FI94631B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kynureenihapon johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kynureenihapon johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94631B FI94631B FI920553A FI920553A FI94631B FI 94631 B FI94631 B FI 94631B FI 920553 A FI920553 A FI 920553A FI 920553 A FI920553 A FI 920553A FI 94631 B FI94631 B FI 94631B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- thiocynurenic
- chloro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- 94631
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kynureenihapon johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel 5 användbara derivat av kynurensyra 10
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 15
r2 SH
o COR
N
20 jossa: • · R on hydroksi tai Cj-C^alkoksiryhmä; 25 R2, R3 tai R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, halogeeni (kloori, bromi, jodi tai fluori), C1-C5-alkyyli-, Cj-C6-alkoksi-, Cj-Cg-alkyylitio-, trifluori-·· metyyli-, Cj-Cg-haloalkoksi- tai hydroksiryhmiä.
30 Esillä oleva keksintö liittyy myös välituotteisiin niiden valmistamiseksi.
2 94631
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä C1-C6-alkyyli on edullisesti metyyli tai etyyli; CrC6-alkoksi on edullisesti metoksi; Cj-C6-alkyylitio on edullisesti metyylitio;
Edullisia merkityksiä ryhmille R2, R3, R4 ovat vety, halogeeni (kloori, bromi, fluori 5 tai jodi), Cj-Cg-alkoksi, trifluorimetyyli.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on OH, ainakin yksi ryhmistä R2, R3 ja R4 on vety ja kahdella muilla on edellä olevat tarkoitukset; edullisemmin yksi ryhmistä R2, R3, R4 on vetyjä kaksi muuta ovat riippumattomasti 10 toisistaan vety, kloori, trifluorimetyyli tai metoksi.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R2, R4 tai R4 ovat halogeeneja, ne ovat edullisesti klooreja asemissa 5 ja/tai 6 ja/tai 7.
15 Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ei-myrkyllisten happojen tai emästen kanssa.
Tyypillisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 4- tiokinoliini-2-karboksyyli (tiokynureeni) happo 20 7-kloori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 7-bromi-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 7-fluori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 6-kloori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 6- bromi-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 25 6-fluori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 5- kloori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 5,7-dikloori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 5-kloori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 7- trifluorimetyyli-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 30 5-kloori-7-trifluorimetyyli-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 7-metoksi-5-metyyli-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 7-tiometyyli-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 3 94631 6-kloori-7-tiometyyli-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo 5-fluori-6-kloori-4-tiokinoliini-2-karboksyylihappo.
Keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät vaikuttamaan joidenkin glutamaattien 5 vaikutuksia vastaan vaikuttamalla glysiinin tunnistamispaikkaan, joka on läsnä supramolekyylikompleksissa, joka tunnetaan "NMDA reseptori-ionikanavakom-pleksina".
Yhdisteitä I voidaan siksi käyttää ihmisten hoitamiseen useiden neurologisten 10 sairauksien käsittelyyn johtuen heikentyneestä kiihottavasta glutaminanttitrans-missiosta. Tosiasiassa glutamaatin ylimäärän läsnäolo hermosoluissa saattaa aiheuttaa epänormaalin stimuloinnin ja lopuksi hermosolujen kuoleman. Tämä kuolema on määritelty myrkyllisyyttä kiihottavan tyyppiseksi (Olney J. W., Advances in Biochemical Psychopharmac. 27; 375-381; 1981).
15
Patologia, johon glutamaattitransmission epänormaalin toiminnan uskotaan ottavan osaa, on suhteellisen laaja ja siihen kuuluu hyvin erilaiset kliiniset tilat, kuten kiinalainen ravintola -syndrooma, tietyt muistin- tai oppimisen heikentymistilat, maksatautitajuttomuus, jotkut CNS:n rappeuttavat taudit, kuten Huntington’in 20 tanssitauti, oliiviaivosilta-pikkuaivon rappeutuminen, ulompi lihaksia surkastuttava .. kovettuma, jotkut verkkokalvorappeutumatilat ja vastaavat. Glutamaattireseptoreiden epänormaali stimulointi aiheuttaa myös kouristusta ja on osasyyllisenä hermosolujen vaurioihin, jotka johtuvat verensokerin niukkuudesta, hememyrkytykseen ja siihen liittyviin neurologisiin häiriötiloihin (lihaksia surkastuttava ulompi kovettuma, 25 Parkinson, dementia), joista kärsivät jotkut valtameren väestöt, jotka syövät ruokaa, jotka sisältävät suuria määriä aminohappoja, jotka muistuttavat glysiiniä ja glutamaattia (Science 237; 517-522; 1987).
