NO165240B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165240B NO165240B NO862124A NO862124A NO165240B NO 165240 B NO165240 B NO 165240B NO 862124 A NO862124 A NO 862124A NO 862124 A NO862124 A NO 862124A NO 165240 B NO165240 B NO 165240B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- mol
- ethyl
- carboxamide
- benzothiazine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 6-methyl-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- KTQLZHLGDBFORG-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzoate Chemical compound C=1C=C(CN2CCCCC2)C=CC=1C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 KTQLZHLGDBFORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOLHTWWTCYNDFP-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-[(6-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzoate Chemical compound C=1C=C(CN2CCCCC2)C=CC=1C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC(C)=N1 HOLHTWWTCYNDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101100460844 Mus musculus Nr2f6 gene Proteins 0.000 claims 1
- ILALDPZFKNDHFM-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoate Chemical compound C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 ILALDPZFKNDHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMYXZQUYBKVEFE-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)OC=2C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C=2C(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 LMYXZQUYBKVEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-O 2,6-dimethylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC(C)=[NH+]1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 2-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC=[NH+]1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1 MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JDQNYWYMNFRKNQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methylpyridine Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C JDQNYWYMNFRKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-O 3-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=C[NH+]=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- KNCHDRLWPAKSII-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC(C)=C1 KNCHDRLWPAKSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-O 4-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=[NH+]C=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000047 product Substances 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 7
- NIGKHKLDZOHYMT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-(6-methylpyridin-2-yl)-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC(C)=N1 NIGKHKLDZOHYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNBRFZWWCBSGDU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl chloride Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KNBRFZWWCBSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GXINTNQVZXNEFS-UHFFFAOYSA-N 4-(azocan-1-ylmethyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCCCCCC1 GXINTNQVZXNEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYKLKQALNOWTFV-UHFFFAOYSA-N 4-(azocan-1-ylmethyl)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1CN1CCCCCCC1 MYKLKQALNOWTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSXCOZXAABDPN-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylaminomethyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DRSXCOZXAABDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJIWZYKXMZCYLR-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ium-4-ylmethyl)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 BJIWZYKXMZCYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKMTFUZGYEPQA-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCCCC1 CEKMTFUZGYEPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRIIQUKMDBSILC-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1CN1CCCCC1 VRIIQUKMDBSILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSUMXOCASRILIK-UHFFFAOYSA-M 4-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)benzoyl chloride;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C[N+]1=CC=CC=C1 KSUMXOCASRILIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MMUOKQIFKQRGTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethylpiperidin-1-yl)methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCCCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MMUOKQIFKQRGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDVBMAISBFVGIL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethylpiperidin-1-yl)methyl]benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCCCN1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SDVBMAISBFVGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCMGUSLVNCAPNU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-n-methylanilino)methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SCMGUSLVNCAPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGVKGLAAQNNSJX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-n-methylanilino)methyl]benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IGVKGLAAQNNSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTRRUBDUJPTLH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SNTRRUBDUJPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDZOKRDSFLJRDK-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MDZOKRDSFLJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLVTXMMIYMGSJW-UHFFFAOYSA-N 4-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FLVTXMMIYMGSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NC=CC2=C1 GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJMYYHJVPJZLO-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylaminomethyl)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MIJMYYHJVPJZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOCBOHEIFMLMR-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1CN1CCOCC1 BTOCBOHEIFMLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCUVGYHJGWOEB-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1CN1CCOCC1 YMCUVGYHJGWOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJSMTNFUYIWGO-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)benzoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C[N+]1=CC=CC=C1 SEJSMTNFUYIWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJANQUAQCZSOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AAJANQUAQCZSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1 XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBYMPJXTSIZEC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-pyridin-2-yl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 PGBYMPJXTSIZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAJOCDZWDDWPCQ-UHFFFAOYSA-N CC1NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 Chemical compound CC1NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 YAJOCDZWDDWPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ZNZKTAABXOENAV-UHFFFAOYSA-N [1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-2h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]benzoate Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC(C=C1)=CC=C1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 ZNZKTAABXOENAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQVEKLMQCEUGW-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-(azocan-1-ylmethyl)benzoate Chemical compound C=1C=C(CN2CCCCCCC2)C=CC=1C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JCQVEKLMQCEUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGWYJNNVIYNCF-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-(diethylaminomethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN(CC)CC)=CC=C1C(=O)OC1=C(C(=O)NC=2N=CC=CC=2)N(C)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C12 XZGWYJNNVIYNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKBKPYABLGKDK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-[(2-ethylpiperidin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound CCC1CCCCN1CC1=CC=C(C(=O)OC=2C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C=2C(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 ITKBKPYABLGKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWILBOVJGKHKMW-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-[(dimethylamino)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1C(=O)OC1=C(C(=O)NC=2N=CC=CC=2)N(C)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C12 WWILBOVJGKHKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWECAIDJACJCAA-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1,2-benzothiazin-4-yl] 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)C=1N(C)SC2=CC=CC=C2C=1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 MWECAIDJACJCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOFKZNYQOAACG-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-[(6-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)OC=2C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C=2C(=O)NC=2N=C(C)C=CC=2)C=C1 QIOFKZNYQOAACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCFNOKJIMTZSC-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CC=C1 CSCFNOKJIMTZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RLWSIIFYGBQLKH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(methylamino)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)N(C)C RLWSIIFYGBQLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020573 organic concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen gjelder fremstilling av nye og nyttige benzotiazindioksydderivater. Mer spesifikt gjelder den fremstilling av visse nye p-aminometylbenzoylderivater av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-
dioksyd og flere andre nær beslektede oxicamer som er av spesiell verdi som "prodrugs" med henblikk på deres enestående kjemo-terapeutiske egenskaper.
Tidligere er det gjort forskjellige forsøk på å få frem nye
og bedre anti-inflammatoriske midler. For den største del har disse anstrengelser omfattet syntese og utprøving av forskjellige steroidforbindelser såsom kortikosteroider eller ikke-steroide forbindelser av syretype, såsom fenylbutazon, indometacin og lignende, inkludert et nytt middel kjent som piroxicam. Denne siste forbindelsen er medlem av en type anti-inflammatoriske/- analgesiske N-heteroaryl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l, 2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyder (kjent som oxicamer) beskrevet og krevd patentert i US patent nr. 3.591.584, og er spesifikt 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd. Andre midler av denne type er omtalt i US patent nr.3.787.324, 3.822.258, 4.180.662 og 4.376.768. I US patent nr. 4.434.164 er det spesifikt beskrevet og krevd patentert etylen-diamin-, monoetanolamin- og dietanolamin-salter av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-
dioksyd som er spesielt verdifulle i farmasøytiske doserings-
former som ikke-steroide terapeutiske midler til behandling av smertefulle inflammatoriske tilstander, såsom de som er for-
årsaket av revmatisk artritt, ettersom de alle er krystallinske,
ikke hygroskopiske, raskt oppløselige faste stoffer med stor vannoppløselighet. I US patent nr. 4.309.427 er det omtalt visse nye acylderivater av henholdsvis 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd og 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som er nyttige som ikke-steroide terapeutiske midler for å lindre forskjellige inflammasjonslidelser, inkludert de i huden, særlig gitt via topisk administrasjonsvei. Imidlertid i den kontinuerlige leting for enda mer forbedre anti-inf lammatoriske/analgesiske midler, er det et behov for anti-artrittmidler som kan administreres oralt og samtidig er oppløse-
lig i fortynnet syre, stabil i syre og meget effektiv ved terapi når det gis i enkelt daglig dose.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er det nå funnet at visse nye p-aminometylbenzoylderivater av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd og flere andre nært beslektede kjente oxicamer er nyttige ved behandling som "prodrug" former av kjente anti-inflammatoriske og analgesiske oxicamer. I samsvar med dette er forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttige i behandling som ikke-steroide terapeutiske midler, for å lindre smertefulle inflammasjonstilstander, såsom de som er forårsaket av for eksempel revmatisk artritt. De nye p-aminometylbenzoylderivatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen har formelen:
og omfatter de farmasøytiske godtagbaree syreaddisjonssalter derav, hvori R er 2-pyridyl eller 6-metyl-2-pyridyl;
Y er N,N-dialkylamino som har opp til tre karbonatomer i hver alkylgruppe, N-metyl-N-benzylamino, N-etyl-N-benzylamino, N-metyl-N-(e-fenyletyl)amino, N-etyl-N-(P-fenyletyl)amino, N-metyl-N-cykloalkylamino og N-etyl-N-cykloalkylamino som hver har opp til seks karbonatomer i cykloalkylenheten, N-metyl-N-fenylamino,, N-etyl-N-fenylamino, N-metyl-N-(p-klorfenyl)amino, N-etyl-N- (p-klorf enyl.)jamino , N-metyl-N- (N' ,N'-dimetylkarbamyl-metyl) amino , N-metyl-N- (Nr/ ,N" -dietylkarbamylmetyl) amino, pyrrolidino, piperidino, 2-metylpiperidino, 2-etylpiperidino, homopiperidino, 1-azacyklooktyl N-metylpiperazino, morfolino eller tiomorfolino; Z er pyridinium; og A er et farmakologisk godtagbart anion.
Alle forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er som tidligere nevnt nyttige i behandling som "prodrug" former av kjente anti-inflammatoriske og analgesiske oxicamer hvorfra de er dannet. Uttrykket "prodrug" når det brukes i denne sammenheng, refererer til forbindelser som er forstadier for legemidler, og som etter administrering og absorbsjon frigjør legemidlet in vivo via en eller annen metabolisme eller reaksjon, såsom hydrolyse.
I samsvar med dette er disse nye forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, særlig verdifulle som ikke-steroide terapeutiske midler til behandling av smertefulle betennelses-tilstander, særlig de som er forårsaket av revmatisk artritt, og er spesielt tilpasset til bruk i forskjellige farmasøytiske doseringsformer, inkludert de som er laget med henblikk på oral, topisk eller parenteral administrering. Dessuten er "prodrug"ene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, uvanlige i det at de er lett oppløselige i fortynnet syre ( og derfor lett løses opp i mavesaft) stabile i syre og er meget aktive som anti-inflammatoriske/analgesiske midler på grunnlag av en enkelt daglig dose til dyr. Derfor er den foretrukne administreringsvei for forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende fremgangsmåte som er krevd patentert, oral, selv om parenterale preparater også lett fremstilles med disse oppløselige forbindelsene.
