼花)；(3)颈部活动受限，压迫或牵拉头时，症状可加重或减轻；(4)摄片视颈椎骨质增生，椎间隙变窄，颈椎稳定性差(在过伸过屈位现)；(5)重症病人可运动及感觉障碍，如四肢轻痛痉挛性瘫，真性球麻痹、共济失调等，亦可有植物神经功能紊乱症状.

6、旋转性(周围性)眩晕：(1)起病快，间断性发作，持续时间短(几小时、几天、几周)；(2)剧烈眩晕(自身或环境运动感)；(3)发作时伴有耳聋、耳鸣、耳胀；(4)头部运动可使眩晕明显加重；(5)植物神经症状明显(恶心、呕吐、面色苍白等)，且与眩晕成正比；(6)多见于内耳迷路、前庭神经病变。

7、非旋转性(中枢性)眩晕：(1)起病慢，持续时间长(数周、数月、数年)；(2)有晕沉感、不稳感；(3)可伴有中枢神经症状；(4)头部运动晕不加重；(5)植物神经症状不明显，若有其程度与头晕不一致；(6)多见于中枢及全身症状。

三、疗效判断标准

1、无效：治疗前后症状无变化。

2、有效：主诉症状有好转，头痛、头晕减轻(约减轻1/2以下)，发作次数减少一半以下。

3、显效：主诉症状明显好转，头痛、头晕减轻(约减轻1/2及以上)，发作次数减少一半以上。

4、基本治愈(基愈)：主诉症状在治疗后10天或更长时间的随访中基本消失，或在随访期间不再发作。

四、临床资料

1、神经官能症：

(1)一般资料：共30例，男12，女18，年龄分布为11-20岁2例、21-30岁9例、31-40岁12例、41-50岁3例、51-60岁4例，教师2例、学生3例、干部6例、农民6例、技术员1例、战士1例。病史：半年以下6例、半-1年4例、1-2年5例、2-3年3例、3-4年1例、4-5年1例、5年以上10例。头痛性质：持续性痛13例、持续性痛阵发性加重2例、间断性15例，可1日几次或几天1次，1次半天或几天，无一定规律性；头痛部位：除1例无记载外，头痛部位不定者5例、双髯痛5例、全头痛7例、前头及头顶痛3例、头顶痛2例、双髯及头顶痛1例、前头全头痛7例、前头及头顶痛3例、头顶痛2例、左侧头痛1例；头痛病因：生气者13例、用脑后头痛者10例、紧张5例、失眠12例、劳累8例，阴雨天、光照、阅读引起各1例，环境吵闹1例、无诱因4例，除1例可能并血管性头痛，诉有时头痛前有眼花症状外，余均无先兆；头痛性质：胀、钝痛19例、跳痛3例、胀痛合并跳痛4例、钻痛2例、紧张痛或戴帽感2例；头痛程度：坚持工作者9例、剧痛难忍1例、母有头痛3例、祖、母、父、姐有头痛史各1例，无家族史24例，1例未记载，除2例血压高外，血压一般物理检查、神经检查均正常。

(2)、治疗结果：由于本病症状复杂，疗效判定以治疗前后“痛”的变化为主要依据，其他症状作为伴随症状与治疗前后的变化另作分析，这样可突出晕痛定的临床作用。从显效看以3片组和5片组较好，从有效率看3组间无明显差异，对于伴随症状也有较好疗效，3组间无明显差异。

各组治疗结果

药组	例数	基愈	显效	好转	无效	总显效率	总有效率	总无效率
									3片组	10	3	3	3	1	60％	90％	10％
4片组	10	0	4	5	1	40％	90％	10％
									5片组	10	3	4	1	2	70％	80％	20％

与头痛伴随症状治疗前后变化

(3)、疗效出现时间：据25例记载，1-3天者7例，3-6天者13例，6-10天者5例。

(4)、治疗前后血、尿、肝、心情况及毒副作用

30例中，除1例口服药期间感乏力外，余无特别不适感，对血、尿、心、肝也无显示损害

2、非旋转性晕症

(1)一般资料：共25例，其中男14例、女11例。年龄分布：21-30岁2例、31-40岁3例、41-50岁3例、51-60岁10例、61-70岁6例、71-80岁1例；病史：除1例无记载外，余24例为：半年以下7例、半年-1年4例、1-2年1例、2-3年2例、4-5年2例、5年以上8例；持续性晕19例、间断性晕6例；除2例突然起病为眩晕外，余均为晕沉感，或有时合并轻度眩晕感；1例晕由体位改变诱发，18例晕随体位改变加重，6例与体位改变无关；属于耳源性晕者2例，中枢性晕者17例，不明者6例，中枢性晕主要由椎-基动脉供血不足引起(颈性或/和动脉硬化)。