Toinen neurologisen patologian alue, johon glutamaatti melkein varmuudella liittyy, 30 on hapen niukkuudesta tai verettömyydestä johtuvat aivovauriot.
. 94631 t 4
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joita voidaan käyttää edellä olevalla valtavalla patologian alalla, voidaan pitää kynureenihapon johdannaisina, joiden läsnäolo on tunnistettu pienessä määrässä eri eläinlajien aivoissa, kuten myös glutamaatin vaikutusta vastavaikuttava vaikutus joissakin perinteisissä farmakologisissa testeissä, 5 kuten marsun suolenlihaspunoksessa (Moroni F. et ai, Neuroscience Letters 68, 57-63; 1986; Moroni F. et ai, European J. Pharmacol. 163, 123-126; 1989).
On osoitettu, että kynurenaatin vaikutus pääasiassa johtuu sen vuorovaikutuksesta glysiinin kanssa: suhteellisen pienet glysiinin pitoisuudet voivat tosiasiassa vaikuttaa 10 kynurenaatin inhiboivaa vaikutusta vastaan. Glysiinin olisi siksi oltava sellaisen reseptorin agonisti, joka moduloi glutamaatin vaikutusta, kun taas kynurenaatin pitäisi olla tämän reseptorin antagonisti.
Kynureenihapon johdannaisia on esitetty EP-julkaisussa A-0303387, kun taas 15 2-kloorikynureeniinihappoa on jo tutkittu (Kemp J.A. et ai. Proc. Natl Acad. Sei. Voi. 85 (17), 6547-50, 1988).
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittautui olevan edullisempia farmakologisia vaikutuksia kuin emoyhdisteellä. Varsinkin yhdisteet I ja tiokynureenihappo 20 (R = OH, R2, R3 ja R4 = H) ovat kilpailevia glysiinireseptorien antagonisteja, kuten seuraavat tulokset osoittavat: « ·1 1) ne syrjäyttivät merkittyä glyseeniä kuorikalvoista EC50-arvolla, joka oli 5-10 kertaa alempi kuin kynurenaatin; 25 2) ne vastavaikuttivat ei-kilpailevalla tavalla glutamaatin vaikutusta marsun sykky- · · räsuolessa oleviin NMDA-reseptoreihin: tässä testissä glysiini vaikuttaa niiden vaikutusta vastaan kilpailevalla tavalla.
30 Halogeeniatomin lisääminen tiokynurenaatin bentseenirenkaaseen on parantanut sen affiniteettia glysiinireseptoreihin.
- 94631 5
Yhdisteet I olivat myös aktiivisia hiiren aivokuoripaloissa (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85; 6547-6550 - 1988), glutamaatin myrkyllisyyden ehkäisyssä viljellyissä soluissa ja NMDA:lla aikaansaatujen supistusten ehkäisyssä hiirissä.
5 Tässä testissä yhdisteet I olivat 3-50 kertaa aktiivisempia kuin vastaavat kynu-reenihappojohdannaiset. Varsinkin7-kloori-4-tiokynureenihappokonsentraatiossa0,08 μΜ vastavaikuttaa glutamaatin hermomyrkyllisyyttä viljellyissä soluissa; konsentraa-tiossa 1 μΜ se syrjäyttää 50 % merkitystä glysiinistä sen sidontapaikoista kuorikal-voissa ja konsentraatiossa 5 μΜ se vastavaikuttaa 50 % glutamaatin tai NMDArn 10 vaikutuksesta marsun päätesykkyräsoluun tai aivopaloihin, kun taas 5,7-dikloori-tiokynureenihappo vastavaikuttaa NMDA:lla aikaansaatuja supistuksia hiirillä annoksilla 5-20 mg/kg.