Av spesiell interesse i denne sammenheng er slike typiske og foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som 2-metyl-4-[4-morfolinomety1)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, 2-metyl-4-[4-(piperidino-metyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, 2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-4-[4-(piperidinometyl)benzoyloksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1.1- dioksyd, 2-metyl-4-[4-(4-metylpiperazinomety1)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd og 2-metyl-4-[4-((pyridiniummetyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1.2- benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksydklorid, inkludert deres saltsyreaddisjonssalter.
Disse spesielle forbindelsene er spesielt effektive når det gjelder å behandle mange smertefulle inflammasjonstilstander når de administreres ad oral eller parenteral vei.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, for å fremstille de nye forbindelsene, behandles den opphavelige oxicamforbindelse med formel: hvori R er definert som tidligere sagt, med minst én ekvivalent mengde i mol av et acylhalogenid med formel
eller et saltsyreaddisjonssalt derav, hvori Y„ Z og A alle er som tidligere definert og X er enten klor eller brorai. Eenne reaksjonen foregår normalt i et reaksjionsinert organisk: oppløsndngs-middel under tilnærmet vannfri betingelser i nærvær- a<v minst em ekvivalent mengde av en passende standard! base- Generelt foregår reaksjonen ved en temperatur fra rundt oPc opp til 50>0>C'„ i et. tidsrom på rundt en halv til 125 timer, selv om' dtet vanligvis; er mere hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved eller rundt romtemperatur etter å ha forent reaktantene ved en redusert temperatur, f.eks. 0 til 10°C. Selv om det kan brukes et inert organisk oppløsningsmiddel, er det vanligvis mest ønskelig å bruke slike oppløsningsmidler som aromatiske hydrokarboner, halogenerte lavere hydrokarboner, lavere alkylketoner, lavere alkylestere av lavere alkan-hydrokarbon-karboksysyrer, lavere dialkyletere, dioksan og tetrahydrofuran. Foretrukne aromatiske hydrokarboner omfatter benzen, toluen og xylen; foretrukne halogenerte lavere hydrokarboner omfatter metylenklorid, kloro-form, etylendiklorid og s-tetrakloretan; foretrukne lavere alkylketoner omfatter aceton, metyletylketon og metylisobutyl-keton; foretrukne lavere alkylestere omfatter metylacetat, etylacetat, isopropylacetat, metylpropionat og etylpropionat; mens foretrukne lavere dialkyletere omfatter dietyleter, diiso-propyleter og di-n-butyleter. Passende standard baser til bruk
i denne fremgangsmåten, omfatter alkalimetall- og jordalkali-metal1-oksyder, bikarbonater og karbonater, såsom magnesiumoksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat og magnesiumkarbonat, samt tertiære aminer såsom trietylamin, N,N-dimetylanilin og pyridin. Det bør bemerkes at standardbasen som brukes bør være tilstede i tilstrekkelig mengde til å nøytralisere det frigjorte hydrogenhalogenid som dannes ved reaksjonen. Trietylamin er mest foretrukket ettersom det lett kan fjernes fra reaksjonsblandingen i form av et uoppløselig fast hydrogenhalogenidbunnfall.
Reaksjonen følges hensiktsmessig med tynnsjiktkromatografi, og derved bestemmes reaksjonstider tilstrekkelig til å gi fullstendig reaksjon og på den samme tid unngås unødvendige oppvarmingskostnader og for lang reaksjonstid som kan øke nivået av biprodukter og redusere utbyttet.
Utgangsmaterialet som trengs for å fremstille de nye 4-acyloksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1.1- dioksydderivater ifølge oppfinnelsen, er alle kjente forbindelser. For eksempel er 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,l-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd (piroxicam), 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-1.2- benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd alle fullstendig beskrevet i US patent nr. 3.591.584 tilhørende J.G.Lombardino, samt i artikkelen av J.G. Lombardino et al., publisert i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, s. 493 (1973), heri inkludert deres syntese ut fra lett tilgjengelige organiske materialer.
De andre nær beslektede oxicamer som trengs som utgangsstoffer
til fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, er lett tilgjengelige ved fremgangsmåter som er vel kjent for dem som har fagkunnskap, se f.eks. patentreferanser til andre oxicamer sitert i bakgrunnsdelen av den foreliggene patentbeskrivelse.
Acylhalogenidforbindelsene som brukes som acyleringsmidler
i den her beskrevne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, er på den annen side selv nye forbindelser som fremstilles ved å behandle den tilsvarende 4-aminometylbenzosyre eller et hydrogenhalogenid-syreaddisjonssalt derav, med et passende halogeneringsmiddel som tionylklorid eller bromid, eller oxalylklorid, i samsvar med de klassiske fremgangsmåter i organisk syntese, som beskrevet i
detalj her senere i den eksperimentelle del av denne patentbeskrivelsen (se fremstillingene N-Y). 4-Aminometylbenzosyre-forbindelsene er , for den største del også nye forbindelser som kan fåes ved å omsette den kjente cx-klor-p-toluylsyre med det tilsvarende organiske amin i samsvar med standard organisk fremgangsmåte, som beskrevet her senere mer detaljert ved begynnelse av den eksperimentelle del av denne patentbeskrivelsen (se fremstillingene A-M).
Oxicam "prodrug"ene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, tilpasses alle lett til terapeutisk bruk som midler mot artritt. For eksempel, 2-metyl-4-[4-(piperidinometyl)-benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, et typisk og foretrukket middel fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, viser anti-inflammatoriisk aktivitet i. standard carrageenin-indusert rottefotødem-testen (standard carrageenin-induced rat foot edema test) [beskrevet av C.A.Winter et al., Proe. Exp. Biol. Med. , Vol. 111, s. 544 (1962)] hvor d'era bOie funnet å forårsake 47% hindring av oppsvulming i doseringsnivået 32 mg/kg når det ble gitt. ad oral vei. De her beskrevne p-aminometylbenzoylderivater viser andre gunstige trekk. For eksempel har 2-metyl-4-[4-(piperidinometyT)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid. 1,3!.-dioksyd en verdi for biotilgjengelighet på 84% i rotter:-,, den er oppløselig i fortynnet syre og er også stabil i fortynnet syre ved 37°C i en tid på mer enn 24 timer, i tillegg til at den er meget effektiv som et anti-inf lammatorisk/analgesisk middel på basis av en enkelt daglig dose til dyr. De andre "prodrug"ene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen viser også lignende resultater.
De heri beskrevne oxicam "prodrug"ene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan administreres enten via oral, parenteral eller topisk vei. Generelt administreres disse forbindelsene helst i doser i området fra rundt 5,0 mg opp til rundt 1000 mg pr. dag, selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme, avhengig av vekt og tilstand hos pasienten som behandles og den spesielle admini-streringsrute som velges. Imidlertid, et dosenivå som er i området fra rundt 0,08 mg til rundt 16 mg pr.kg kroppsvekt pr. dag, benyttes helst. Ikke desto mindre, variasjoner kan likevel forekomme avhengig av dyrearten som behandles og dens individuelle reaksjon på nevnte medikament samt typen farmasøytisk preparat som velges og tidsrommet og intervallene hvormed slik administrering foretas. I noen tilfelle kan doseringsnivåer under den laveste grense av det nevnte området være mer enn tilstrekkelig, mens i andre tilfelle mye større doser kan brukes uten å forårsake noen skadevirkninger forutsatt at slike høye doseringsnivåer først deles opp i flere små doser til administrering i løpet av dagen.
Den anti-inflammatoriske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, demonstreres i den tidligere nevnte standard carrageenin-induserte rottefotødem-test. I denne testen bestemmes anti-inflammatorisk aktivitet som prosent forhindring av ødemdannelse i bakfoten på albino hanrotter (som veier 150-190 g) som reaksjon på en injeksjon av carrageenin innunder fotsålen. Carrageeninet injiseres som en 1% vandig suspensjon (0,05 ml) én time etter oral administrering av legemidlet som vanligvis gis i form av en vandig oppløsning. Ødemdannelsen anslås deretter ved å måle volumet av den injiserte foten før og også tre timer etter carrageenininjeksjonen. Økningen i volum tre timer etter carrageenininjeksjonen utgjør den individuelle respons. Forbindelsene er ansett å være aktive hvis differansen i reaksjonen mellom de medikamentbehandlede dyrene (seks rotter/gruppe) og en kontrollgruppe som får hjelpe-stoffet alene er signifikant i sammenligning med resultatene som fåes med en standardforbindelse som fenylbutazon i 33 mg/kg via oral administreringsvei.
Resultater:
Til sammenligning er det angitt i US-patent 4.309.427, at den nærmest beslektede forbindelse, nemlig forbindelsen ifølge patentets eksempel 3, medfører en hemning på 42% ved en dose på 33 mg/kg.
Op<p>løseli<g>hetsforsøk
De følgende p-aminometylbenzoyl-derivater av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, som beskrevet i henholdsvis eksemplene 1-3, 5-7, 9-10 og 15, såvel som benzoylderivatet av 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, som er angitt i eksempel 3 i US-patent 4.309.427, ble alle undersøkt med hensyn til. oppløselighet i fortynnet, vandig syre ved å sette 10 mg; av forbindelsen til. 2,0 ml av IN saltsyre ved romtemperatur (ca. 2.0°C) . Under disse betingelser ble det funnet at de nye produkter fremstilt, ifølge eksemplene 1-3, 5-7, 9-10 og 15, alle var lett oppløselige.
(>5,0 mg/1,0 ml) , mens den tidligere, kjente forbindelse ifølge, nevnte US-patent 4.309.427 var praktisk talt irappløselig.