(2)治疗结果(见下表)：疗效判定也以治疗前后“晕”的变化为主要依据，对伴随症状也作了观察。

各组治疗结果

药组	例数	基愈	显效	好转	无效	总显效率	总有效率	总无效率
									3片组	9	2	4	1	2	66.7％	77.8％	22.2％
4片组	10	1	7	1	1	80％	90％	10％
									5片组	6			1	5		16.7％	83.3％

伴随症状治疗前后变化

(3)、疗效出现时间：据16例记载，1-3天见效者7例，3-6天见效者7例，6天以上见效者2例。

(4)、治疗前后血、尿、肝、心情况及毒副作用：3片组9例中，2例诉有恶心感，1例诉口干；4片组10例中，1例于服药5天后出现皮肤红色丘疹，合并服用扑尔敏后愈。对血、尿、肝、心无显示毒性损害。

五、初步小结

1、晕痛定对神经官能症及非旋转性晕症有较好的短期临床疗效(只做了短期观察)，对以痛和晕为主的症候治疗，短期显效率分别为56.7％和56.6％，有效率分别为86.7％和68.0％，对这两种病症伴随的其他复杂症状也有较好治疗作用。

2、晕痛定安全、无毒副作用，仅1例在服用中出现皮肤丘疹，继续服药(合并用扑尔敏)又消退，对心、肝、肾及造血系统未见明显损害，病人乐于接受。

3、建议进行II期临床观察。

晕痛定药物II期临床应用观察总结如下：

一、观察方法

1、观察对象及标准：开始治疗前，由参加观察的协作单位及药物提供单位共同研究确定观察对象。头痛组观察：偏头痛、肌紧张性头痛、神经官能症、颈椎性头痛、器质性头痛；头晕组以症状观察为主，分为非旋转性头晕和眩转性头晕两组。诊断标准同I期临床应用观察。

2、观察方法：

(1)病例选择为随机将病人分为两组，晕痛定治疗组又分为头痛组和头晕组，均以每次服晕痛定4片(每片0.3克)、每日3次、10天1疗程，疗程结束即作疗效评定；对照组也分为头痛组和头晕组，头痛组以阿斯匹林作对照，每次服0.3g、每日3次，头晕组以眩晕停药作对照，每次服25mg、每日3次，均以10天为1疗程，疗程结束作疗效判定。

(2)两组病人在观察期间，严禁再投用任何止痛剂、止晕剂，尽量少用或不用其他药物，以便评定疗效。

(3)治疗前病人要作血、尿常规、肝功能、心电图检查及其他必要检查如脑电图、颈椎拍片，治疗结束后进行复查，以判断药物毒副作用。

(4)疗效评定：为准确评定疗效，并基于头痛、头晕并非单一疾病，伴随症状较多，故统一规定在判断疗效时以“痛”和“晕”在治疗前后变化为主要依据。疗效判定标准同I期临床应用观察。

二、一般资料

晕痛定治疗各种头痛共观察308例，治疗各种头晕共观察108例。以阿斯匹林治疗头痛，作为晕痛定治疗头痛的对照组共观察69例，以眩晕停治疗头晕作为晕痛定治疗头晕的对照组共观察35例。

1、晕痛定(治疗组)治疗各种头痛308例，其中，偏头痛98例、神经官能症头痛104例、颈性头痛31例、肌紧张性头痛44例、器质性头痛(如脑痛、颅内出血、脑炎、脑囊虫病、脑外伤等)31例。对照组以阿斯匹林治疗各种头痛69例，其中，偏头痛25例、神经官能症31例、肌紧张头痛13例，两组病人病程如下：

2、晕痛定治疗头晕(治疗组)病人共108例，其中非旋转性眩晕(如椎-基底动脉供血不足、脑动脉硬化等)57例，旋转性眩晕(如美尼尔氏综合症等)51例，以眩晕停为对照组共治疗非旋转性头晕35例。病人情况如下：

三、治疗结果

1、晕痛定和阿斯匹林治疗各种头痛疗效如下：

可见，晕痛定治疗各种头痛总有效率为61.0％，总有效率为89.8％。其中，以对偏头痛、颈椎性头痛效果更好。对器质性头痛效果较差，偏头痛与器质性头痛相比P＜0.05，颈椎性头痛与器质性头痛相比P＜0.025，均有显著差异。对照组阿斯匹林治疗各种头痛显效率42.0％，有效率81.2％，就显效率来看，晕痛定与阿斯匹林相比，P＜0.05，有显著差异。