Edellä olevista tuloksista on selvää, että 4-tiokynureenihappo ja sen johdannaiset I 15 ovat erityisten glysiinireseptoreiden kilpailevia antagonisteja. Ne ovat siksi käyttökelpoisia moduloimaan aminohappomaisen kiihottavaa hermotransmissiota, varsinkin patologisten tilojen hoitoon, joille on tunnusomaista NMDA-reseptoreiden epänormaali kiihotus, kuten: 20 1) aivojen hapen niukkuus- tai verettömyysoireyhtymät, jossa tiokynurenaatti myös . saattaisi vaikuttaa radikaalihuuhtelijana.
2) Kouristukset.
3) Verensokeriniukkuus.
4) Aivo- ja selkäydinvammat.
25 5) Keskeistä alkuperää olevat lihaskouristukset.
6) Hermoperäiset rappeutumissairaudet (ulompi lihaksia surkastuttava kovettuma, 1 i aivosilta-pikkuaivosurkastuminen, ataksia jne.).
7) NMDA-antagonistit vastavikuttavat eri syistä johtuvia päänsärkyjä (leviävä depressio, yhdistettynä joihinkin päänsäryn muotoihin).
30 8) Kivulliset oireyhtymät, joita on vaikea käsitellä tai joista on vaikea tehdä diagnoosi (kolmoishermosäryt, kivut, jotka johtuvat "haamuraajoista" jne).
9) AIDS:iin liittyvä aivotauti.
6 94631 10) Maksa-aivotauti.
11) Vesipää.
12) Hememyrkytys ja simpukkamyrkytys.
13) Psykomotoorinen jännitys.
5 14) Unettomuus.
15) Psykiatriset sairaudet (skitsofrenia tyypiä 2; mania jne.).
Erityiseen terapeuttiseen käyttöön yhdisteet I formuloidaan sopiviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi käyttämällä tavanomaisia täyteaineita ja menetelmiä.
10
Yhdisteet voidaan annostella suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annoksina alueella 0,1 - noin 10 g/päivä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, joka käsittää sen, että 15 annetaan kaavan II mukaiset yhdisteet reagoida
R2 OH
r3 (I1) 20 a* 4 « jossa R2, R3 ja R4 on määritelty edellä ja R’ on OH tai ryhmä, joka voidaan 25 muuttaa hydroksiryhmäksi, Ν,Ν-dimetyylitiokarbamoyylikloridin kanssa.
Saadut kaavan III mukaiset yhdisteet
S
11 30 \2 <? NMe2 ......
R, COR
4 7 94631 jossa R2, R3, R4 ja R’ on määritelty edellä, muutetaan yhdisteiksi IV käsittelemällä happojen kanssa
CO
/ \ 5 R, S NMe2
' w COR
R.
10 jossa R2, R3, R4 ja R’ on määritelty kuten edellä, jotka muutetaan yhdisteiksi I hydrolyysillä ja pilkkomalla valinnainen suojaryhmä.
Näin saadut yhdisteet I voidaan muuttaa "esilääkkeiksi” tunnetuilla tioryhmien 15 alkylointi- tai asylointimenetelmillä tai karboksiryhmän esteröinnillä.
Yhdisteiden I mieto hapetus antaa vastaavat symmetriset disulfidit.
Yhdisteet III ja IV ovat uusia ja ne kuuluvat keksinnön piiriin välituotteina ja ovat 20 käyttökelpoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Yhdisteet II ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi helposti saatavilla olevien aniliinien V 25 30 R2 8 94631 jossa R2, R3 ja R4 on määritelty edellä, annetaan reagoida asetyleenidikarboksy-laattidimetyyliesterillä kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R’ on -OCH3.