FREMSTILLING A
Til en godt rørt suspensjon som besto av 51,2 g (0,30 mol)a-klor-p-toluylsyre i 500 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble en oppløsning som besto av 112,4 g (1,32 mol) piperidin (130,5 ml) løst opp i 100 ml etanol tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 3 0 minutter. Den resulterende oppløsning ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 22,5 timer og deretter avkjølt, til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuumi og det ga en gul gummi. Dette materialet ble deretter behandlet" med 150 ml 3N vandig natriumhydroksyd og ga en gul oppløsning og ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. Det basiske vandige laget ble kjølt i is-vannbad og gjort surt med 65 ml konsentrert saltsyre. Dette resulterte i dannelse av et hvitt fast bunnfall som ble rørt kjølig i 15 minutter, filtrert, vasket med et lite volum vann og lufttørret over natten og ga 77,71 g av et hvitaktig fast stoff. Triturering av råproduktet med 1500 ml varm isopropanol i et tidsrom på fem minutter, etterfulgt av filtrering og tørring, ga deretter 31,44 g (41%) rent 4-(piperidinometyl)benzosyrehydrogenklorid, sm.p. 290-292°C (dekomp). Mer rent produkt (utbytte 18,85 g) ble senere samlet opp fra isopropanol-moderluten og bragte det totale utbyttet av det endelige produkt til 50,29 g (66%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi, infrarøde absorbsjonsspektre og elementæranalyse.
Anal. Ber. for C13<H>17N02-HC1: C, 61,06; H, 7,09; N, 5,48. Funnet: C, 60,92; H, 6,99; N, 5,34.
FREMSTILLING B
Til en godt rørt suspensjon som besto av 17,1 g (0,10 mol)a-klor-p-toluylsyre i 200 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble 38,3 g (0,44 mol) morfolin (38,1 ml) tilsatt i løpet av tyve minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 2 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga et gulbrunt fast stoff blandet med noe olje. Det siste materialet ble deretter behandlet med 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd og den resulterende oppløsning deretter ekstrahert tre ganger med 100 ml dietyleter. Det basiske vannlaget ble avkjølt i et isbad, surgjort med konsentrert saltsyre og filtrert og ga et gulbrunt fast stoff (utbytte 24,7 g) som smeltet ved 271-273°C. Det faste stoffet ble krystallisert fra ca. 300 ml varm etanol og ga 11,85 g (46%) rent 4-(morfolinometyl)benzoesyrehydrogenklorid, sm.p. 274-276°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre, i tillegg til elementær analyse. Anal.ber.for C12<H>15<N>03-Hcl: c» 55,93; H, 5,87; N, 5,43. Funnet: C, 55,50; H, 6,27; N, 5,31.
FREMSTILLING C
Til en godt rørt suspensjon som besto av 17,1 g (0,10 mol)a-klor-p-toluylsyre i 150 ml absolutt etanol under nitrogen-atmosf ære ved romtemperatur (~20°C), ble det tilsatt dråpevis en oppløsning som besto av 44,1 g (0,44 mol) N-metylpiperazin løst opp i 50 ml etanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert i vakuum og det således fremkomne residuet ble fordelt mellom 100 ml dietyleter og 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd. Det fraskilte vandige lag ble deretter vasket tre ganger med 100 ml dietyleter, avkjølt i et is-vannbad og deretter surgjort med konsentrert saltsyre. De resulterende faste stoffer ble filtrert fra og lufttørret, fulgt av triturering med 150 ml kokende isopropylalkohol og røring i et tidsrom, på to minutter. Etter filtrering mens den var varm og tørring av produktet, fremkom 9,4 g (35%) rent 4-(4-metylpiperazinometyI)benzoesyre-dihydrogenklorid som hemihydrat, sm.pkt. 3101-312°C. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi og infrarød absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.Ber. for C13H18N202 . 2HC1. 0 ,5H20: C, 49,37;. », 6,69;
N, 8,86.
Funnet: C, 49,41; H, 6,37; M, 8,70.
FREMSTILLING D
Til en godt rørt suspensjon som besto av 11,9 g (0, 07 mo>'l))a.-klor-p-toluylsyre i 140 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C) , ble 17,0 g (0,15 mol) 2:-etylpiperidin tilsatt dråpevis i løpet av tyve minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 23 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga et hvitaktig fast stoff. Dette materialet ble løst opp i 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd og ga en tåket oppløsning som ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert tre ganger med 75 ml dietyleter. Det vandige laget ble kj,ølt ned i et is-vannbad og forsiktig surgjort med 3 0 ml konsentrert saltsyre, etterfulgt av røring kjølig i et tidsrom på 20 minutter. Dette resulterer i dannelse av en gul olje som ble skilt fra og løst opp i isopropanol. Konsentrering av den siste oppløsningen i vakuum, ga et gummiaktig hvitt fast stoff som ble triturert med ca. 20 ml etanol og ga et hvitt fast stoff (utbytte 2,75 g) som smeltet ved 243-245°C. Dette produktet ble betegnet fraksjon A.
Til slutt feltes et fast stoff ut i det gjenværende vandige lag og ble samlet ved hjelp av filtrering og ga et rent hvitt fast produkt (utbytte 3,35 g) som smeltet ved 242-244°C. Dette stoffet representerte fraksjon B.
Fraksjon A og B (begge noe urene produkter) ble deretter forenet (totalt utbytte 6,10 g) og omkrystallisert fra ca. 100 ml etanol og ga 3,05 g (15%) rent 4-(2-etylpiperidinometyl)benzoesyrehydrogenklorid, sm.p. 247-248°C. Det rene produktet ble karakterisert ved hjelp av massespektroskopi, kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarød absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C15<H>21N02-HC1: C, 63,48; H, 7,81; N, 4,93. Funnet: C, 63,19; H, 7,76; N, 5,15.
FREMSTILLING E
Til en godt rørt suspensjon som består av 11,9 g (0,07 mol)-a-klor-p-toluylsyre i 140 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble det tilsatt 17,5 g (0,155 mol) heptametylenimin i løpet av tyve minutter. Den resulterende oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 27,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den fikk deretter stå ved omgivelsenes temperatur i 64 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det ga en oransje gummi. Gummien ble behandlet med 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd og det ga en blakket oppløsning som ble ekstrahert tre ganger med 100 ml dietyleter. Det basiske vandige laget ble helt over en avkjølt blanding som besto av 30 ml konsentrert saltsyre som inneholdt 50 g is. Den resulterende blanding ble deretter rørt kaldt i et tidsrom på 30 minutter og etter den tiden ble en uoppløselig olje observert å skille seg ut. Det vandige laget ble dekantert av fra oljen og konsentrert i vakuum og ga et voksaktig hvitt fast stoff som ble vasket to ganger med ca. 50 ml etanol og lufttørret og ga 38,15 g av et hvitaktig fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med 400 ml etanol for å fjerne inorganiske uoppløselige stoffer. Det etanoliske filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 175 ml og plassert i et kjøleskap i 16 timer for å få frem krystallisering. Det resulterende rosa-hvite krystallinske produkt ble deretter samlet ved bruk av filtrering og ga 2,32 g (12%) rent 4-(l-azacyklooktylmetyl)benzoesyrehydrogenklorid som et kvart hydrat, sm.p. 224-226°C. Mere rent produkt (utbytte 9,85 g) ble senere samlet opp fra den etanoliske moderluten og bragte det totale utbyttet av sluttprodukt til 12,17 g (61%). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre, i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C15<H>21N02.HC1.0,25 H20: C, 62,49; H, 7,87; N, 4 ,86.
Funnet: C, 62,53; H, 7,63; N, 4,85.
FREMSTILLING F
En blanding som består av 17,1 g (0,10 mol) av a-klor-p-toluylsyre, 15,0 g (0,33 mol) dimetylamin og 200 ml etanol ble fylt i et 500 ml rustfritt stålkar. Det forseglede karet ble plassert i et oljebad som var varmet opp til 90°C, og det hele systemet ble varmet ved 85-90°C i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i et isbad i én time. Bomben ble åpnet og dens innhold filtrert for å fjerne en liten mengde uoppløselig hvitt fast stoff. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga et voksaktig hvitlig fast stoff som inneholdt en liten mengde olje. Residuet ble løst opp i 50 ml 3N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med 50 ml dietyleter. Det basiske vandige laget ble avkjølt og surgjort med 13,5 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende oppslamming ble deretter rørt i kaldt vann i et tidsrom på 30 minutter, etterfulgt av filtrering, og ga et beige fast stoff (utbytte 15,1 g). Dette var ikke det ønskede produkt. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga et fast residue som ble vasket med ca. 40 ml etanol og tørret i vakuum og ga en hvitaktig fast substans. De faste stoff ble omkrystallisert fra etanol og ga 2,63 g (12%) ren 4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoesyrehydrogenklorid som et kvart hydrat, sm.p. 225°C (dekomp). Det rene produkt ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementær analyse.
Anal.Ber.for C1G<H>13<N>O2.HC1.0,25H2O; C, 54,55; H, 6,64;
N, 6,36.
Funnet: C, 54,26; H, 6,61; N, 6,46.
FREMSTILLING G
Til en godt rørt suspensjon som besto av 17,1 g (0,10 mol)a-klor-p-toluylsyre i 200 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble 32,2 g (0,44 mol) dietylamin tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 17 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga en blanding av olje og fast stoff. Dette residuet ble deretter løst opp i 50 ml IN vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med ca.50 ml dietyleter. Det basiske vandige laget ble surgjort med 3N saltsyre til pH 3,0, etterfulgt av konsentrering av den resulterende sure oppløsning under trykk slik at det tilslutt ga et urent beige fast produkt. Produktet ble deretter tatt opp i ca. 3 00 ml etanol og filtrert for å fjerne uoppløselig natriumklorid, etterfulgt av konsentrering av filtratet i vakuum slik at det ga et urent hvitt fast stoff (utbytte 33,5 g). Dette siste materialet ble omkrystallisert fra ca. 50 ml isopropanol og filtrert og det ga 15,0 g materiale som smeltet ved 140-160°C (fraksjon A). Ytterligere 1,8 g av produktet ble utvunnet fra moderluten og dette materialet smeltet ved 125-140°C (fraksjon B). Fraksjonene A og B ble forent dg tatt opp i 175 ml isopropanol, etterfulgt av konsentrering av den alkoholiske oppløsning til 125 ml. Det resulterende krystallinske produkt ble samlet ved filtrering og ga 13,0 g (54%) rent 4-(N,N-dietylaminometyl)benzoesyrehydrogenklorid, sm.p. 191-193°C [litteratur sm.p. 185°C som angitt i Annalen der Chemie, Vol.310, s. 207 (1900)]. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre.