2、晕痛定与眩晕停治疗头晕疗效如下：

晕痛定治疗非旋转性头晕和眩转性头晕总显效率56.5％，总有效率为83.3％，对非旋转性头晕的显效率和有效率分别为83.3％，对旋转性头晕的显效率和有效率分别为50.9％和80.7％。眩晕停治疗非旋转性头晕的显效率、有效率分别为28.6％、68.3％，经统计学处理，晕痛定优于眩晕停(P＜0.05)。

3、晕痛定的其他治疗作用

在治疗以头痛头晕为主的病症过程中，与其伴随的其他症状如恶心、呕吐、心悸、出汗、急躁、畏光、流泪、失眠、疲劳等，随头痛、头晕的减轻或消失，也有所减轻或消失。

4、疗效出现时间

据对68例偏头痛患者统计，1-3天显效者26例、3-4天者21例、6-10天者21例。

四、副作用

1、主观感觉：用晕痛定和阿斯匹林、眩晕停对照治疗头痛、头晕过程中，病人主观感觉不适症状如下：

2、实验室检查

(1)心脏：共查180例，治疗前后心电图检查均正常者156例、异常者24例，异常情况如下：

治疗前	治疗后
		窦缓并心律不齐1例	窦缓    1例
正常2例	窦缓    1例
		窦缓3例	正常2例，无变化1例
心肌缺血12例	正常4例，好转1例，无变化7例
		频发室性早搏1例	正常1例
传导阻滞2例	正常1例，无变化1例
		ST低1例	正常1例
肢体导联低电压2例	正常1例，无变化1例

说明：晕痛定不但对心肌供血和心律无有害影响，而且似有改善心肌供血作用。

(2)肝脏：共查199例，治疗前后肝功检查均正常者192例，治疗前GPT高、治疗后GPT仍高者4例，正常者3例，说明晕痛定对肝脏无损害。

(3)尿检查：共查209例，治疗前后尿检查均正常者203例，治疗前或后尿常规有轻度异常者6例，异常者情况如下：

治疗前	治疗后
		尿蛋白      2例	正常         2例
正常        1例	尿蛋白       1例
		尿白细胞高  3例	正常2例，无变化1例

(4)血常规：治疗前后均检查白细胞的113例，前后相比升高者45例，最多增加5300个、最少增加50个、平均升高范围1120-2500个；降低者67例，最多减少2300个、最少减500个、平均减少范围1447-2233个，对于感染引起的白细胞变化不计入内。治疗前后有红细胞变化的28例，其中升高者15例、减少者13例；有血红蛋白变化者42例，其中升高者18例、减少者13例，无变化者11例。总体来看，晕痛定对白细胞影响较大，对红细胞和血红蛋白影响不大。

具体实施方式

实施例1、晕痛定药物，按如下工艺制成：取300份川芎，水蒸汽蒸馏提取挥发油，药渣加水煎煮、滤过，滤液浓缩至稠膏状，60℃烘干成粉；加入15份蜜环菌发酵培养物混匀、制粒、60℃干燥、冷却；加入川芎挥发油混匀；加入辅料制成片剂，每片0.3克。

实施例2、本实施例中，川芎为100份，蜜环菌发酵培养物为16份，川芎提取物浓缩稠膏烘干温度65℃，川芎提取物与蜜环菌发酵培养物混合物干燥温度65℃。其他同实施例1。

实施例3、本实施例中，川芎为72份，蜜环菌发酵培养物为18份，川芎提取物浓缩稠膏烘干温度70℃，川芎提取物与蜜环菌发酵培养物混合物干燥温度70℃。其他同实施例1。

实施例4、本实施例中，川芎为50份，蜜环菌发酵培养物为25份，加入川芎挥发油和适量辅料混匀后直接灌装胶囊，每粒0.4克。其他同实施例1。

实施例5、本实施例中，川芎为10份，蜜环菌发酵培养物为60份，加入川芎挥发油和适量辅料混匀后直接灌装胶囊，每粒0.4克。其他同实施例1。

Claims (3)

1、一种治疗眩晕头痛的药物，其特征在于，按如下步骤制成：(1)取川芎，水蒸汽蒸馏提取挥发油，药渣加水煎煮、滤过，滤液浓缩得川芎浓缩物；(2)川芎浓缩物于60-70℃烘干成粉后与蜜环菌发酵培养物混匀、制粒，然后于60-70℃温度下进行干燥；(3)向上述混合物中加入川芎挥发油混匀；(4)加入辅料制成所需剂型；蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-6份，川芎重量份数为1-30份。

2、如权利要求1所述的治疗眩晕头痛的药物，其特征在于，蜜环菌发酵培养物重量份数为1.5-2.5份，川芎重量份数为5-10份。

3、如权利要求2所述的治疗眩晕头痛的药物，其特征在于，蜜环菌发酵培养物重量份数为1.8份，川芎重量份数为7.2份。