5 ESIMERKKI 1 a) Kynureenihappometyyliesteri.
Diatsometaanin eetteriliuos (100 ml, 1,5 g) lisättiin pisara kerrallaan 15 minuutin 10 ajan kynureenihapon suspensioon (3,0 g, 0,016 mmoolia) tislatussa tetrahydrofu-raanissa (200 ml) lämpötilassa 0 °C ja sekoittamalla magneetilla. Sitten reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin, kunnes lähtötuote oli täydellisesti liuennut. Liuotin tislattiin pois raakatuotteen saamiseksi, jolle tehtiin liekkikromatografia Si02:lla (d. 4 cm; h 16 cm) eluoimalla kloroformilla 15 (8 ml) ja 95:5 kloroformi-metanolilla (800 ml). Saatiin 2,2 g otsikkoyhdistettä (73 %:n saanti), s.p. 224-226 °C.
^-NMR (CDCI3 + CD3) δ : 3,95 (s, 3H); 7,45 (m, 4H); 8,15 (d, 1H) ppm.
20 b) Ν,Ν-dimetyylitiokarbamoyylikynureenihappometyyliesteri (III).
Vaiheen a) tuotteen liuokseen (700 mg, 13,4 mmoolia) tislatussa dimetyyliformami-dissa (5 ml) lämpötilassa 25 °C ja magneetilla sekoittaen, lisättiin 1,4-diatsobisyk-looktaania (1,35 g, 12,04 mmoolia) ja Ν,Ν’-dimetyylitiokarbamoyylikloridia (425 25 mg, 13,4 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin, kunnes lähtöyhdiste täydellisesti hävisi, sitten se laimennettiin vedellä (20 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan • «· -5 °C. Saostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 900 mg yhdistettä (Illb) (92 %:n saanti), s.p. 131-134 °C.
30 ^-NMR (CDCI3) δ : 3,5 (d, 6H); 4,05 (s, 3H); 7,8 (m, 4H); 8,4 (d, 1H) ppm.
IR (CDCI3) : 1720, 1530 cm*1.
9 94631 c) Ν,Ν-dimetyylitiolikarbamoyylikynureenihappometyyliesteri (IV).
Tuotteen (Illb) liuokseen (200 mg, 0,70 mmoolia) metanolissa (20 ml), sekoittaen magneetilla lisättiin 37 %:sta HCkia (0,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 5 10 minuuttia, liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa, kuumennettiin lämpötilaan 40 °C, saatiin 200 mg tuotetta (IVc), s.p. 121-124 °C.
^-NMR (CDC13) S : 3,1 (s, leveä, 6H); 4,05 (s, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,1 (d, 1H) ppm.
10 IR (CDCI3) : 1720, 1680, 1625 cm'1.
d) Tiokynureenihappo (Id).
(IVc) (2,8 g, 9,0 mmoolia) suspendoitiin 10 % NaOHriin (30 ml) ja magneettisesti 15 sekoitettiin 15 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos tehtiin happamaksi 10 %:11a HCkllä pH-arvoksi 4, sitten saostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2,1 g (Id) (100 %:n saanti), s.p. 230-233 °C (dec.).
!H-NMR (CD3OD) δ : 7,5 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,75 20 (d, 1H) -ppm.
. 13C-NMR (CD3OD) δ : 121,09, 125,96, 127,16, 129,81, 134,23, 165,51 ppm.
Massa (m/z): 205,6 (M-I-).
ESIMERKKI 2 25 . , a) 7-kloori-kynureenihappometyyliesteri.