FREMSTILLING H
Til en godt rørt suspensjon som besto av 14,3 g (0,084 mol)-a-klor-p-toluylsyre i 200 ml absolutt etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble det tilsatt 25 g (0,185 mol) N-metyl-N-(P-fenyletyl)amin løst opp i 50 ml absolutt etanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble fordelt tre ganger mellom 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd og 100 ml dietyleter. Det basiske vandige laget ble avkjølt i isbad, etterfulgt av forsiktig surgjøring med konsentrert saltsyre slik at det ga et hvitt fast bunnfall. Dette siste produktet ble samlet opp ved filtrering og deretter rørt kraftig i acetonitril i 30 minutter. Etter filtrering av blandingen og tørring, ble det til slutt oppnådd 20,26 g (79%) 4-[N-metyl-N-(P-fenyletyl)aminometyl benzoesyrehydrogenklorid, sm.p. 268-269°C, i form av et hvitt krystallinsk pulver. Produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarød absorbsjonsspektre. Det ble brukt som det var i det neste reaksjonstrinn uten at noen videre rensing var nødvendig.
FREMSTILLING I
Til en godt rørt suspensjon som besto av 20,0 g (0,117 mol)-cx-klor-p-toluylsyre i 150 ml absolutt etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble det tilsatt dråpevis en oppløsning som besto av 27,7 g (0,245 mol) N-metyl-N-cykloheksyl-amin løst opp i 50 ml absolutt etanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i 20 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble skilt mellom 100 ml dietyleter og 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd. Det basiske vandige laget ble deretter skilt fra og ekstrahert tre ganger med dietyleter og deretter avkjølt i et is-vannbad fulgt av forsiktig, surgjøring med konsentrert saltsyre til pH 1,0. Dette resulterte i dannelsen av en olje, og det resulterende olje/vannsystemet ble rørt kraftig med 200 ml metylenklorid. Et smalt bånd olje ble
deretter dannet mellom to lag av det vandige organiske system,
og denne oljen ble skilt fra og deretter triturert med dietyleter for til slutt å gi et hvitt fast stoff. Dette siste produktet ble deretter samlet ved hjelp av filtrering med sug, triturert med varm isopropanol og filtrert igjen, etterfulgt av tørring og ga 13,5 g (41%) rent 4-(N-metyl-N-cykloheksylaminometyl)benzoesyrehydrogenklorid som hydrat, sm.p. 266-268°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C15<H>2oN02.HC1.H20: C, 59,89; H, 7,37; N, 4,66. Funnet: C, 59,67; H, 7,14; N, 4,45.
FREMSTILLING J
Til en godt rørt suspensjon som besto av 15,4 g
(0,0905 mol)a-klor-p-toluylsyre i 150 ml absolutt etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C) ble en oppløsning som besto av 30 g (0,2125 mol) 4-klor-N-metylanilin løst opp i 50 ml absolutt etanol tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 20 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble skilt mellom 100 ml dietyleter og 100 ml 3N vandig natriumhydroksyd. Det basiske vandige laget ble skilt fra og ekstrahert tre ganger med dietyleter og deretter avkjølt i et is-vannbad, fulgt av forsiktig surgjøring med konsentrert saltsyre til pH 1,0 og ga et blekt gulhvitt fast bunnfall. Dette produktet ble samlet ved bruk av filtrering med sug og triturert med varm isopropanol, etterfulgt av videre filtrering og tørring og ga tilslutt 16,0 g (64%) rent 4-[N-metyl-N-(p-klorfenyl)aminometyl]benzoesyre, sm.p. 188-191°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber. for C15<H>14<C>1N02: C, 65,34; H, 5,12; N, 5,08. Funnet: C, 65,28; H, 5,11; N, 4,98.
FREMSTILLING K
I en 300 ml firehalset kolbe med rund bunn, utstyrt med tilbakeløpskjøler, mekanisk rører, skilletrakt og termometer ble det fylt en 40% vandig oppløsning (61 ml) av metylamin (24,18 g, 0,78 mol) som var avkjølt til 5°C i et is/vann/saltbad. N,N-dimetylkloracetamid (24,3 g, 0,20 mol) ble deretter tilsatt dråpevis til oppløsningen over et tidsrom på 30 minutter mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 0-10°C gjennom dette trinnet. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved 0-5°C i et tidsrom på syv timer og deretter plassert i et kjøleskap over natten (16 timer). Vannet og overskudd av metylamin ble fjernet ved hjelp av inndamping under redusert trykk og den blekt gule oljen som fremkom som residue gjennomgikk vakuumdestillasjon. Etter fjerning av 3,4 g av en fraksjon som kokte ved 25-30°C/20 mm Hg, stivnet materialet i karet til et voksaktig hvitlig fast stoff som ble omkrystallisert fra 125 ml isopropanol. Dette produktet (utbytte 19,5 g) ble deretter omkrystallisert fra 50 ml etanol. Det resulterende hvite krystallinske materialet som således ble produsert, ble samlet ved bruk av filtrering og tørret og ga tilslutt 10,4 g (34%) rent N,N-dimetyl-2-metylaminoacetamid-hydrogenklorid som et kvart hydrat, sm.p. 171-173°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, kjernemagnetisk resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for: C5H12N20.HC1.0,25H20: c« 38,22; H, 8,66;
N, 17,83.
Funnet: C, 38,31; H, 8,38; N, 18,01.
FREMSTILLING L
En oppløsning som besto av 9,16 g (0,06 mol); N,N-dimetyl-2-metylaminoacetatamidhydrogenklorid (fremkommet som et kvart hydrat i fremstilling K) løst opp i 24 ml 3N> vandig natriumhydroksyd, ble rørt ved romtemperatur (~20°CJ i 20 minutter. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum for å. fjerne vannet og residuet ble vasket tre ganger med ca. 3© ml etanol og ga et oljeaktig hvitt fast stoff. Deretter ble etanol (4.0» ml) tilsatt til residuet og den resulterende blanding, ble varmet til koke-punktet og deretter filtrert for å fjerne natriumklorid.
Etanolfiltratet som fremkom ovenfor,, ble tilsatt dråpevis
i løpet av fem minutter til en godt rørt suspensjon som besto av 4,43 g (0,026 mol)a-klor-p-toluylsyre i 40 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i et tidsrom på ti minutter og deretter varmet til tilbakeløp, etterfulgt av tilsetning av 20 ml etanol og videre oppvarming med tilbakeløp i et tidsrom på 18,5 timer. Den endelige reaksjonsblanding ble filtrert mens den var varm, for å fjerne uoppløselige stoffer og deretter avkjølt til romtemperatur før den ble konsentrert i vakuum og ga et olje/fast stoff-residue. Residuet ble deretter løst opp i 50 ml 3N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert to ganger med 40 ml'., dietyleter. Det basiske vandige laget ble helt over 17,5 ml konsentrert saltsyre i 35 ml is-vann. Etter avkjøling av blandingen i et is-vannbad og filtrering for å fjerne en hvit urenhet, ble filtratet konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble vasket med ca. 30 ml etanol og ble deretter "strippet" fri for oppløsningsmiddel. Det hvite faste
stoff som ble dannet slik, ble deretter løst opp i ca. 150 ml varm etanol, filtrert for å fjerne uorganisk materiale og det resulterende filtrat ble dampet inn under redusert trykk og ga et hvitt fast produkt. Råproduktet ble deretter slemmet opp i ca. 175 ml varm isopropanol og filtrert og ga 2,55 g (34%) rent 4-[N-metyl-N-(N',N'-dimetylkårbamylmetyl)aminometyl]benzoesyrehydrogenklorid som hemihydrat som smeltet ved 230°C (dekomp.). Mere rent produkt (utbytte 1,98 g) ble senere samlet opp fra isopropanol-moderluten og bragte det totale utbyttet av endelig produkt til 4,53 g (61%). Det rene produktet ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for: C13<H>18<N>203.HC1.0,5H20: C, 52,79; H, 6,82;
N, 9,47.
Funnet: C, 52,97; H, 6,37; N, 9,35.
FREMSTILLING M
Til en godt rørt suspensjon som besto av 8,5 g (0,05 mol)cx-klor-p-toluylsyre i 100 ml etanol under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (~20°C), ble det tilsatt 7,9 g (0,10 mol) pyridin i løpet av 15 minutter. Den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og det fremkomne stoffet tørret og ga til slutt 9,72 g (78%) rent 1-(4-karboksybenzyl)pyridinklorid, sm.p. 252-2530C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse. Anal.ber.for C13<H>12<C>1N02: C, 62,53; H, 4,84; N, 5,61. Funnet: C, 62,60; H, 4,87; N, 5,66.
FREMSTILLING N
Til 9,21 g (0,035 mol) 4-(piperidinometyl)benzoesyrehydrogenklorid (produktet fra fremstilling A) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 55 ml tionylklorid (89,65 g,
0,753 mol) slik at det dannes en hvit suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 2,75 timer og deretter avkjølt til romtemperatur (~2 0°C). Den resulterende gule oppløs-ning ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd av tionylklorid, og residuet ble vasket med ca. 3 0 ml benzen og deretter
med ca. 3 0 ml metylenklorid og ga et hvitaktig fast stoff. Det urene 4-(piperidinometyl)benzoylkloridhydrogenklorid som ble fremstilt på den måten, ble brukt i det neste reaksjonstrinn uten at vidére rensing var nødvendig. Utbyttet av produktet ble antatt å være kvantitativt.
FREMSTILLING 0
Til de 1,8 g (0,007 mol) 4-(morfolinomety1)benzoesyrehydrogenklorid (produktet fra fremstilling B) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 10 ml tionylklorid (16,3 g, 0,137 mol) og det dannet en blekt gul blanding som ble varmet med tilbakeløp i 22 timer. Den resulterende blakkede gule oppløsning ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd av tionylklorid, og det urene hvite faste residue som således fremkom, ble vasket med ca. 10 ml metylenklorid (én gang,) og deretter med ca. 10 ml benzen (to ganger)og. det ga æt hvitt krystallinsk fast stoff.
På denne måten ble det lett fremstillet l.„88'- gr (99%) til-nærmelsesvis rent 4- (mor£olinomety 1) benzoylkloridiiydSrogenklorid, sm.p. 227-230°C (dekomp.). Dette siste materialet Me brukt i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing, var nødvendig. Utbytte av produktet var nesten kvantitativt.
FREMSTILLING P
Til 20 g (0,065 mol) 4-(4-metylpiperaz inomety l))benzoesyrehydrogenklorid (fremstilt som hemihydrat i fremstilling C) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 119 ml tionylklorid (194 g, 1,62 5 mol) og det dannet em beige-hvit suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 24 timer ogi deretter ble den avkjølt til romtemperatur (,-20°C) . Den resulterende suspensjon ble filtrert, og de oppsamlede faste stoffer ble vasket med dietyleter og tørret og ga tilslutt 17,0 g (81%) rent 4-(4-metylpiperazinometyl)benzoylkloriddihydrogenklorid, sm.p. 260-263°C.
FREMSTILLING 0
Til en godt rørt suspensjon som besto av 1,4 g (5,0 mmol) 4-(2-etylpiperidinometyl)benzoesyrehydrogenklorid (produktet fra fremstilling D) i 25 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, en oppløsning som besto av 1,4 g (11,0 mmol) oksalylklorid løst opp i 10 ml metylenklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i tre timer og deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den avkjølte farveløse oppløsning ble dampet inn under redusert trykk og det resulterende residuet ble vasket to ganger med ca. 30 ml benzen og deretter "strippet" fritt for oppløs-ningsmiddel, og det ga et hvitt fast produkt. Triturering av dette materialet med ca. 50 ml isopropyleter, etterfulgt av filtrering og tørring, ga så 1,55 g tilnærmet rent 4-(2-etyl-piperidinometyl)benzoylkloridhydrogenklorid, sm.p. 164-166°C. Dette siste produkt ble brukt i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig. Utbyttet av produktet ble antatt å være kvantitativt.
FREMSTILLING R
Til en godt rørt suspensjon som besto av 2,0 g (7,0 mmol) 4-(1-azacyklooktylmetyl)benzoesyrehydrogenklorid kvarthydrat (produktet fra fremstilling E) i 35 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt dråpevis i løpet av en ti minutters periode en oppløsning, som besto av 1,9 g (0,0154 mol) oksalylklorid løst opp i 15 ml metylenklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på tre timer og deretter avkjølt til romtemperatur (-20°C)'. Den^ lyserøde oppløsningen som slik ble dannet, ble dampet inn under redusert trykk og det resulterende residuet ble vasket to ganger med ca. 30 ml benzen og deretter "strippet" fritt for oppløs-ningsmiddel slik at det ga et hvitaktig fast stoff. Triturering av dette siste materialet med ca. 50 ml isopropyleter etterfulgt av filtrering og tørring, ga så 2,26 g tilnærmet rent 4-(l-azacyklooktylmetyl)benzoylkloridhydrogenklorid, sm.p. 173-175°C. Dette siste produkt ble brukt som det var i neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var unødvendig. Utbyttet av produktet ble ansett å være kvantitativt.
FREMSTILLING S
Til en godt rørt suspensjon som besto av 2,2 g (0,01 mol) 4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoesyrehydrogenklorid kvarthydrat (produktet fra fremstilling F) i 70 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 2,8 g (0,022 mol) oksalylklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i 3,5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den farveløse oppløsningen som således ble dannet, ble dampet inn under redusert trykk, og det resulterende residuet ble vasket to ganger med ca. 40 ml benzenmetylenklorid (1:1 i volum) og deretter "strippet" fritt for oppløsningsmiddel og ga et hvitt fast produkt. Triturering av dette siste materialet med ca. 30 ml dietyleter, fulgt av filtrering og tørring, ga tilslutt 2,15 g (92%) rent 4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoylkloridhydrogen-klorid, sm.p. 187°C. Dette produktet ble brukt som det var i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig.
FREMSTILLING T
Til en godt rørt suspensjon som besto av 1,34 g (5,0 mmol) 4-(N,N-dietylaminometyl)benzoesyrehydrogenklorid (produktet fra fremstilling G) i 25 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære, ble det i løpet av fem minutter tilsatt en oppløsning som besto av 1,5 g (0,0118 mol) oksalylklorid løst opp i 5 ml metylenklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 17 timer og deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den farveløse oppløsningen som således ble dannet, ble dampet inn under redusert trykk, og det resulterende residuet ble vasket to ganger med metylenklorid og deretter "strippet" fri for oppløsningsmiddel og det ga et hvitt fast produkt. På denne måten ble det lett fremstilt tilnærmet rent 4-(N,N-dietylaminometyl)benzoylkloridhydrogenklorid, som ble brukt i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig. Utbyttet av produktet ble ansett å være kvantitativt.
FREMSTILLING U
Til en godt rørt suspensjon som besto av 4,0 g (0,0131 mol) 4-[N-metyl-N-(e-fenyletyl)aminometyl]benzoesyrehydrogenklorid (produktet fra fremstilling H) i 100 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 3,49 g (0,0275 mol) oksalylklorid (2,4 ml) og det ble dannet en hvit suspensjon. Denne siste blandingen ble varmet med tilbakeløp i to timer, og på det tidspunkt ble nok 7,28 g (0,0574 mol) oksalylklorid (5 ml) tilsatt og oppvarmingen med tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere fem timer. Suspensjonen som således var dannet, ble konsentrert til nesten tørrhet under redusert trykk og det resulterende residuet ble azeotropbehandlet to ganger med benzen, fulgt av triturering med dietyleter og filtrering og det ga et hvitt fast produkt. På denne måten ble tilnærmet rent 4-[N-metyl-N-(P-fenyletyl)aminometyl)benzoylkloridhydrogenklorid dannet. Dette siste produktet ble brukt i det neste reaksjonstrinnet uten at videre rensing var nødvendig. Utbyttet av produktet ble ansett å være kvantitativt.
FREMSTILLING V
Til 2,83 g (0,01 mol) 4-(N-metyl-N-cykloheksylaminometyl)-benzoesyrehydrogenklorid (dannet som hydrat i fremstilling I)
under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 10,25 g (0,10 mol) tionylklorid (7,3 ml). Den gule oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i tre timer og deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble deretter azeotrop-
behandlet to ganger med benzen, fulgt av triturering med dietyleter og det ga et hvitt fast produkt. Etter oppsamling av dette materialet ved hjelp av filtrering, og omhyggelig vasking med dietyleter, og tørring, ble det oppnådd 2,4 g (80%) rent N-(N-metyl-N-cykloheksylaminometyl)benzoylkloridhydrogenklorid. Dette siste produktet ble brukt som det var i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig.
FREMSTILLING: W
Til 3; ,12 g (0,011 mol.) 4-[N-metyl-N-(p-klorfenyl) amino-metyl ]benzoesyre (produktet fra fremstilling J) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 10,25 g (0,10 mol) tionylklorid (7,3 ml) og det ble dannet en gul oppløsning. Denne blandingen ble deretter varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 2,5 timer og tilslutt avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den brukte reaksjonsblandingen som således ble dannet, ble deretter konsentrert i vakuum til nesten tørrhet og det resulterende residuet ble deretter azeotropbehandlet to ganger med benzen og ga en olje. Triturering av dette materialet med dietyleter etterfulgt av filtrering med sug og tørring i vakuum til konstant vekt, ga så
1,3 g (36%) rent 4-[N-metyl-N-(p-klorfenyl)aminometyl]benzoyl-kloridhydrogenklorid i form av et beige krystallinsk fast stoff. Dette produktet ble brukt som det var i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig.
FREMSTILLING X
Til 1,43 g (0,005 mol) 4-[N-metyl-N-(N',N'-dimetylkarbamyl-metylaminometyl]benzoesyrehydrogenklorid (dannet som hemihydrat i fremstilling L), under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 15 ml tionylklorid (24,45 g, 0,205 mol) og det dannet en gul suspensjon. Denne blandingen ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 1,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den gule oppløsningen som således ble dannet, ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd av tionylklorid og det resulterende residuet ble azeotropbehandlet to ganger med 10 ml metylenklorid og ga et hvitaktig skum. På denne måten ble det lett fremstilt tilnærmet rent 4-[N-metyl-N-(N',N'-dimetylkarbamylmetyl)amino-metyl] -benzoylkloridhydrogenklorid som ble brukt som det var i neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig. Utbyttet av produktet ble antatt å være kvantitativt.
FREMSTILLING Y
Til 1,37 g (0,005 mol) 1-(4-karboksybenzyl)pyridiniumklorid (produktet fra fremstilling M) under nitrogenatmosfære, ble det
tilsatt 10 ml tionylklorid (16,3 g, 0,137 mol) og det ble dannet en delvis oppløsning. Denne blandingen ble varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 23,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C). Den klare gule oppløsningen som således var dannet, ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd av tionylklorid, og det resulterende residuet (en gul gummi) ble deretter vasket to ganger med ca. 50 ml benzen og deretter "strippet" fritt for oppløsningsmiddel og ga et fast hvitt produkt. På denne måten ble det lett dannet tilnærmet rent 1-(4-klorkarbonylbenzyl)pyri-diniumklorid (sm.p. 201-203°C med dekomponering) som ble brukt som det var i det neste reaksjonstrinn uten at videre rensing var nødvendig. Utbyttet av produkt ble antatt å være kvantitativt.
EKSEMPEL 1
En rørt oppløsning som besto av 9,94 g (0,03 mol) 4 - hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiozin-3-karboksamid 1,1-dioksyd (fremstilt som beskrevet i US patent nr. 3.591.584) løst opp i 500 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble avkjølt i et is-vannbad og behandlet med 10,93 g (0,108 mol) trietylamin (15,1 ml), fulgt av tilsetning av 9,87 g (0,036 mol) 4-(piperidinometyl)benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling N) som ble tilsatt porsjonsvis i løpet av fem minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt kjølig i et tidsrom på 15 minutter og deretter ved romtemperatur (~20°C) i 19,5 timer. Den rørte blandingen ble suksessivt ekstrahert to ganger med 250 ml vann, to ganger med 250 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med 250 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det resulterende organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat i et tidsrom på fem timer. Etter fjerning av tørremidlet ved filtrering, og opp-løsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, fremkom tilslutt et brungult fast stoff som urent residue. Dette residuet ble triturert med ca. 100 ml etylacetat og slemmet opp i et tidsrom på rundt to timer før det ble filtrert. Det urene produkt ble løst opp i 250 ml etylacetat, filtrert og det resulterende filtrat konsentrert til et volum på ca. 175 ml og det fikk stå ved romtemperatur og ga et hvitt fast stoff som deretter ble filtrert og tørret og ga 6,45 g (44%) rent 2-metyl-4-[4-(piperidinometyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 171°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til e1ementæranalyse.
Anal.ber.for C28<H>28<N>4°5<S:> C, 3,14; H, 5,30; N, 10,52. Funnet: C, 63,08; H, 5,18; N, 10,45.
EKSEMPEL 2
En rørt oppløsning som besto av 17,3 g (0,05 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd (fremstilt som beskrevet i US patent nr. 3.591.584) løst opp i 850 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 18,21 g (0,18 mol) trietylamin. Denne oppløsningen ble avkjølt i et is-vannbad og deretter behandlet med 17,82 g (0,065 mol) N-(piperidinometyl)benzoyl-kloridhydrogenklorid som ble tilsatt porsjonsvis i løpet av fem minutter. Den resulterende oppløsning ble rørt ved 5°C i 20 minutter og deretter ved romtemperatur (~20°C) i én time. Reaksjonsblandingen ble suksessivt ekstrahert to ganger med
250 ml vann, to ganger med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og én gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det resulterende organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet derfra ved fordamping under redusert trykk. Residuet som ble
dannet ble triturert med 150 ml etylacetat og filtrert og ga 23,85 g urent produkt. Omkrystallisering av dette materialet fra 200 ml kloroform/heksan-blanding (1:1 i volum) ga så 9,07 g (33%) rent 2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-4-[4-(piperidinometyl)-benzoyloksy]-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 178°C (dekomp.). Ytterligere 7,4 g (27%) utbytte rent produkt ble samlet opp fra filtratet. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C29<H>30<N>4O5S: C, 63,72; H, 5,53; N, 10,25. Funnet: C, 63,95; H, 5,61; N, 10,47.
EKSEMPEL 3
En rørt oppløsning som besto av 6,0 g (0,018 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 150 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære ble behandlet med 6,07 g (0,06 mol) trietylamin (8,4 ml). Den resulterende gule oppløsning ble avkjølt i is-vannbad mens 5,2 g (0,02 mol) 4-(morfolinometyl)benzoylklorid-hydrogenklorid (produktet fra fremstilling D) ble tilsatt porsjonsvis over et tidsrom på 15 minutter. Ytterligere en 50 ml porsjon metylenklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble rørt kjølig i 30 minutter og deretter rørt ved romtemperatur (~20°C) i 19 timer. Den rørte oppløsningen ble suksessivt ekstrahert to ganger med 200 ml vann, to ganger med 200 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med mettet vandig natriumklorid. Det organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til et sterkt gult skum. Skummet ble triturert med 100 ml etylacetat og deretter filtrert og ga et blekt gulhvitt fast stoff (utbytte 4,7 g) som smeltet ved 177°C (dekomp.). Dette siste materialet ble løst opp i 200 ml etylacetat, filtrert og det resulterende filtrat konsentrert til et volum på ca. 100 ml og fikk stå ved romtemperatur. Det resulterende krystallinske produkt ble deretter samlet ved filtrering og ga et beige fast stoff (utbytte 2,65 g) som smeltet ved 180°C (dekomp.). Videre rensing ble deretter foretatt ved å omkrys-tallisere produktet fra ca. 50 ml benzen, fulgt av filtrering og tørring til endelig utbytte 1,45 g (15%) rent 2-metyl-4-[4-
(morfolinometyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 178°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C27<H>26<N>406S: C, 60,66; H, 4,90; N, 10,48. Funnet: C, 60,52; H, 4,94; N, 10,54.
EKSEMPEL 4
En rørt oppløsning som besto av 2,07 g (0,006 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 20 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 2,00 g (0,0198 mol) trietylamin (2,8 ml). Den resulterende oppløsning ble kjølt i is-vannbad mens en suspensjon som besto av 1,82 g (0,0066 mol) 4-(morfolinometyl)benzoylklorid i 30 ml metylenklorid ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 15 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved romtemperatur (~20°C)
i 23 timer. Den rørte oppløsning ble suksessivt ekstrahert to ganger med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med 50 ml mettet vandig natriumklorid. Det organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsalt og filtrert, og det resulterende filtratet konsentrert i vakuum til et gult skum som ble triturert med ca. 20 ml etylacetat og slemmet opp over natten. Filtrering av oppslemmingen ga så et hvitaktig fast stoff (utbytte 2,56 g) som ble omkrystallisert fra 150 ml varm etylacetat, filtrert og tørret og ga tilslutt 1,20 g (37%) rent 2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-4-[4-(morfolinometyl)benzoyloksy]-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd i form av hvite krystaller som smeltet ved 197°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Analyse ber.for <C>28H28<N>406S: C, 61,30; H, 5,14; N, 10,21. Funnet: C, 60,91; H, 5,10; N, 10,09.
EKSEMPEL 5
En rørt oppløsning som besto av 13,3 g (0,040 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd oppløst i 1000 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 18,4 g (0,183 mol)trietylamin
(25,5 ml). Den resulterende oppløsning ble deretter behandlet med en suspensjon som besto av 17 g (0,0522 mol) 4-(4-metyl-piperazinometyl)benzoylkloriddihydrogenklorid (produktet fra fremstilling P) i 500 ml metylenklorid som ble tilsatt porsjonsvis. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den rørte blandingen ble suksessivt ekstrahert tre ganger med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med mettet vandig natriumklorid, etterfulgt av tørring av det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering og oppløsningsmidlet ved hjelp av inndamping under redusert trykk, fremkom det et gjenværende materiale i form av et gult skum som deretter ble tatt opp i to liter kokende etylacetat. Etter fjerning av det uoppløselige ved hjelp av filtrering, ble det resulterende klare filtrat konsentrert til et volum på ca. 100 ml. Det resulterende gule produkt ble filtrert og tørret og ga tilslutt 6,0 g (27%) rent 2-metyl-4-[4-metylpiperazinomety1)benzoyloksy]-N-(2-pyri-dinyl) -2H-1 , 2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som et kvart hydrat, sm.p. 170-173°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av kjernemagnetiske resonansdata, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C28<H>29<N>5<O>5S.0,25H20: C, 60,91; H, 5,39;
N, 12,69.
Funnet: C, 60,83; H, 5,38; N,12,34.
EKSEMPEL 6
En rørt oppløsning som besto av 2,65 g (0,0077 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-mety1-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 150 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 2,48 g (0,0246 mol) trietylamin (3,44 ml). Den resulterende oppløsning ble deretter behandlet med en suspensjon av 3,0 g (0,0092 mol) 4-(4-metyl-piperazinometyl)benzoylkloriddihydrogenklorid i 50 ml metylenklorid, som ble tilsatt porsjonsvis. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i omtrent 18 timer. Den rørte blandingen ble suksessivt ekstrahert to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med mettet vandig natriumklorid, fulgt av tørring av det organiske laget over vannfritt natriumsalt. Etter fjerning av tørremidlet ved filtrering og oppløsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, fremkom det et gjenværende oransje skum. Dette skummet ble løst opp i 500 ml etylacetat, filtrert og det resulterende filtrat konsentrert til et volum på ca. 50 ml og fikk stå ved romtemperatur. Det resulterende hvite faste produkt ble samlet ved filtrering og deretter tørret og ga tilslutt 800 mg (19%) rent 2-metyl-4-[4-(4-metylpiperazinometyl)benzoyloksy]-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som et kvart hydrat, sm.p.176-177°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C29H31N505S.0,25H20: C, 61,52; H, 5,61;
N, 12,47.
Euianet: C, 61,37; H„ 5,63,;, N, 12,28.
EKSEMPEL, 7
E<t>a1, rørt oppløsning, somt bestos av 1,32 g (0,004 mol) 4-hydroksy-2:-mety/l.-N.-((2:-pyrid<i>inyl.)i-2'Hi-l,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,,1-dioksyd, løst opp> i 2:5: ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære , ble behandlet med 1,33 g (.0,0132 mol) trietylamin (1,84 ml).. Den resulterende gule oppløsning ble: avkjølt i is-vannbad mens en oppløsning som besto av 1^45 g (0,0048 mol) 4-(2-etylpiperidinometyl)benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling Q) oppløst i 10 ml metylenklorid, ble tilsatt dråpevis i løpet av ti minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 18 timer og deretter varmet med tilbakeløp i 24 timer. Denne blandingen ble avkjølt til romtemperatur og suksessivt ekstrahert to ganger med 40 ml vann, to ganger med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og én gang med 40 ml mettet vandig natriumklorid. Det organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og det resulterende filtrat ble konsentrert i vakuum til et gult skum som ble triturert med ca. 50 ml dietyleter. Den resulterende blanding ble slemmet opp over natten og deretter filtrert og ga et blekt gult fast stoff (utbytte 1,7 g). Dette siste materialet ble omkrystallisert to ganger fra 30 ml etylacetat og det resulterende produkt ble samlet ved filtrering og ga et gult fast stoff (utbytte 460 mg). Dette materialet viste seg å være det ønskede produkt med innhold av spor av urenheter ifølge tynnsjiktkromatograferingsanalyse (TLC). Videre rensing ble deretter foretatt ved omkrystallisering av materialet fra etylacetat (ca. 10 ml). Det resulterende gule krystallinske materialet ble deretter filtrert og tørret og ga til slutt 100 mg (4,5%) rent 4-[4-(2-etylpiperidinometyl)benzoyloksy]-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som hemihydrat, med smeltepunkt på 156°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av spektroskopi, tynnsj iktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Analyse ber.for C30<H>32<N>4O5S.0,5H20: C, 63,25; H, 5,84;
N, 9,83.
Funnet: C, 62,91; H, 5,73; N, 9,70.
EKSEMPEL 8
En rørt oppløsning som besto av 1,82 g (0,0055 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 35 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære, ble behandlet med 1,82 g (0,018 mol) trietylamin (2,5 ml). Den resulterende gule oppløsning ble avkjølt i is-vannbad mens en oppløsning som besto av 2,02 g (0,0066 mol) 4-(l-azacyklooktylmetyl)benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling R) oppløst i 15 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Den resulterende reaksjons-oppløsning ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 40 timer. Den rørte blandingen ble suksessivt ekstrahert to ganger med 50 ml vann, to ganger med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og én gang med 50 ml mettet vandig natriumklorid. Det organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og det resulterende filtratet konsentrert i vakuum til et gult skum som deretter ble triturert med ca. 75 ml dietyleter. Den resulterende blanding ble slemmet opp over natten og deretter filtrert og ga et gult fast stoff (utbytte 2,25 g). Dette siste materialet ble løst opp i 150 ml cykloheksan og filtrert for å fjerne uoppløselig materiale, etterfulgt av konsentrering av det resulterende filtrat til et volum på ca. 75 ml. Etter at det konsentrerte filtrat hadde fått stå ved romtemperatur, ble det dannet et blekt gult fast stoff som ble filtrert fra og tørret og tilslutt ga 480 mg (16%) rent 4-[4-(1-azacyklooktylmetyl)-benzoyloksy]-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som monohydrat som smeltet ved 163°C (dekomp.)- Det rene produktet ble karakterisert ved massespektroskopi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C3o<H>32N405S.H20: C, 62,27; H, 5,92; N, 9,68. Funnet: C, 61,82; H, 5,77; N, 9,35.
EKSEMPEL 9
En rørt oppløsning som besto av 2,65 g (0,008 mol) 4-hydroksy-2:-metyl-N- ('2<-pyrid'inyl) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1, l-diokay,d lost opp i 35 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære,, ble behandlet med 2,6,7 g (0,0264 mol) trietylamin (3,7 ml). Den resulterende klare gule oppløsning ble deretter avkjølt i is-vannbad mens en suspensjon som besto av 2,15 g (0 ,0092 mol) 4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling S) i 40 ml metylenklorid ble tilsatt i løpet av ti minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 41 timer. Den rørte reaksjonsblanding ble suksessivt ekstrahert én gang med 60 ml vann, to ganger med 60 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med 60 ml mettet vandig natriumklorid. Det organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og det resulterende filtrat konsentrert i vakuum og ga et gult skum. Dette residuet ble triturert med 30 ml etylacetat og slemmet opp i tre timer fulgt av filtrering, og ga et blekt gult fast stoff (utbytte 1,6 g). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 75 ml etylacetat. Det resulterende hvitaktige krystallinske materialet ble samlet ved filtrering og tørret og ga til slutt 600 mg (15%) rent 4-[4-(N,N-dimetylaminometyl)benzoyloksy]-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 173°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved hjelp av massespektroskopi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C25<H>24<N>405S: C, 60,96; H, 4,91; N, 11,37. Funnet: C, 60,40; H, 4,91; N, 11,28.
EKSEMPEL 10
En rørt oppløsning av 1,7 g (0,005 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 20 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 556 mg (0,0055 mol) trietylamin (0,40 ml). Den resulterende gule oppløsning ble avkjølt i is-vannbad mens en oppløsning som besto av 1,44 g (0,0055 mol) 4-(N.N-dietylamino-metyl) benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling T) løst opp i 20 ml metylenklorid, ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 120 timer og deretter konsentrert i vakuum og ga et gult skum. Dette residuet ble triturert med ca. 25 ml etylacetat og slemmet opp over natten (-16 timer) fulgt av filtrering, og ga et hvitaktig fast stoff (utbytte 5,2 g). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 30 ml etanol. Det resulterende hvitaktige krystallinske materialet ble filtrert og tørret og ga 1,1 g fast stoff som smeltet ved 128-133°C (dekomp.). Det faste stoffet ble deretter løst opp i 300 ml etylacetat, fulgt av konsentrering av det resulterende filtrat til et volum på ca. 150 ml. Det organiske konsentrat fikk deretter stå ved romtemperatur over natten og det resulterende hvite krystallinske materialet ble filtrert og tørret og ga tilslutt 410 mg (14%) rent 4-[4-(N,N-dietylaminometyl)benzoyl-oksy ] -2-metyl-N- (2-pyridinyl) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksydhydrogenklorid som hemihydrat som smeltet ved 181-183°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved hjelp av massespektroskopi, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for: C27H28<N>4<0>5S.HC1.0,5H20: C, 57,29; H, 5,34;
N, 9,90.
Funnet: C, 57,45; H, 5,25; N, 9,82.
EKSEMPEL 11
En rørt oppløsning som besto av 3,0 g (0,009 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd oppløst i 150 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 2,63 g (0,026 mol) trietylamin (3,65 ml). Den resulterende oppløsning ble deretter behandlet med en oppløsning som besto av 4,2 g (0,0131 mol) 4-[N-metyl-N-
(P-fenyletyl)aminometyl]benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling U), løst opp i 50 ml metylenklorid, som ble tilsatt porsjonsvis. Den resulterende reaksjonsoppløsning ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 18 timer. Den rørte reaksjonsblanding ble suksessivt ekstrahert to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med mettet vandig natriumklorid, fulgt av tørring av det organiske laget over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved filtrering og oppløsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, ble det dannet et gjenværende gult skum. Dette residuet ble løst opp i 100 ml kokende isopropylalkohol. Den varme isopropylalkohol-oppløsningen ble dekantert bort fra en liten mengde olje, og deretter senket ned i et is-vannbad, og innholdet ble rørt kraftig, for å gi et fast bunnfall. Etter et tidsrom på fem minutter, ble produktet samlet ved filtrering og deretter tørret,
O
og ga tilslutt 3,26 g (43%) rent 2-metyl-4-{4-[N-metyl-N-tø-ff enyletyl )i aminometyl]benzoyloksy)-N- (2-pyridinyl) -2H-1,2-benzo-tiazln-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 117-120°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsj iktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C^t^Q^OsS: C, 65,96; H, 5,19; N, 9,62. Funnet: €, 65,64; H, 5 „23;; N, 9,34.
EKSEMPEL. 12.
En rørt oppløsning som1 besto av 2,2 g (0,0067 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 150' ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med<1> 1,59 g (0,0157 mol) trietylamin (2,2 ml). Den resulterende oppløsning ble deretter behandlet med en oppløsning som besto av 2,4 g (0,008 mol) 4-(N-metyl-N-cykloheksylaminometyl)benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling V) løst opp i 50 ml metylenklorid, som ble tilsatt dråpevis. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 18 timer. Den rørte reaksjonsblanding ble ekstrahert suksessivt to ganger med mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og én gang med mettet vandig natriumklorid, fulgt av tørring av det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved filtrering og oppløsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, fremkom et hvitt skum som senere ble omkrystallisert fra etylacetat. Det hvite krystallinske materialet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørret og ga tilslutt 2,10 g (56%) rent 4-[4-(N-metyl-N-cykloheksylaminometyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 164-168°C. Det rene produktet ble karakterisert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C30<H>32<N>4O5S: C, 64,26; H, 5,75; N, 10,00. Funnet: C, 63,89; H, 5,80; N, 9,81.
EKSEMPEL 13
En rørt oppløsning som besto av 790 mg (0,0024 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 100 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 575 mg (0,0057 mol) trietylamin (0,80 ml). Den resulterende oppløsning ble deretter behandlet med 950 mg (0,00287 mol) 4-[N-metyl-N-(p-klorfenyl)aminometyl]-benzoylkloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling W), som ble tilsatt porsjonsvis. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i 18 timer. Den rørte reaksjonsblanding ble suksessivt ekstrahert to ganger med mettet vandig natriumbikarbonat og én gang med mettet vandig natriumklorid, fulgt av tørring av det organiske laget over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved filtrering og oppløs-ningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, ble det dannet et gjenværende gult skum. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, filtrert og vasket med dietyleter og deretter tørret og ga tilslutt 850 mg (50%) rent 2-metyl-4-[4-(N-metyl-N-(p-klorfenyl)aminometylbenzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd som et kvart hydrat, sm.p. 189-191°C. Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av tynnsjiktkromatografi, gasskromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber.for C30<H>25<C>lN4O5S.0,25H20: C, 60,70; H, 4,33;
N, 9,44.
Funnet: C, 60,48; H, 4,34; N, 9,48.
EKSEMPEL 14
En rørt oppløsning som besto av 1,49 g (0,0045 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiaz in-3-karboksamid 1,1-dioksyd løst opp i 30 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 1,67 g (0,0165 mol) trietylamin (2,3 ml). Den resulterende gule oppløsning ble avkjølt i is-vannbad mens en oppløsning som besto av 1,53 g (0,005 mol) 4-[4-(N-metyl-N-(N'^'-dimetylkarbamylmetyl)aminometyl]benzoyl-kloridhydrogenklorid (produktet fra fremstilling X) oppløst i 10 ml metylenklorid, ble tilsatt dråpevis i løpet av fem minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur (~20°C) i fire timer. Den rørte oppløsningen ble ekstrahert - suksessivt to ganger med 50 ml mettet vandig natriumklorid. Det organiske laget ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og det resulterende filtrat konsentrert i vakuum og ga et gjenværende brungult skum. Residuet ble triturert med ca. 7 5 ml dietyleter i et tidsrom på tre timer og deretter filtrert og ga et beige fast stoff (utbytte 2.0<1> g) . Det faste stoffet ble løst opp i 75 ml etylacetat og filtrert for å fjerne en liten mengde amorft fast stoff, fulgt av konsentrering av filtratet til et volumi på ca.. 35. ml. Etter at det konsentrerte filtratet hadde fått avkjøles i is-vannbad, fremkom et beige fast stoff som ble samlet ved filtrering og deretter tørret og ga tilslutt 900 mg ((35%;)) rent 2-metyl-4-{4-[N-metyl-N-(N' ,N'-dimetylkarbamoylmetyl)-aminometyl ],bearzoyloksy} -N- (2-pyrinidyl) -2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, sm.p. 163°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av massespektroskopi, tynnsjiktkromatografi og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber. for C28<H>29<N>506S: C, 59,57; H, 5,19; N, 12,42. Funnet: C, 59,75; H, 5,34; N, 12,13.
EKSEMPEL 15
En rørt oppløsning som besto av 1,66 g (0,005 mol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd oppløst i 45 ml metylenklorid under tørr nitrogenatmosfære, ble behandlet med 556 mg (0,0055 mol) trietylamin (0,77 ml). Den resulterende gule oppløsning ble avkjølt i is-vannbad mens 1,47 g (0,0055 mol) 1-(4-klorkarbonylbenzyl)-pyridiniumklorid (produktet fra fremstilling Y) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av ti minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt kjølig i et tidsrom på 30 minutter og deretter ved romtemperatur (~20°C) i 21,5 timer. Den tykke oppslemmingen som ble dannet, ble filtrert og vasket med en liten mengde metylenklorid og ga ca. 2,3 g av et hvitt fast materiale som smeltet ved 158-178°C (dekomp.). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra 150 ml isopropanol og filtrert for å fjerne en liten mengde hvitt uoppløselig stoff, fulgt av konsentrering av det resulterende filtrat til et volum på ca. 125 ml. Det resulterende hvite krystallinske materialet ble deretter samlet ved filtrering og tørret og ga til slutt 620 mg (22%) rent 2-metyl-4-[4-(pyridiniummetyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboksamid 1,1-dioksydklorid, sm.p. 190°C (dekomp.). Det rene produktet ble karakterisert ved bruk av kjernemagnetiske resonansdata og infrarøde absorbsjonsspektre i tillegg til elementæranalyse.
Anal.ber. for C28H23C1N405S: C, 59,73; H, 4,12; N, 9,95. Funnet: C, 59,70; H, 4,22; N, 9,91.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
eller- et farmasøytisk goditagto.art syreaddisjonssalt derav, hvori R ear 2!-py/ridyl eller 6-met.yI-2-p,yridyl;
Y: er N ,N-dialkylamino som har opp til tre karbonatomer i hver alkylenhet, N-metyl-N-benzylamino, N-etyl-N-benzylamino, N-metyl-N-(P-fenyletyl)amino, N-etyl-N-(e-fenyletyl)amino, N-metyl-N-cykloalkylamino og, N-etyl-N-cykloalkylamino som1 hver har opp til. seks; karbonatomer i cykloalkylenheten, N-metyl-N-fenylamino„ Nr-etyl-N-fenylamimo,. N-metyl-N- (pHtlorfenyl)) amino ,. N-etyl-N- (p-klorfenyl);aminoi, N-metyl-Ni-ftf' ,Ni*-dimetylkarbamyl-metyl)amino, N-metyl-N-(N/',N'-daetylkarbamylmetyl)amino, pyrrolidino, piperidino, 2-metylpiperidino, 2-etylpiperidino, homopiperidino, 1-azacyklooktyl, N-metylpiperazino, morfolino eller tiomorfolino;
z: er pyridinium, og
A er et farmakologisk godtagbart anion, karakterisert ved omsetning av en oxicamforbindelse med formel:
hvori R er definert som tidligere nevnt, med en acylhalogenid-forbindelse med formel:
eller et saltsyre-addisjonssalt derav, hvori Y, Z og A alle er som tidligere definert og X er enten klor eller birom.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2-metyl-4-[4-(morfolinometyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, karakterise t ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2-metyl-4-[4-(piperidinometyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2-metyl-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-4-[4-(piperidinometyl)benzoyl-oksy] -2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2-metyl-4-[4-(4-metylpiperazinometyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 2-metyl-4-[4-(pyridiniummetyl)benzoyloksy]-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksydklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/738,805 US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1985-05-29 | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862124L NO862124L (no) | 1986-12-01 |
| NO165240B true NO165240B (no) | 1990-10-08 |
| NO165240C NO165240C (no) | 1991-01-16 |
Family
ID=24969564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862124A NO165240C (no) | 1985-05-29 | 1986-05-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-derivater. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4623486A (no) |
| EP (1) | EP0208404B1 (no) |
| JP (1) | JPS61277683A (no) |
| KR (1) | KR870000913B1 (no) |
| CN (1) | CN1004628B (no) |
| AT (1) | ATE56010T1 (no) |
| AU (1) | AU557396B1 (no) |
| CA (1) | CA1270485A (no) |
| DD (1) | DD247451A5 (no) |
| DE (1) | DE3673710D1 (no) |
| DK (1) | DK249086A (no) |
| EG (1) | EG17811A (no) |
| ES (1) | ES8707211A1 (no) |
| FI (1) | FI86065C (no) |
| GR (1) | GR861389B (no) |
| HU (2) | HU200178B (no) |
| IL (1) | IL78912A (no) |
| NO (1) | NO165240C (no) |
| NZ (1) | NZ216310A (no) |
| PH (1) | PH23146A (no) |
| PL (1) | PL147843B1 (no) |
| PT (1) | PT82649B (no) |
| SU (2) | SU1538896A3 (no) |
| YU (1) | YU44576B (no) |
| ZA (1) | ZA863986B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2650589A1 (fr) * | 1989-08-04 | 1991-02-08 | Esteve Labor Dr | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments |
| JPH069600A (ja) * | 1992-05-06 | 1994-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | タクソールのベンゾエート誘導体 |
| FR2795412B1 (fr) * | 1999-06-23 | 2001-07-13 | Adir | Nouveaux derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB0031107D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2818641B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-03-05 | Servier Lab | Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| WO2008024829A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Radiohaloimatinibs and methods of their synthesis and use in pet imaging of cancers |
| CN103980228B (zh) * | 2006-10-11 | 2020-03-17 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 |
| CN101522692A (zh) * | 2006-10-11 | 2009-09-02 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 |
| KR20090061068A (ko) * | 2006-10-26 | 2009-06-15 | 시코르, 인크. | 이매티닙의 제조 방법 |
| US8466154B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-06-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
| JP5235423B2 (ja) * | 2007-01-25 | 2013-07-10 | 株式会社 資生堂 | 皮膚外用組成物 |
| JP2010529101A (ja) * | 2007-06-04 | 2010-08-26 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
| MX362949B (es) | 2008-12-04 | 2019-02-27 | Yu Chongxi | Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones. |
| CN101665472B (zh) * | 2009-06-15 | 2011-08-24 | 威海迪素制药有限公司 | 2-甲基-3，4-二氢-4-氧代-2h-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的制备方法 |
| US8609842B2 (en) | 2010-04-23 | 2013-12-17 | Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for synthesizing Imatinib |
| WO2013008242A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure 4-(4-methyl piperazinomethyl) benzoic acid dihydrochloride |
| WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH93438A (de) * | 1921-02-24 | 1922-04-01 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung des p-Dimethylaminomethylbenzoesäurebenzylesters. |
| CH93751A (de) * | 1921-02-24 | 1922-04-01 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung des p-Diäthylaminomethylbenzoesäurebenzylesters. |
| US2406627A (en) * | 1942-04-16 | 1946-08-27 | American Cyanamid Co | Alkamine derivatives of para aminomethyl benzoic acid |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| JPS4810078U (no) * | 1971-06-17 | 1973-02-03 | ||
| US3788324A (en) * | 1972-05-05 | 1974-01-29 | P Lim | External catheter device |
| JPS5070888A (no) * | 1973-10-27 | 1975-06-12 | ||
| US3925371A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-09 | Mcneilab Inc | Benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3900470A (en) * | 1974-09-23 | 1975-08-19 | Mcneilab Inc | Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| IT1126509B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Medea Res Srl | Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| JPS5770888A (en) * | 1980-10-18 | 1982-05-01 | Shinichi Ito | Benzothiazine derivative, its preparation and medicinal composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IT1168064B (it) * | 1981-11-12 | 1987-05-20 | Prodotti Antibiotici Spa | Composto ad azione antinfiammatoria |
| IT8219486A0 (it) * | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Chiesi Farma Spa | Nuovi composti ad attivita'antiinfiammatoria, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| JPS59193879A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-11-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トロポン誘導体 |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| JPS60184077A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
-
1985
- 1985-05-29 US US06/738,805 patent/US4623486A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-26 IL IL78912A patent/IL78912A/xx unknown
- 1986-05-27 CA CA000510033A patent/CA1270485A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-27 ES ES555374A patent/ES8707211A1/es not_active Expired
- 1986-05-27 NZ NZ216310A patent/NZ216310A/xx unknown
- 1986-05-27 EP EP86304017A patent/EP0208404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-27 PL PL1986259740A patent/PL147843B1/pl unknown
- 1986-05-27 AT AT86304017T patent/ATE56010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-27 DE DE8686304017T patent/DE3673710D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-27 PT PT82649A patent/PT82649B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 GR GR861389A patent/GR861389B/el unknown
- 1986-05-28 ZA ZA863986A patent/ZA863986B/xx unknown
- 1986-05-28 NO NO862124A patent/NO165240C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 DD DD86290676A patent/DD247451A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 HU HU862250A patent/HU200178B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 HU HU872418A patent/HU199839B/hu unknown
- 1986-05-28 CN CN86103603.4A patent/CN1004628B/zh not_active Expired
- 1986-05-28 PH PH33823A patent/PH23146A/en unknown
- 1986-05-28 KR KR1019860004181A patent/KR870000913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 AU AU58013/86A patent/AU557396B1/en not_active Ceased
- 1986-05-28 FI FI862252A patent/FI86065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 SU SU864027578A patent/SU1538896A3/ru active
- 1986-05-28 JP JP61123215A patent/JPS61277683A/ja active Granted
- 1986-05-28 EG EG318/86A patent/EG17811A/xx active
- 1986-05-28 YU YU906/86A patent/YU44576B/xx unknown
- 1986-05-28 DK DK249086A patent/DK249086A/da not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-04-24 SU SU874202427A patent/SU1531855A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165240B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-derivater. | |
| US3843662A (en) | 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
| US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| CZ303639B6 (cs) | N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem | |
| NO780558L (no) | Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPH08169884A (ja) | シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
| EP0081756B1 (en) | New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions | |
| PL84191B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| NO178857B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-indolylthioacetatderivater | |
| NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
| WO2020092139A1 (en) | Novel dipeptide compounds and uses thereof | |
| EA011165B1 (ru) | Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| LT3159B (en) | Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations | |
| HU198676B (en) | Process for production of derivatives of hydrocinnamic acid and medical compositions containing them as active substance | |
| EP0085866B1 (en) | Derivatives of benzo-1,2-thiazine-1,1-dioxide, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| IE911497A1 (en) | Substituted indoles | |
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity | |
| NO771697L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer | |
| FI96417C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ541243A (en) | New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000 |