• «
• » I
3-kloorianiliiniliuokseen (16,6 ml, 015 moolia) metanolissa (156 ml), magneettisesti sekoittaen, lisättiin asetyleeni-dikarboksylaattidimetyyliesterin liuosta 30 (19,2 ml, 0,15 moolia) metanolissa (156 ml). Tuloksena saatu liuos jälleenpalautettiin 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös yhdistettiin 200 g:aan difenyy-lieetterin kanssa. Liuosta jälleenpalautettiin 15 minuuttia, sitten jäähdytettiin ja 10 94631 laimennettiin petrolieetterillä (400 ml). Muodostunut saostuma suodatettiin pois, jolloin saatiin 37 g seosta, joka sisälsi 5-kloori- ja 7-ldoori-kynurenaattia. Saostuma kuumennettiin lämpötilaan 70 °C 160 g:ssa jääetikkaa, sitten jäähdyttämisen jälkeen liukenematon 7-kloori-kynureenihappometyyliesteri suodatettiin. Jäähdyt-5 tämällä saatiin 26,5 g tuotetta (75 %:n saanti), s.p. 291-292 °C.
b) 7-kloori-kynureenihappo.
10 Metyyliesteri vaiheesta a) lisätään 10 %:seen natriumhydroksidiliuokseen (5 ml). Tuloksena saatua suspensiota sekoitetaan magneetilla huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten pestään etyylieetterillä (2x3 ml). Vesifaasit tehdään happamaksi 10 %:sella kloorivetyhapolla saostuman saamiseksi, joka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,175 g otsikkoyhdistettä (76 %:n saanti); s.p. 285-15 287 °C.
^-NMR (NaOD) δ : 6,75 (s, 1H, H3); 6,85 (dd, 1H, J6.5 = 7,5 Hz); J6.8 = 1,5 Hz, H6); 7,22 (d, 1H, = 1,5 Hz, H8); 7,58 (d, 1H, J5^ = 7,5 Hz, H5) ppm.
20 c) 7-kloori-kynureenihappometyyliesteri-N,N-metyyli-tionikarbamaatti.
i
Vaiheesta a) saadun esterin suspensioon (50 g, 0,21 moolia) vedettömässä dimetyy-liformamidissa lisätään DABCO:ta (82,5 g, 073 moolia), sitten N,N-dimetyylitiokar-bamoyylikloridilla (25,9 g, 0,21 moolia). Tuloksena saatua suspensiota sekoitetaan 25 magneetilla huoneen lämmössä 3 tuntia, sitten se laimennetaan vedellä (800 ml) valkoisen kiinteän saostuman saamiseksi, joka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 65 g otsikkoyhdistettä (97 %:n saanti).
!H-NMR (CDC13) δ : 3,52 (s, 6H, NMe^; 4,07 (s, 3H, MeO); 7,5 (dd, 1H, 30 = 8,5 Hz; J6_8 = 1 Hz, H6); 7,82 (d, 1H, J5j6 = 8,5 Hz); 7,97 (s, 1H, H3); 8,27 (d, 1H, J8^ = 1 Hz, H8) ppm.
11 94631 d) 7-kloori-kynureenihappometyyliesteri-N,N-dimetyyli-tiolikarbamaatti.
Tiolikarbamaatin suspensioon (65 g, 0,2 moolia) vaiheesta c) metanolissa (1200 ml) lisätään 16,7 ml:n 37 %:ta kloorivetyhappoa. Suspensio, jonka väri muuttuu 5 keltaiseksi, sekoitetaan magneetilla huoneen lämmössä 30 minuuttia. Sitten kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan, liuotin haihdutetaan osittain toisen kiinteän saostuman saamiseksi, joka myös suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 64,5 g otsikkoyhdis-tettä (99 %:n saanti).
10 !H-NMR (CDC13) £ :3,11 (bs, 6H, NMe^; 4,06 (s, 3H MeO); 7,56 (dd, 1H, J6.5 = 7,5 Hz; J6.g = 1,5 Hz, H6); 8,2 (d, 1H, = 7,5 Hz, H5); 8,3 (d, 1H, J8^ = 1,5 Hz, Hg); 8,38 (d, 1H, H3) ppm.
e) 7-kloori-tiokynureenihappo.
15
Vaiheesta d) saatu tiolikarbamaatti (64,5 g, 0,2 moolia) lisätään 10 %:seen natriumhydroksidiliuokseen. Tuloksena saatua suspensiota sekoitetaan magneetilla huoneen lämmössä 16 tuntia, sitten se pestään etyylieetterillä (3 x 150 ml). Vesifaasit tehdään happamaksi 10 % :11a kloorivetyhapolla punaoranssisen kiinteän 20 saostuman saamiseksi, joka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 47 g otsikkoyhdistettä (98 %:n saanti); s.p. 200-203 °C.
* lH-NMR (NaOCD) δ : 7,03 (dd, 1H, J6_5 = 8,5 Hz; J6_8 =1,5 Hz, %); 7,43 (d, 1H, = 1,5 Hz, H8); 7,7 (d, 1H, H3); 8,15 (d, 1H, J5-6 = 8,5 Hz, H5) ppm.
25 ESIMERKKI 3 I · » · ·
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista aniliineistä esimerkin 2 mukaisella menetelmällä: 30 94631 II κΓ B. ^ * E. *-s O Ό »i il m ^ z ·« z ιλ * in λ *- -a N- «— z il» ro > n z »» o n Ό z
N. » <Λ Z -j N I
·» ·» z w «— m z oo rg
λ * n r· » i -D
h»z >o >o » n n» m n»
Z «- Z» » Ό Z ”9 o ·<· ·ο Z
Ό h» ^ f* N N 00 ·—
»» »w vJ· ·» Z Z I
N (Λ N ·» «— »N II Ό» X w Z Ό ^CNJ 00 Z O' O· ”9 Ό ·
ro oo » h» w E
«— ·— m» zoo h»* i n il ·» H.
Ό »oo »in n co u.
n » «- » ·* in oo -a ό N- z ro S ·* Z Λ i II » *·» in ii«-» *- ό Ό n ·» S co O N ro I·» 00 Z —> N “3 —3 z h»--» CO Z » Όζ II·» “3 CO I (Λ » »I »» /» » Z Ό » .Q N ΖΝ.%*ΖΖΝ-ΌΖ ·» —3 Z W Z *— “3 »o- o— iz*—
fsl » · r- CO O
Z N E ·» O0 O » * » » » » Z Q. N » 00 ** Z H -M Ή «-» (Λ in £ z in »n w «- "O » n w --»»in .Ω Ό o w x z <o β · λ (> v Ό N. » i <M in oo·- i 3 in co «— *- F» 8ii μ oo E m »O-3»»»
Il II * Q. I- -9 ό w Ό K» Ό II N- <000 m r». a. < « *0 z I S- h» · * *»·— Z ·« «« w 00·» w N i i Ό ·» -*» Q Z λ «* »- λ λ t n
~3 co ιλ n a m Φ «- ro» m N- *— Ό CO
cc -3-3 ro z x · z N. »zzoo-3z X» »X »E s ZZ »»z » » Ό Q. » ·» Ό » » f"- »»
• «— Z Z «— » N Z »✓ Ql Z 4·» w Z N ZN
Z «— r- zzro «— Ό «— z ·» «— z ·— »*“ Ό «-» z 00 *» T3 » » S O »K in» f». »O oO » ·— όΌΌΌ» irt » x <Λ » » <ή z T3 ^»✓wwlOllwK wrslh.w|| Ι-'ll . v » Z » 00 O Ό 00 Ό (M » N «— «»ro 00 M m Ό N >ί N K1 K i Ό «"» Z S. »* «-»LO i Z O · »»»»»in»ro » » r*^ » n- »oo N.N-CON«N.“3rOZO*OOOxO“3fVJN-“3
U
• Q. *-» • υ V) φ o *σ o o u < o W « 0 0 0 0 r-» r-» h» «— h» ro *- m ro Ό K» «-
- <m «- «- f\J nj CM
« I I I I I I
in in »* o in o o «- in ro >o F» «-
fM ·- «- (M <M IM
& SL I & I f
<0 JZ ffl β OI
-C O — JZ -C Φ ·- c — — L.
o C *4 Φ C C 3 « φ · φ φ φ c «« φ ·— t- φ Φ 5» i_ —' 3 u ς- .* i ϊ ! I i = ^ Φ O .* ^ i O E — O O — ·— — Q ·.- L.
«•J L. Q. t 4— +4 O
i O il — · · O
·— 3 <o «ft ·— ·— —' Φ L. —* .C -* L. {.
*4 0 M- ·— O o o —
(0 O - C *4 O 3 *D
·>- —4 (_ Φ Φ W I
Ό ^ *4 Φ £ j* H- h» f i i L i · t » >- Ό N- 3 h» oo in in
Claims (6)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 r2 sh 111 N jossa: 15 R on hydroksi tai Cj-C^alkoksiryhmä; R2, R3 tai R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, halogeeni (kloori, bromi, jodi tai fluori), Cj-C5-alkyyli-, CpCg-alkoksi-, Cj-Cg-alkyylitio-, trifluori-20 metyyli-, C,-C6-haloalkoksi- tai hydroksiryhmiä, tunnettu siitä, että menetelmässä annetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida 25 t R_ OH m COR 4 94631 jossa R2, R3 ja R4 on määritelty, kuten edellä ja R’ on OH tai ryhmä, joka voidaan muuntaa hydroksiryhmäksi, Ν,Ν-dimetyylitiokarbamoyylikloridin kanssa ja sen jälkeen käsitellään hapoilla, hydrolyysillä ja valinnaisesti poistetaan suojaryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R on hydroksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R2, R3 ja R4 ovat riippumattomasti toisistaan valittu seuraavista: vety, halogeeni, Cj-C6- 10 alkoksi, trifluorimetyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on valittu seuraavista:tiokynureenihappo,7-kloori-tiokynureenihappo,6-kloori-tiokynureenihap-po, 7-trifluorimetyyli-tiokynureenihappo, 7-metoksi-tiokynureenihappo, 8-kloori- 15 tiokynureenihappo, 5-fluori-tiokynureenihappo, 5,7-dikloori-tiokynureenihappo.
5. Kaavan III mukaiset välituoteyhdisteet
20 A R, 0 NMe- *-Ax . " / N COR R4 25 • · jossa R\ R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä. 30 94631
6. Kaavan IV mukaiset välituoteyhdisteet CO 5 / \ r2 S NMe_ 3 —f o | (rv) 7^^ „ . e CQR R4 10 jossa R’, R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä. 1 « 94631
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2151289 | 1989-08-11 | ||
| IT8921512A IT1232352B (it) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Derivati dell'acido chinurenico ad attivita' sul sistema nervoso centrale, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| PCT/EP1990/001288 WO1991001973A1 (en) | 1989-08-11 | 1990-08-07 | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP9001288 | 1990-08-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920553A0 FI920553A0 (fi) | 1992-02-10 |
| FI94631B true FI94631B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94631C FI94631C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=11182908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920553A FI94631C (fi) | 1989-08-11 | 1992-02-10 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kynureenihapon johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250541A (fi) |
| EP (1) | EP0486586B1 (fi) |
| JP (1) | JPH05500362A (fi) |
| KR (1) | KR927003536A (fi) |
| AT (1) | ATE106874T1 (fi) |
| AU (1) | AU635063B2 (fi) |
| CA (1) | CA2064566A1 (fi) |
| DE (1) | DE69009765T2 (fi) |
| DK (1) | DK0486586T3 (fi) |
| ES (1) | ES2055440T3 (fi) |
| FI (1) | FI94631C (fi) |
| HU (1) | HUT64525A (fi) |
| IT (1) | IT1232352B (fi) |
| NO (1) | NO178622C (fi) |
| WO (1) | WO1991001973A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5493027A (en) * | 1993-01-22 | 1996-02-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anticonvulsive agents and uses thereof |
| US5783700A (en) * | 1997-07-03 | 1998-07-21 | Nichols; Alfred C. | Quinolic acid derivatives |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| CN102600154B (zh) * | 2012-01-20 | 2014-11-26 | 北京大学 | 7-氯代硫犬尿酸在制备预防和/或治疗单相抑郁症的药物中的用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719102D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5114939A (en) * | 1988-01-29 | 1992-05-19 | Dowelanco | Substituted quinolines and cinnolines as fungicides |
-
1989
- 1989-08-11 IT IT8921512A patent/IT1232352B/it active
-
1990
- 1990-08-07 ES ES90912563T patent/ES2055440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 DK DK90912563.5T patent/DK0486586T3/da active
- 1990-08-07 EP EP90912563A patent/EP0486586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 HU HU9200400A patent/HUT64525A/hu unknown
- 1990-08-07 DE DE69009765T patent/DE69009765T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-07 AU AU61777/90A patent/AU635063B2/en not_active Ceased
- 1990-08-07 AT AT90912563T patent/ATE106874T1/de active
- 1990-08-07 CA CA002064566A patent/CA2064566A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-07 JP JP2511726A patent/JPH05500362A/ja active Pending
- 1990-08-07 WO PCT/EP1990/001288 patent/WO1991001973A1/en active IP Right Grant
- 1990-08-07 KR KR1019920700297A patent/KR927003536A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-02-05 US US07/828,927 patent/US5250541A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 NO NO920524A patent/NO178622C/no unknown
- 1992-02-10 FI FI920553A patent/FI94631C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO920524D0 (no) | 1992-02-10 |
| KR927003536A (ko) | 1992-12-18 |
| HU9200400D0 (en) | 1992-06-29 |
| AU6177790A (en) | 1991-03-11 |
| EP0486586A1 (en) | 1992-05-27 |
| DK0486586T3 (da) | 1994-10-24 |
| NO920524L (no) | 1992-02-10 |
| AU635063B2 (en) | 1993-03-11 |
| DE69009765D1 (de) | 1994-07-14 |
| US5250541A (en) | 1993-10-05 |
| ATE106874T1 (de) | 1994-06-15 |
| FI920553A0 (fi) | 1992-02-10 |
| ES2055440T3 (es) | 1994-08-16 |
| FI94631C (fi) | 1995-10-10 |
| IT8921512A0 (it) | 1989-08-11 |
| NO178622C (no) | 1996-05-02 |
| JPH05500362A (ja) | 1993-01-28 |
| EP0486586B1 (en) | 1994-06-08 |
| DE69009765T2 (de) | 1994-11-24 |
| IT1232352B (it) | 1992-01-28 |
| NO178622B (no) | 1996-01-22 |
| WO1991001973A1 (en) | 1991-02-21 |
| CA2064566A1 (en) | 1991-02-12 |
| HUT64525A (en) | 1994-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| RU2049779C1 (ru) | Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность | |
| JP2024069233A (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
| FI77227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| FI94631B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kynureenihapon johdannaisten valmistamiseksi | |
| DE3835842A1 (de) | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| CN1251102A (zh) | 四氢吡啶并化合物 | |
| DE68910523T2 (de) | Trizyklische 3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| CZ192998A3 (cs) | 2,7-Substituované oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| US20130274322A1 (en) | Process for the Synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one(Rose Bengal) and Related Xanthenes | |
| EA002633B1 (ru) | Способ синтеза производных хинолина | |
| US4461775A (en) | Hydroxythioether fatty acid derivatives | |
| KR19980081255A (ko) | 알킬렌디아민 유도체 및 항궤양제, 항균제 | |
| JP2939280B2 (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| EP0094065B1 (en) | 2-aminobenzoic acid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| KR960011377B1 (ko) | 이미다졸유도체,그의제조방법및그를함유하는항궤양제 | |
| ES2251964T3 (es) | Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona y cianoacetato de etilo. | |
| NZ201938A (en) | Anthranilic acid esters,and pharmaceutical compositions containing such | |
| KR900006857B1 (ko) | 유기염 및 이의 제조방법 | |
| NO20016366D0 (no) | Mellomprodukter for syntese av benzimidazolforbindelser, og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| DD299173A5 (de) | Leukotrien-antagonisten | |
| KR20020068140A (ko) | [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법 | |
| KR100337037B1 (ko) | 피리돈카르복실산유도체의중간체제조방법 | |
| NO791221L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater | |
| JPH07309839A (ja) | 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |