FI86065B - Foerfarande foer framstaellning av antiarthrifica benzotiazinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antiarthrifica benzotiazinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI86065B
FI86065B FI862252A FI862252A FI86065B FI 86065 B FI86065 B FI 86065B FI 862252 A FI862252 A FI 862252A FI 862252 A FI862252 A FI 862252A FI 86065 B FI86065 B FI 86065B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
pyridyl
ethyl
benzothiazine
solution
Prior art date
Application number
FI862252A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862252A (fi
FI86065C (fi
FI862252A0 (fi
Inventor
Joseph George Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI862252A0 publication Critical patent/FI862252A0/fi
Publication of FI862252A publication Critical patent/FI862252A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86065B publication Critical patent/FI86065B/fi
Publication of FI86065C publication Critical patent/FI86065C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 86065
Menetelmä niveltulehdusta estävien bentsotiatslinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten bentsotiatsiinidioksidijohdannais- ten valmistamiseksi. Erikoisesti se koskee menetelmää 4-hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli ) -2H-1,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin ja muiden lähisukuisten oksikaamien tiettyjen uusien p-aminometyylibentsoyylijoh-10 dannaisten valmistamiseksi. Nämä johdannaiset ovat erityi sen arvokkaita esilääkkeinä niiden erinomaisten kemotera-peuttisisten ominaisuuksien ansiosta.
Aikaisemmin on tehty erilaisia yrityksiä uusien ja parempien tulehdusta estävien aineiden saamiseksi. Suurim-15 maksi osaksi nämä ponnistukset ovat käsittäneet erilaisten steroidiyhdisteiden, kuten kortikosteroidien tai luonteeltaan happamien ei-steroidiyhdisteiden, kuten fenyylibutat-sonin, indometasiinin ja vastaavien yhdisteiden mm. uuden, piroksikaemina tunnetun aineen synteesejä ja kokei-20 lua. Viimeksi mainittu aine kuuluu tulehdusta estäviin/-analgeettisiin N-heteroaryyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksideihin(jotka tunnetaan oksikaameina), jotka on kuvattu US-patentissa nro 3 591 584, ja on spesifisesti 4-hydroksi-2-metyyli-N-25 (2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1- . ; dioksidi. Muita tämäntyyppisiä aineita on kuvattu US-pa- tenteissa nro:t 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 ja 4 376 768. US-patentissa nro 4 434 164 on erikoisesti kuvattu 4-hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-30 3-karboksiamidi-l,1-dioksidin etyleenidiamiini-, monoeta- noliamiini- ja dietanoliamiinisuolat, jotka ovat erikoi-sen arvokkaita farmaseuttisissa annostusmuodoissa terapeuttisina, ei-steroideina kivuliaiden tulehdustilojen, kuten nivelreuman, aiheuttamien tilojen hoitamiseksi, kos-35 ka ne ovat kaikki kiteisiä, ei-hygroskooppisia ja nopeasti liukenevia aineita, jotka liukenevat hyvin veteen. US-patentissa 4 309 427 on kuvattu 4-hydroksi-2-metyyli-N- 2 86065 ( 2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin ja 4-hydroksidi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyri-dyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksi-din tiettyjä uusia asyylijohdannaisia, jotka ovat käyttö-5 kelpoisia terapeuttisina, ei-steroideina erilaisten tulehdustilojen, mm. ihotulehdusten, lievittämiseksi erikoisesti silloin, kun käytetään paikkallista annostelua. Kuitenkin jatkettaessa vielä parempien tulehdusta estävien/anal-geettisten aineiden etsimistä esiintyy tarvetta löytää 10 niveltulehdusta estäviä aineita, jotka voidaan annostella suun kautta ja jotka vielä samalla liukenevat laimeaan happoon, ovat pysyviä hapossa ja ovat terapeuttisesti hyvin tehokkaita annettaessa yksittäisenä päiväannoksena.
Nyt on todettu, että 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-py-15 ridyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-di- oksidin ja useiden muiden lähisukuisten tunnettujen oksi-kaamien tietyt uudet p-aminometyylibentsoyylijohdannaiset ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia tunnettujen tulehdusta estävien ja analgeettisten oksikaamien esilääkemuotoi-20 na. Siten keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisina ei-steroideina kivuliaiden tulehdustilojen, kuten esimerkiksi nivelreuman, aiheuttamien tilojen lievittämiseksi.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 4-hydroksi-25 2-metyyli-N-(2-pyridyyli) -2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karbok- siamidi-1,l-dioksidin p-aminometyylibentsoyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
30 Ο-Ϊ-^CH. 0i^VcH2Z(^M
CONHR tai V\/^p-C0NHR s. | NCH - L NCH, : °2 °2 3 86065 joissa kaavoissa R on 2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 6-fluori-2-pyridyyli, 6-kloori-2-pyridyyli, 5-metyyli-3-isoksatsolyyli tai 2-tiatsolyyli; Y on N,N-dialkyyliami-no, jossa on enintään kolme hiiliatomia kummassakin alkyy-5 liosassa, N-metyyli-N-bentsyyliamino, N-etyyli-N-bentsyy-liamino, N-metyyli-N-(6-fenyylietyyli)amino, N-etyyli-N-(β-fenyylietyyli)amino, N-metyyli-N-sykloalkyyliamino tai N-etyyli-N-sykloalkyyliamino, jolloin sykloalkyyliosassa on enintään kuusi hiiliatomia, N-metyyli-N-fenyyliamino, 10 N-etyyli-N-fenyyliamino, N-metyyli-N-(p-kloorifenyyli)-amino, N-etyyli-N-(p-kloorifenyyli)amino, N-metyyli-N-(N',N'-dimetyylikarbamoyylimetyyli)amino, N-metyyli-N-(N’N'-dietyylikarbamoyylimetyyli)amino, pyrrolidino, pipe-ridino, 2-metyylipiperidino, 2-etyylipiperidino, homopipe-15 ridino, 1-atsasyklo-oktyyli, N-metyylipiperatsino, morfo-lino tai tiomorfolino; Z on pyridinium, 2-metyylipyridi-nium, 3-metyylipyridinium, 4-metyylipyridinium, 2,6-dime-tyylipyridinium, 2,4,6-trimetyylipyridinium, 3-etyylipyri-dinium, 4-etyylipyridinium, 3-etyyli-4-metyylipyridinium, 20 4-etyyli-2-metyylipyridinium tai 5-etyyli-2-metyylipyridi- nium; ja A on farmakologisesti hyväksyttävä anioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että oksikaamiyhdiste, jolla on kaava 25
0H
. /VV CONHR
^ L L NCH, \As/ 3 ’ . 30 °2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asyylihalogenidiyhdisteen, jolla on kaava / 35 ^- C-X tai. A''» z( + I CH2^~VJ-x 4 86065 joissa kaavoissa Y, Z ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja X on joko kloori tai bromi, tai sen hydrokloridihappo-additiosuolan kanssa.
Kaikki keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat 5 terapeuttisesti käyttökelpoisia, kuten edellä on esitetty, niiden tunnettujen tulehdusta estävien ja analgeettisten oksikaamien esilääkemuotoina, joista ne on johdettu. Tässä yhteydessä käytetty termi "esilääke" tarkoittaa yhdisteitä, jotka ovat lääkkeen esiasteita, jotka annostelun ja 10 adsorption jälkeen vapauttavat lääkkeen in vivo jonkin aineenvaihduntareitin tai prosessin, kuten hydrolyysin, välityksellä. Siten nämä uudet yhdisteet ovat erikoisen arvokkaita terapeuttisina ei-steroidiyhdisteinä hoidettaessa kivuliaita tulehdustiloja, erikoisesti nivelreuman 15 aiheuttamia tiloja, ja ne soveltuvat erityisesti käytettäväksi erilaisissa farmaseuttisissa annostelumuodoissa, mm. suun kautta, paikkallisesti tai parenteraalisesti annettavissa annostelumuodoissa. Lisäksi keksinnön mukaisesti saadut esilääkkeet ovat poikkeuksellisia siinä suhteessa, 20 että ne liukenevat helposti laimeaan happoon (ja siten helposti liukenevat mahanesteeseen), ovat pysyviä hapossa ja ovat erittäin tehokkaita tulehdusta estävinä/analgeet-tisina aineina eläimillä annettuna yksittäisenä päiväannoksena. Siten edellä esitettyjen yhdisteiden edullinen - 25 annostelumuoto on suun kautta anto, vaikka parenteraalisia koostumuksia voidaan helposti valmistaa näistä liukoisista yhdisteistä.
Tässä suhteessa erikoisen mielenkiintoisia ovat tyypilliset ja edulliset keksinnön mukaisesti saadut yh-30 disteet 2-metyyli-4-[4-(morfolinometyyli)bentsoyylioksi]- N-( 2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidi, 2-metyyli-4-[4-(piperidinometyyli)bentsoyy-lioksi] -N- (2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-siamidi-1,1-dioksidi,2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-35 4-[4-(piperidinometyyli )bentsoyylioksi]-2H-1,2-bentsoti- atsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi, 2-metyyli-4-[4-(4- 5 86065 metyylipiperatsinometyyli )bentsoyylioksi ] -N- (2-pyridyyli) -2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi ja 2-metyyli-4-[4-(pyridiniummetyyli )bentsoyylioksi] -N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l/ 1-dioksi-5 dikloridi ja niiden hydrokloridihappoadditiosuolat. Nämä erityiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita hoidettaessa monia kivuliaita tulehdustiloja suun kautta tai parente-raallsesti annettuna.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään vähin-10 tään ekvivalenttista moolimäärää asyylihalogenidiyhdistet-tä. Menetelmä toteutetaan normaalisti reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa oleellisesti vedettömissä olosuhteissa tarkoituksenmukaisen emäksen ainakin ekvivalentin määrän läsnä ollessa. Yleensä reaktio suo-15 ritetaan noin 0-50 °C:n lämpötilassa noin puolesta tunnista 125 tuntiin, vaikkakin tavallisesti on sopivinta suorittaa reaktio suunnilleen huoneen lämpötilassa sen jälkeen, kun reaktiokomponentit on yhdistetty alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi 0-10 °C:ssa. Vaikka mitä ta-20 hansa inerttiä orgaanista liuotinta voidaan käyttää, on yleensä sopivinta käyttää sellaisia liuottimia kuin aromaattisia hiilivetyjä, halogenoituja alempia hiilivetyjä, alempia alkyyliketoneja, alempien alkaanihiilivetykarbok-syylihappojen alempia alkyyliestereitä, alempia dialkyyli-• · 25 eettereitä, dioksaania ja tetrahydrofuraania. Edullisia aromaattisia hiilivetyjä ovat bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni; edullisia halogenoituja alempia hiilivetyjä ovat metyleenikloridi, kloroformi, etyleenidikloridi ja s-tet-rakloorietaani; edullisia alempia alkyyliketoneja ovat 30 asetoni, metyylietyyliketoni ja metyyli-isobutyyliketöni; edullisia alempia alkyyliestereitä ovat metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, metyylipropionaatti ja etyylipropionaatti; edullisia alempia dialkyylieette-reitä ovat dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri ja di-35 n-butyylieetteri. Tarkoituksenmukaisia emäksiä käytettäväksi tässä menetelmässä ovat alkalimetalli- ja maa-alka- 6 86065 limetallioksidit, -bikarbonaatit ja -karbonaatit, kuten magnesiumoksidit, natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti ja magnesiumkarbonaatti, samoin kuin tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyylianiliini ja pyridiini.
5 On huomattava, että käytettävää emästä täytyy olla läsnä riittävä määrä neutraloimaan reaktiossa muodostunut vety-halogenidi. Trietyyliamiini on edullisin, koska se voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta liukenemattomana kiinteänä vetyhalogenidisakkana.
10 Reaktiota seurataan sopivasti ohutkerroskromato- grafiällä, jonka avulla määritetään riittävät reaktioajat täydellisen reaktion aikaansaamiseksi ja samalla vältetään tarpeettomat kuumennuskustannukset ja ylimääräinen reaktioaika, mikä voi lisätä sivutuotteiden määrää ja pie-15 nentää saantoa.
Uusien 4-asyylioksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidijohdannaisten valmistamiseksi tarvittavat lähtöaineet ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi yhdisteet 4-hydrok-20 si-2-metyyli-N- ( 2-pyridyyli)-2H-1, l-bentsotiatsiini-3-kar- boksiamidi-1,1-dioksidi (piroksikaami), 4-hydroksi-2-me-tyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi ja 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l, 1-25 dioksidi on kuvattu täydellisesti US-patentissa nro 3 591 584 (J.G. Lombardino) sekä julkaisussa Lombardino, J. G. et ai, Journal of Medicinal Chemistry 16 (1973) 493, mukaan luettuna niiden synteesit helposti saatavista orgaanisista aineista. Muut keksinnön mukaisessa menetelmässä 30 lähtöaineina tarvittavat lähisukuiset oksikaamit ovat helposti saatavissa tällä alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä (katso esimerkiksi tässä selitysosassa edellä mainittuja, muihin oksikaameihin liittyviä patenttijulkaisuja.
35 Toisaalta esillä olevan keksinnön mukaisessa mene telmässä asyloimisaineina käytettävät asyylihalogenidiyh- 7 86065 disteet ovat itse uusia yhdisteitä, jotka valmistetaan käsittelemällä vastaavaa 4-aminometyylibentsoehappoa tai sen vetyhalogenidihappoadditiosuolaa tarkoituksenmukaisella halogenoimisaineella, kuten tionyylikloridilla tai 5 -bromidilla tai oksalyylikloridilla, orgaanisten synteesien vakiomenetelmien mukaisesti, kuten jäljempänä selityksen esimerkkiosassa kuvataan yksityiskohtaisesti (katso valmistukset N - Y). 4-aminometyylibentsoehappoyhdisteet ovat suurimmaksi osaksi myös uusia yhdisteitä, jotka saa-10 daan saattamalla tunnettu α-kloori-p-toluyylihappo reagoimaan vastaavan orgaanisen amiinin kanssa orgaanisten vakiomenetelmien mukaisesti, kuten jäljempänä selityksen esimerkkiosan alussa yksityiskohtaisesti kuvataan (katso valmistukset A - M).
15 Keksinnön mukaisesti saadut oksikaamiesilääkkeet soveltuvat kaikki helposti terapeuttiseen käyttöön niveltulehduksen vastaisina aineina. Esimerkiksi 2-metyyli-4-[4-(piperidinometyyli)bentsoyylioksi]-N-(2-pyridyyli )-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidilla, joka 20 on keksinnön mukaisesti saatava tyypillinen ja edullinen aine, on tulehdusta estävä vaikutus standardissa karragee-niinillä aiheutetussa rotan käpälän turvotuskokeessa [kuvattu julkaisussa Winter C. A. et ai., Proc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544], jolloin sen todettiin aikaansaavan ; 25 47-%isen eston turpoamisessa suun kautta annettuna annos-pitoisuutena 32 mg/kg. Kuvatuilla p-aminometyylibentsoyy-lijohdannaisilla on muitakin etuja. Esimerkiksi 2-metyyli- 4-[4-(piperidinome tyyli )bentsoyylioksi] -N- ( 2-pyridyyli ) -2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidilla on 30 biohyötyarvo 84 % rotissa, se liukenee laimeaan happoon ja on myös pysyvä laimeassa hapossa 37 °C:ssa yli 24 tunnin ajan ja on lisäksi erittäin tehokas tulehdusta estävänä/-analgeettisena aineena eläimillä annettuna yksittäisenä päiväannoksena. Muilla keksinnön mukaisesti saaduilla esi-/ _ 35 lääkkeillä saadaan vastaavanlaisia tuloksia.
8 86065
Kuvattuja oksikaamiesilääkkeitä voidaan annostella joko suun kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti. Yleensä näitä yhdisteitä kaikkein mieluiten annetaan annoksina noin 5,0 - 1000 mg päivässä, vaikka tietysti 5 esiintyy vaihteluita riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja valitusta annostusmuodosta. Kuitenkin kaikkein mieluiten käytetään annospitoisuutta noin 0,08 -16 mg kiloa kohti ruumiin painoa päivässä. Tästä huolimatta vaihteluita voi yhä esiintyä riippuen hoidettavasta 10 eläinlajista ja sen yksilöllisestä reaktiosta mainittuun lääkkeeseen samoin kuin valitun farmaseuttisen koostumuksen tyypistä sekä ajasta ja aikavälistä, joissa annostelu suoritetaan. Eräissä tapauksissa annospitoisuudet, jotka ovat edellä mainitun alueen alarajan alapuolella, voivat 15 olla enemmän kuin riittäviä, kun taas muissa tapauksissa voidaan käyttää vielä suurempia annoksia aiheuttamatta haitallisia sivuvaikutuksia edellyttäen, että tällaiset suuremmat annospitoisuudet ensiksi jaetaan useihin pienempiin annoksiin päivän aikana tapahtuvaa annostelua var-20 ten.
Keksinnön mukaisesti saatuja oksikaamiesilääkkeitä voidaan annostella yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa jollakin edellä mainitusta kolmesta annostelutavasta. Erikoisesti näitä uusia 25 terapeuttisia aineita voidaan annostella erilaisissa an- . . nostelumuodoissa, so. ne voidaan yhdistää erilaisten far maseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantajien kanssa tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, kovien makeisten, jauheiden, suihkeiden, kreemien, salvojen, pe-30 räpuikkojen, hyytelöiden, tahnojen, pesunesteiden, voitei den, vesisuspensioiden, injektoitavien liuoksien, eliksiirien, siirappien ja senkaltaisten muotoon. Kantajat ovat kiinteitä laimennusaineita tai täyteaineita, steriilejä vesipitoisia väliaineita ja erilaisia ei-myrkyllisiä or-35 gaanisia liuottimia jne. Sitä paitsi suun kautta annettavat farmaseuttiset koostumukset voidaan sopivasti ma- 9 86065 keuttaa ja/tai hajustaa. Yleensä keksinnön mukaisesti saatuja terapeuttisesti tehokkaita yhdisteitä on läsnä tällaisissa annosmuodoissa pitoisuutena noin 0,5 - 90 paino- %.
5 Suun kautta annostelua varten voidaan käyttää tab letteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten mik-rokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia, dikalsiumfosfaattia ja glysiiniä, yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen ja edullisesti 10 maissi-, peruna- tai tapioka-tärkkelyksen, alginiinihapon ja tiettyjen kompleksisilikaattien kanssa ja yhdessä ra-keistussideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi liukkaaksi tekevät aineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti 15 ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletoimistar-koituksia varten. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täytteinä gelatiinikapseleissa; edullisiin aineisiin kuuluvat myös laktoosi tai maitosokeri samoin kuin suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. 20 Haluttaessa vesipitoisia suspensioita ja/tai elikseerejä suun kautta annosteltavaksi voidaan aktiivinen aineosa yhdistää erilaisten makeuttamis- tai hajusteaineiden kanssa, väriä antavien aineiden tai värien kanssa ja haluttaessa emulgointi- ja/tai suspendointiaineiden kanssa yh-: 25 dessä laimennusaineiden, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja näiden erilaisten yhdistelmien kanssa.
Parenteraalista annostelua varten voidaan käyttää näiden oksikaamiesilääkkeiden liuoksia seesami- tai maa-30 pähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa.
Vesipitoiset liuokset on tarvittaessa sopivasti puskuroitava (pH 8) ja nestemäinen laimennusaine on ensin tehtävä isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset ovat sopivia las-. kimonsisäiseen injektioon, öljymäiset liuokset ovat sopi- - . 35 via nivelensisäisiin, lihaksensisäisiin ja ihonalaisiin * ^ injektioihin. Lisäksi on myös mahdollista annostella edel- 10 86065 lä mainittuja oksikaamiesilääkkeitä paikallisesti käsiteltäessä ihon tai silmän tulehdustiloja, ja tämä voidaan edullisesti tehdä kreemien, hyytelöiden, tahnojen, voiteiden, liuoksien ja senkaltaisten avulla farmaseuttisen 5 standardikäytännön mukaan.
Keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden tulehdusta estävä vaikutus osoitetaan käyttäen edellä mainittua standardia karrageeniinilla aiheutettu rotan jalan turvotus -koetta. Tässä kokeessa tulehdusta estävä vaikutus 10 määritetään urospuolisten albinorottien (paino 150 - 190 g) takakäpälän turvotuksen muodostumisen estona prosenteissa reaktiona karrageeniinin injektiolle jalkapohjan alle. Karrageeniinia injektoidaan l-%:isena vesisuspensiona (0,05 ml) yksi tunti lääkkeen suun kautta annostelun 15 jälkeen. Lääke annetaan normaalisesti vesiliuoksena. Sen jälkeen määritetään turvotuksen muodostuminen mittaamalla injektoidun käpälän tilavuus ennen injektiota ja kolme tuntia karrageeniinin injektion jälkeen. Lisäys tilavuudessa kolme tuntia karrageeniinin injektion jälkeen osoit-20 taa yksittäisen reagoinnin. Yhdisteet katsotaan aktiiviseksi, jos ero reagoinnissa lääkkeellä käsiteltyjen eläimien (kuusi rottaa/ ryhmä) ja yksinomaan vehikkeliä saaneen kontrolliryhmän välillä on merkittävä verrattuna tuloksiin, jotka saadaan standardiyhdisteellä, kuten fenyy-25 libutatsonilla annoksella 33 mg/kg annosteltaessa suun kautta.
Vertailueslmerkkl 1 Jäljempänä yksityiskohtaisesti esitettyjen esimerkkien 1 - 3, 5 - 7, 9, 10 ja 15 mukaisten 4-hydroksi-2-me-: 30 tyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksi-amidi-1,1-dioksidin p-aminometyylibentsoyylijohdannaisten ja vastaavasti 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyri-: dyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksi- din anti-inflammatorinen aktiivisuus testattiin rotilla 35 käyttäen normaalia karrageeniinillä aiheutettua rotan jalan turvotus -koetta Winter, C. A. et ai.'in [Proceedings 11 86065 of the Society for Experimental Biology and Medicine 11 (1962) 544] kuvaaman yleisen menetelmän mukaisesti. Yhdisteet annettiin suun kautta taulukossa esitettyinä annoksina. Saadut tulokset esitetään alla turvotuksen muodostumi-5 sen inhibitio-%:na kullekin koeyhdisteelle kontrolliin (pelkkä vehikkeli) verrattuna.
Yhdiste Inhlbltio-% 32 mg/kg 10 mg/kg 3,0 mg/kg 10 _
Esimerkin 1 tuote 65 58 38
Esimerkin 2 tuote 60 32 23
Esimerkin 3 tuote 61 49 34
Esimerkin 5 tuote 60 50 40 15 Esimerkin 6 tuote 55 -
Esimerkin 7 tuote 42 -
Esimerkin 9 tuote 69 54 50
Esimerkin 10 tuote 53 -
Esimerkin 15 tuote. 60 - 20
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden liukoisuusominaisuuksien osoittamiseksi jäljempänä yksityiskohtaisesti esitettyjen esimerkkien 1-3, 5-7, 9, 10 ja 15 mukaisten 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-25 pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini3-karboksiamidi-l, 1-diok- sidin p-aminometyylibentsoyylijohdannaisten ja vastaavasti 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidil,1-dioksidin samoin kuin US-patenttijulkaisun 4 309 427 esimerkin 3 mukaisen 4-hyd-30 roksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )2H-1,2-bentsotiatsiini-3- karboksiamidi-1,1-dioksidinbentsoyylijohdannaisen liukoisuus laimeaan vesipitoiseen happoliuokseen testattiin yksinkertaisesti lisäämällä 10 mg yhdistettä 2,0 ml:aan 1 mol/1 kloorivetyhappoa huoneenlämpötilassa (noin 20 *C).
' 35 Havaittiin, että näissä samoissa olosuhteissa kaikki esi-merkkien 1-3, 5-7, 9, 10 ja 15 mukaiset yhdisteet liu- 12 86065 kenivat helposti (>5,0 mg/1,0 ml), kun taas US-patentti-julkaisusta 4 309 427 tunnettu yhdiste oli käytännöllisesti katsoen liukenematon.
Valmistus A
5 Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 51,2 g (0,30 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 500 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 eC), lisättiin tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa oli 112,4 g (1,32 moolia) piperidiiniä (130,5 ml) liuotettuna 100 10 ml:aan etanolia. Saatua liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 22,5 tuntia ja sitten liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin meripihkanväristä kumia. Sitä käsiteltiin tämän jälkeen 150 ml:11a 3 N vesipitoista natriumhydroksidia, 15 jolloin saatiin keltainen liuos, joka uutettiin kolmesti dietyylieetterillä. Emäksinen vesipitoinen kerros jäähdytettiin jäävesihauteella ja tehtiin happamaksi 65 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa. Tällöin muodostui valkoinen kiinteä sakka, jota sekoitettiin kylmässä 15 minuuttia, 20 suodatettiin, pestiin pienellä tilavuudella vettä ja kuivattiin ilmassa yli yön, jolloin saatiin 77,71 g harmaata kiinteää ainetta. Trituroimalla raakatuotetta 1 500 ml:11a kuumaa isopropanolia viiden minuutin ajan ja sen jälkeen suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 31,44 g (41 %) puh-25 dasta 4-(piperidinometyyliJbentsoehappohydrokloridia, sp.
290 - 292 °C (hajosi). Lisää puhdasta tuotetta (saanto 18,85 g) otettiin myöhemmin talteen isopropanoliemäliuok-sista lopputuotteen kokonaissaannon ollessa 50,29 g (66 %). Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatogra-30 fialla, infrapuna-absorptiospektrillä ja alkuaineanalyy silla.
Analyysi yhdisteelle C13H17N02. HC1:
Laskettu: C, 61,06; H, 7,09; N, 5,48 Saatu: C, 60,92; H, 6,99; N, 5,34 ; 35 i3 8 6 065
Valmistus B
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 17,1 g (0,10 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 200 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 eC), 5 lisättiin 20 minuutissa 38,3 g (0,44 moolia) morfoliinia (38,1 ml). Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 23 tuntia ja sitten liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin nahanruskeata kiinteää ainetta sekoittuneena vä-10 häisen öljyn kanssa. Tätä ainetta käsiteltiin sitten 100 ml:11a 3 N vesipitoista natriumhydroksidia ja saatu liuos uutettiin sitten kolmesti 100 ml :11a dietyylieetteriä. Emäksinen vesipitoinen kerros jäähdytettiin jäähauteella, tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja suoda-15 tettiin, jolloin saatiin nahanruskeata kiinteää ainetta (saanto 24,7 g), sp. 271 - 273 °C. Aine kiteytettiin noin 300 ml:sta kuumaa etanolia, jolloin saatiin 11,85 g (46 %) puhdasta 4-(morfolinometyyli)bentsoehappohydrokloridia, sp. 274 - 276 eC. Puhdas tuote karakterisoitiin massa-20 spektroskopialla, ydinmagneettisillä resonanssitiedoilla, infrapuna-absorptiospektrillä ja alkuaineanalyysillä. Analyysi yhdisteelle C12H15N03. HC1:
Laskettu: C, 55,93; H, 5,87; N, 5,43 Saatu: C, 55,50; H, 6,27; N, 5,31.
25 Valmistus C
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 17,1 g (0,10 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 150 ml:ssa absoluuttista etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 44,1 g 30 (0,44 moolia) N-metyylipiperatsiinia liuotettuna 50 ml:aan etanolia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 16 tuntia ja sitten seos jäähdytettiin huoneen . . lämpötilaan. Jäähdytetty reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja sitten saatu jäännös jaettiin 100 ml:n dietyylieetteriä ’ 35 ja 100 ml:n 3 N vesipitoista natriumhydroksidia kesken.
Erotettu vesipitoinen kerros pestiin sitten kolmesti 100 14 86065 mlilla dietyylieetteriä, jäähdytettiin jäävesihauteella ja tehtiin sitten happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saadut kiinteät aineet suodatettiin ja kuivattiin ilmassa ja trituroitiin sen jälkeen 150 ml:n kanssa kiehuvaa iso-5 propyylialkoholia ja sekoitettiin kaksi minuuttia. Suodat tamalla kuumana ja kuivaamalla tuote saatiin 9,4 g (35 %) puhdasta 4-(4-metyylipiperatsinometyyli)bentsoehappodihy-drokloridia hemihydraattina, sp. 310 - 312 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografiällä ja infra-10 puna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C13HieN202.2HC1.0,5H20:
Laskettu: C, 49,37; H, 6,69; N, 8,86 Saatu: C, 49,41; H, 6,37; N, 8,70
Valmistus D
15 Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 11,9 g (0,07 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 140 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisättiin tipoittain 20 minuutissa 17,0 g (0,15 moolia) 2-etyylipiperidiiniä. Saatua reaktioseosta kuumennettiin pa-20 lautusjäähdyttäen 23 tuntia ja sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleaa kiinteää ainetta. Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan 3 N vesipitoista natriumhydroksidia, jolloin saatiin samea liuos, joka laimennettiin 50 ml:11a vettä ja 25 uutettiin kolmesti 75 ml:11a dietyylieetteriä. Vesipitoinen kerros äkkijäähdytettiin jäävesihauteella ja tehtiin varovaisesti happamaksi 30 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa ja sen jälkeen seosta sekoitettiin kylmässä 20 minuuttia. Tällöin muodostui keltainen öljy, joka erotettiin ja liuo-30 tettiin isopropanoliin. Väkevöimällä saatu liuos tyhjössä saatiin kumimaista valkoista ainetta, joka trituroitiin noin 20 ml:n kanssa etanolia, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (saanto 2,75 g) sp. 243 - 245 eC. Tämä tuote merkittiin fraktioksi A.
. 35 Kiinteä aine saostui lopulta jäljelle jääneessä ve- sipitoisessa kerroksessa ja se otettiin talteen suodatta- 15 86065 maila, jolloin saatiin puhdasta valkoista kiinteää tuotetta (saanto 3,35 g), sp. 242 -244 eC. Tämä tuote merkittiin fraktioksi B.
Fraktiot A ja B (molemmat lievästi epäpuhdasta tuo-5 tetta) yhdistettiin (kokonaissaanto 6,10 g) ja kiteytettiin uudelleen noin 100 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 3,05 g (15 %) puhdasta 4-(2-etyylipiperidinometyyli)bent-soehappohydrokloridia, sp. 247 - 248 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ydinmagneettisilla 10 resonanssitiedoilla, ohutkerroskromatografiällä ja infra-puna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi. Analyysi yhdistelle C15H21N02.HC1:
Laskettu: C, 63,48; H, 7,81; N, 4,93.
Saatu: C, 63,19; H, 7,76; N, 5,15.
15 Valmistus E
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 11,9 g (0,07 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 140 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisättiin 20 minuutissa 17,5 g (0,155 moolia) heptamety-20 leeni-imiiniä. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 27,5 tuntia ja sitten liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen liuoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 64 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssiväristä kumia. Sitä käsiteltiin 25 100 ml:11a 3 N vesipitoista natriumhydroksidia, jolloin saatiin samea liuos, jota uutettiin kolmesti 100 ml:11a dietyylieetteriä. Emäksinen vesipitoinen kerros kaadettiin jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 30 ml väkevää kloorive-tyhappoa ja 50 g jäätä. Saatua seosta sekoitettiin sitten 30 kylmässä 30 minuuttia, minkä jälkeen todettiin erottuvan liukenematonta öljyä. Vesipitoinen kerros dekantoitiin erilleen öljystä ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin . , vahamaista valkoista ainetta, joka pestiin kahdesti noin 50 ml:11a etanolia ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin * 35 38,15 g harmahtavaa kiinteää ainetta. Se pestiin 400 ml:11a kuumaa etanolia epäorgaanisten liukenemattomien i6 86065 aineiden poistamiseksi. Etanolipitoinen suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 175 ml ja pantiin jääkaappiin 16 tunniksi kiteytymisen alkuunsaattamiseksi. Saatu vaaleanpunertava kiteinen tuote otettiin sitten talteen suodattamalla, jol-5 loin saatiin 2,32 g (12 %) puhdasta 4-(1-atsasyklo-alkyy-limetyyli)bentsoehappohydrokloridia neljänneshydraattina, sp. 224 - 226 °C. Lisää puhdasta tuotetta (saanto 9,85 g) otettiin talteen myöhemmin etanoliemäliuoksista, jolloin lopputuotteen kokonaissaanto nousi 12,17 g:aan (61 %). 10 Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ydin-magneettisilla resonanssitiedoilla, ohutkerroskromatogra-fiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C15H21N02.HC1.0,25H20: 15 Laskettu: C, 62,49; H, 7,87; N, 4,86 Saatu: C, 62,53; H, 7,63; N, 4,85
Valmistus F
Seos, jossa oli 17,1 g (0,10 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa, 15,0 g (0,33 moolia) dimetyyliamiinia ja 20 200 ml etanolia, pantiin ruostumatonta terästä olevaan 500 ml:n astiaan. Suljettu astia pantiin öljyhauteeseen, joka oli kuumennettu 90 °C:seen ja koko järjestelmää kuumennettiin 85 - 90 °C:ssa 21 tuntia. Reaktioseosta jäähdytettiin jäähauteella yksi tunti. Astia avattiin ja sen 25 sisältö suodatettiin pienen määrän liukenematonta valkoista ainetta poistamiseksi. Suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vahamaista harmahtavaa ainetta, joka sisälsi pienen määrän öljyä. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan 3 N vesipitoista natriumhydroksidia ja uutettiin kolmesti 50 30 ml:11a dietyylieetteriä. Emäksinen vesipitoinen kerros jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi 13,5 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa. Saatua lietettä sekoitettiin sitten kylmässä 30 minuuttia ja sen jälkeen liete suodatettiin, jolloin saatiin beigenväristä kiinteää ainetta (saanto 15,1 35 g). Tämä ei ollut haluttu tuote. Suodos väkevöitiin tyh jössä kiinteän jäännöksen saamiseksi, joka pestiin noin 40 86065 ml:11a etanolia ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin harmahtavaa kiinteää ainetta. Se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,63 g (12 %) puhdasta 4-(N,N-dimetyyliaminometyyli)bentsoehappohydrokloridia neljän-5 neshydraattina, sp. 225 eC (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopian, ydinmagneettisten resonanssi tietojen, ohutkerroskromatografian ja infrapuna-adsorp-tiospektrin avulla alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle CloH13NO2.HC1.0, 25H20: 10 Laskettu: C, 54,55; H, 6,64; H, 6,36 Saatu: C, 54,26; H, 6,61; N, 6,46
Valmistus G
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 17,1 g (0,10 moolia) a-kloori-p-tolyylihappoa 200 ml:ssa etanolia 15 typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisät tiin tipoittain 20 minuutissa 32,2 g (0,44 moolia) die-tyyliaraiinia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 17 tuntia ja sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 20 öljyn ja kiinteän aineen seos. Tämä jäännös liuotettiin sitten 50 ml:aan 1 N vesipitoista natriumhydroksidia ja uutettiin noin 50 ml:11a dietyylieetteriä. Emäksinen vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 3 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 3,0 ja sen jälkeen saatu hapan liuos väkevöitiin 25 alennetussa paineessa, jolloin saatiin raaka beigenvärinen kiinteä tuote. Tuote otettiin sitten noin 300 ml:aan etanolia ja suodatettiin liukenemattoman natriumkloridin poistamiseksi ja tämän jälkeen suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka valkoinen kiinteä aine (saanto 30 33,5 g). Tämä aine kiteytettiin uudelleen noin 50 ml:sta isopropanolia ja suodatettiin, jolloin saatiin 15,0 g ainetta, sp. 140 - 160 eC (fraktio A). Tuotetta otettiin talteen lisää 1,8 g emäliuoksesta ja tämä aine suli 125 -140 °C:ssa (fraktio B). Fraktiot A ja B yhdistettiin Ja · 35 otettiin 175 ml:aan isopropanolia ja sitten alkoholiliuos väkevöitiin tilavuuteen 125 ml. Saatu kiteinen tuote otet- ie 86065 tiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 13,0 g (54 %) puhdasta4-(N,N-dietyyliaminometyyli)bentsoehappohydroklo-ridia, sp. 191 - 193 °C [kirjallisuus sp. 185 °C julkaisussa Annalen der Chemie 310 (1900) 207]. Puhdas tuote ka-5 rakterisoitiin massaspektroskopialla, ydinmagneettisilla resonanssitiedoilla, ohutkerroskromatofragialla ja infra-puna-absorptiospektrillä.
Valmistus H
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 14,3 g 10 (0,084 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 200 ml:ssa abso luuttista etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisättiin 25 g (0,185 moolia) N-metyyli-N-(β-fenyylietyyli)amiinia liuotettuna 50 ml:aan absoluuttista etanolia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh-15 dyttäen 18 tuntia ja sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Jäähdytetty reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja saatu jäännös jaettiin kolmesti 100 ml:n 3 N vesipitoista natriumhydroksidia ja 100 ml: n dietyylieetteriä kesken. Emäksinen vesipitoinen kerros jäähdytettiin jää-20 hauteella ja tehtiin tämän jälkeen huolellisesti happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla valkoisen kiinteän sakan saamiseksi. Tämä tuote otettiin talteen suodattamalla Ja sitten sitä sekoitettiin voimakkaasti asetonitriilissä 30 minuuttia. Seoksen suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen 25 saatiin 20,26 g (79 %) 4-[N-metyyli-N-(6-fenyylietyyli)-aminometyyli]bentsoehappohydroklorididia, sp. 268 - 269 eC valkoisena kiteisenä jauheena. Tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorptiospektril-lä. Sitä käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovai-30 heessa.
Valmistus I
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 20,0 g , . (0,117 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 150 ml:ssa abso luuttista etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 35 (n. 20 °C), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 27,7 g (0,245 moolia) N-metyyli-N-sykloheksyyliamiinia liuotet- 19 86065 tuna 50 ml:aan absoluuttista etanolia. Saatua reaktioseos-ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Jäähdytetty reak-tioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin 100 ml:n 5 dietyylieetteriä ja 100 ml:n 3 N vesipitoista natriumhy-droksidia kesken. Sitten emäksinen vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin kolmesti dietyylieetterillä ja sen jälkeen jäähdytettiin jäävesihauteella ja tehtiin huolellisesti happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 10 1,0. Tällöin muodostui Öljyä ja öljy/vesijärjestelmää se koitettiin voimakkaasti 200 ml:n kanssa metyleenikloridia. Tällöin muodostui kapea nauha öljyä vesipitoisen orgaanisen järjestelmän kahden kerroksen välille ja tämä öljy erotettiin ja sen jälkeen trituroitiin dietyylieetterin 15 kanssa valkoisen kiinteän tuotteen lopullista saamista varten. Tämä tuote otettiin sitten talteen imusuodatuksel-la, trituroitiin kuuman isopropanolin kanssa ja suodatettiin uudelleen, jolloin kuivaamisen jälkeen saatiin 13,5 g (41 %) puhdasta 4-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminometyyli)-20 bentsoehappohydrokloridia hydraattina, sp. 266 - 268 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografialla ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaine-analyysin lisäksi .
Analyysi yhdisteelle C15H20NO2.HCl.H20: 25 Laskettu: C, 59,89; H, 7,37; N, 4,66 Saatu: C, 59,67; H, 7,14; N, 4,45
Valmistus J
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 15,4 g (0,0905 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 150 ml:ssa abso-30 luuttista etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 30 g (0,2125 moolia) 4-kloori-N-metyylianiliinia liuotettuna 50 ml:aan absoluuttista etanolia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja sitten jäähdy-35 tettiin huoneen lämpötilaan. Jäähdytetty reaktioseos väkevöitiin tyhjössä Ja jäännös jaettiin 200 ml:n dietyyli- 20 8 6 0 6 5 eetteriä ja 100 ml:n 3 N vesipitoista natriumhydroksidia kesken. Sitten emäksinen vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin kolmesti dietyylieetterillä ja sen jälkeen jäähdytettiin jäävesihauteellaja tehtiin huolellisesti happa-5 maksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 1,0, jolloin saatiin vaaleankeltainen valkea kiinteä sakka. Tämä tuote otettiin talteen imusuodatuksella ja trituroitiin kuuman isopropanolin kanssa ja suodatettiin uudelleen, jolloin kuivaamisen jälkeen saatiin 16,0 g (64 %) puhdasta 4-[N-10 metyyli-N-(p-kloorifenyyli)aminometyyli]bentsoehappoa,sp. 188 - 191 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskro-matografiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaine-analyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C15H14C1N02: 15 Laskettu: C, 65,34; H, 5,12; N, 5,08 Saatu: C, 65,28; H, 5,11; N, 4,98
Valmistus K
300 ml:n nelikaulaiseen, pyöröpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä, mekaanisella 20 sekoittajalla, erotussuppilolla ja lämpömittarilla, pantiin metyyliamiinin (24,18 g, 0,78 moolia) 40-%:inen vesi-liuos (61 ml) ja jäähdytettiin 5 °C:seen jää/vesi/suola-hauteella. Sen jälkeen liuokseen lisättiin tipoittain 30 minuutissa N,N-dimetyyliklooriasetamidia (24,3 g, 0,20 25 moolia) ja reaktiolämpötila pidettiin 0-10 eC:ssa koko vaiheen aikana. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 0-5 °C:ssa seitsemän tuntia ja pantiin jäähdyt-timeen yli yöksi (16 tuntia). Vesi ja ylimäärä metyyli-amiinia poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa 30 ja jäännöksenä saatu vaaleankeltainen öljy tislattiin tyhjössä. Sen jälkeen kun oli poistettu 3,4 g fraktiota, joka kiehui lämpötilassa 25 - 30 °C/20 mmHg, astiassa oleva aine kiinteytyi vahamaiseksi harmahtavaksi aineeksi, joka kiteytettiin uudelleen 125 ml:sta isopropanolia. Tuote 35 (saanto 19,5 g) kiteytettiin sitten uudelleen 50 ml:sta etanolia. Näin saatu valkoinen kiteinen aine otettiin tai- I: 2i 86065 teen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,4 g (34 %) puhdasta N,N-dimetyyli-2-metyyliaminoasetamidihyd-rokloridia neljänneshydraattina, sp. 171 - 173 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ydinmagneet-5 tisilla resonanssitiedoilla, ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi. Analyysi yhdisteelle C5H12N2O.HC1.0,25H2O:
Laskettu: C, 38,22; H, 8,66; N, 17,83 Saatu: C, 38,31; H, 8,38; N, 18,01
10 Valmistus L
Liuosta, jossa oli 9,16 g (0,06 moolia) N,N-dime-tyyli-2-metyyliaminoasetamidihydrokloridia (saatu valmistuksessa K neljänneshydraattina) liuotettuna 24 ml:ssa 3 N vesipitoista natriumhydroksidia, sekoitettiin huoneen läm-15 pötilassa (n. 20 eC) 20 minuuttia. Liuos väkevöitiin tyhjössä veden poistamiseksi ja jäännös pestiin kolmesti noin 30 ml:11a etanolia öljymäisen valkoisen kiinteän aineen saamiseksi. Sitten jäännökseen lisättiin etanolia (40 ml) ja saatu seos kuumennettiin kiehumispisteeseen ja sen jäl-20 keen suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi.
Edellä saatu etanolisuodos lisättiin tipoittain viidessä minuutissa hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4,43 g (0,026 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 40 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 25 (n. 20 °C). Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen läm pötilassa kymmenen minuuttia ja kuumennettiin sitten palautus jäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin 20 ml etanolia ja seosta kuumennettiin edelleen palautusjäähdyttäen 18,5 tuntia. Saatu reaktioseos suodatettiin kuumana 30 liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen väkevöimistä tyhjössä, jolloin saatiin öljyn ja kiinteän aineen muodostama seos. Sitten jäännös liuotettiin 50 ml:aan 3 N vesipitoista natriumhydroksidia ja uutettiin kahdesti 40 ml:11a dietyyli-35 eetteriä. Emäksinen vesipitoinen kerros kaadettiin 17,5 ml:n päälle väkevää kloorivetyhappoa, joka sisälsi noin 35 22 86065 ml jäävettä. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty jäävesi-hauteella ja valkoinen kiinteä epäpuhtaus poistettu suodattamalla, suodos väkevöitiin tyhjössä ja saatu jäännös pestiin noin 30 ml:11a etanolia ja sitten haihdutettiin 5 vapaaksi liuottimesta. Siten saatu valkoinen kiinteä aine liuotettiin sitten noin 150 ml:aan kuumaa etanolia, suodatettiin epäorgaanisen aineen poistamiseksi ja saatu suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin valkoinen kiinteä tuote. Raakatuote lietettiin sitten noin 10 175 ml:aan kuumaa isopropanolia ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,55 g (34 %) puhdasta 4-[N-metyyli-N-(N',N'- dimetyylikarbamyylimetyyli )aminome tyyli] bentsoehappohydro-kloridia hemihydraattina, sp. 230 eC (hajosi). Lisää puhdasta tuotetta (saanto 1,98 g) otettiin myöhemmin talteen 15 isopropanoliemäliuoksesta, jolloin lopullisen tuotteen kokonaissaannoksi saatiin 4,53 g (61 %). Puhdas tuote karakterisoitiin ydinmagneettisilla resonanssitiedoilla, ohutkerroskromatograflalla ja infrapuna-absorptiospektril-lä alkuaineanalyysin lisäksi.
20 Analyysi yhdisteelle C13HleN203. HC1.0, 5H20:
Laskettu: C, 52,79; H, 6,82; N, 9,47 Saatu: C, 52,97; H, 6,37; N, 9,35.
Valmistus M
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 8,5 g 25 (0,05 moolia) a-kloori-p-toluyylihappoa 100 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa (n. 20 °C), lisättiin 7,9 g (0,10 moolia) pyridiiniä 15 minuutissa. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Jääh-30 dytetty reaktioseos suodatettiin ja talteen otettu tuote kuivattiin, jolloin saatiin 9,72 g (78 %) puhdasta l-(4-karboksibentsyyli)pyridiniumkloridia, sp. 252 - 253 eC.
Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ydinmagneettisilla resonanssitiedoilla, ohutkerroskromatogra-35 fiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin : lisäksi.
23 8 6 065
Analyysi yhdisteelle C13H12C1N02:
Laskettu: C, 62,53; H, 4,84; N, 5,61 Saatu: C, 62,60; H, 4,87; N, 5,66
Valmistus N
5 9,21 g:aan (0,035 moolia) 4-(piperidinometyyli)- bentsoehappohydrokloridia (valmistuksen A tuote) typpiat-mosfäärissä, lisättiin 55 ml tionyylikloridia (89,65 g, 0,753 moolia) valkoisen suspension muodostamiseksi. Reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,75 tuntia ja 10 jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Saatu keltainen liuos väkevöitiin tyhjössä ylimääräisen tionyy-likloridin poistamiseksi ja jäännös pestiin noin 30 ml:11a bentseeniä ja sitten noin 30 ml:11a metyleenikloridia, jolloin saatiin harmahtavaa kiinteää ainetta. Näin saatua 15 raakaa 4-(piperidinometyyli)bentsoyylikloridia käytettiin seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen.
Valmistus O
1,8 g:aan (0,007 moolia) 4-(morfolinometyyli)bent-20 soehappohydrokloridia (valmistuksen B tuote) typpiatmos- fäärissä lisättiin 10 ml tionyylikloridia (16,3 g, 0,137 moolia) vaaleankeltaisen seoksen muodostamiseksi, jota kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Saatua sameaa keltaista liuosta väkevöitiin tyhjössä ylimääräisen 25 tionyylikloridin poistamiseksi ja siten saatu raaka valkoinen kiinteä jäännös pestiin noin 10 ml:11a metyleeni-kloridia (yhden kerran) ja sitten noin 10 ml:11a bentseeniä (kahdesti), jolloin saatiin valkoista kiteistä ainetta. Tällä tavalla saatiin 1,88 g (99 %) olennaisesti puh-30 dasta 4-(morfolinometyyli)bentsoyylikloridihydrokloridia, sp. 227 - 230 °C (hajosi). Tätä ainetta käytettiin seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saanto oli lähes kvantitatiivinen.
Valmistus P
: 35 20 g:aan (0,065 moolia) 4-(4-metyylipiperatsinome- tyyli)bentsoehappodihydrokloridia (saatu hemihydraattina 24 86065 valmistuksessa C) typpiatmosfäärissä lisättiin 119 ml tio-nyylikloridia (194 g, 1,625 moolia) beigenvalkoisen suspension muodostamiseksi. Reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 tuntia ja jäähdytettiin sitten huo-5 neen lämpötilaan (n. 20 °C). Saatu suspensio suodatettiin ja talteen otetut kiinteät aineet pestiin dietyylieette-rillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,0 g (81 %) puhdasta 4-(4-metyylipiperatsinometyyli)bentsoyylikloridia, sp. 260 - 263 °C.
10 Valmistus Q
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,4 g (5,0 mmoolia) 4-(2-etyylipiperidinometyyli)bentsoehappo-hydrokloridia (valmistuksen D tuote) 25 ml:ssa metyleenik-loridia typpiatmosfäärissä, lisättiin tipoittain kymmenes-15 sä minuutissa liuos, jossa oli 1,4 g (11,0 millimoolia) oksalyylikloridia liuotettuna 10 ml:aan metyleenikloridia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Jäähdytetty väritön liuos haihdutettiin alen-20 netussa paineessa ja saatu jäännös pestiin kahdesti noin 30 ml:11a bentseeniä ja sitten vapautettiin liuottimesta, jolloin saatiin valkoista kiinteää tuotetta. Trituroimalla tämä tuote noin 50 ml:n kanssa isopropyylieetteriä ja sen jälkeen suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 1,55 g olen-25 naisesti puhdasta 4-(2-etyylipiperidinometyyli)bentsoyyli- kloridihydrokloridia, sp. 164 - 166 eC. Tätä tuotetta käytettiin seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen .
30 Valmistus R
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,0 g (7,0 millimoolia) 4-(1-atsasyklo-oktyylimetyyli)bentsoe-. . happohydrokloridin neljänneshydraattia (valmistuksen E
tuote) 535 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä, 35 lisättiin tipoittain kymmenen minuutin aikana liuos, jossa oli 1,9 g (0,0154 moolia) oksalyylikloridia liuotettuna 15 25 86065 ml:aan metyleenikloridia. Saatua reaktloseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 eC). Siten saatu vaaleanpunainen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja 5 saatu jäännös pestiin kahdesti noin 30 ml:11a bentseeniä ja sitten vapautettiin liuottimesta, jolloin saatiin harmahtavaa kiinteää ainetta. Trituroitaessa saatu aine noin 50 ml:n kanssa isopropyylieetteriä ja sen jälkeen suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 2,26 g olennaisesti puhdas-10 ta 4-(1-atsasyklo-oktyylimetyyli)bentsoyylikloridihydro-kloridia, sp. 173 - 175 eC. Tätä tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen.
15 Valmistus S
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,2 g (0,01 moolia) 4-(N,N-dimetyyliaminometyyli)bentsoehappo-hydrokloridin neljänneshydraattia (valmistuksen F tuote) 70 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä, lisättiin 20 2,8 g (0,022 moolia) oksalyylikloridia. Saatua reaktio- seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Näin saatu väritön liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu jäännös pestiin kahdesti noin 40 ml:11a bentseeni/-25 metyleenikloridia (1:1 tilavuuden mukaan) ja sitten vapautettiin liuottimesta, jolloin saatiin valkoista kiinteää tuotetta. Trituroimalla tämä aine noin 30 ml:n kanssa die-tyylieetteriä ja sen jälkeen suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 2,15 g (92 %) puhdasta 4-(N,N-dimetyyliaminometyy-30 li)bentsoyylikloridihydrokloridia, sp. 187 eC. Tätä tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää.
Valmistus T
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,34 g : 35 (5,0 millimoolia) 4-(N,N-dimetyyliaminometyyli)bentsoehap- pohydrokloridia (valmistuksen G tuote) 25 ml:ssa metylee- 26 86065 nikloridia typpiatmosfäärissä, lisättiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 1,5 g (0,0118 moolia) oksalyyli-kloridia liuotettuna 5 ml:aan metyleenikloridia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia 5 ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 eC). Siten saatu väritön liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu jäännös pestiin kahdesti metyleeniklori-dilla ja sitten vapautettiin liuottimesta, jolloin saatiin valkoista kiinteää tuotetta. Tällä tavalla saatiin hel-10 posti olennaisesti puhdasta 4-(N,N-dietyyliaminometyyli)-bentsoyylikloridihydrokloridia, jota käytettiin seuraavas-sa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen.
Valmistus U
15 Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4,0 g (0,0131 moolia) 4-[N-metyyli-N-(β-fenyylietyyli)aminome-tyyli]bentsoehappohydrokloridia (valmistuksen H tuote) 100 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä, lisättiin 3,49 g (0,0275 moolia) oksalyylikloridia (2,4 ml) valkoi-20 sen suspension muodostamiseksi. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, minkä jälkeen seokseen lisättiin vielä 7,28 g (0,0574 moolia) oksalyylikloridia ja kuumentamista jatkettiin vielä viisi tuntia. Näin saatu suspensio väkevöitiin lähes kuiviin alennetussa pai-25 neessa ja saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti kahdesti bentseenin kanssa ja sen jälkeen trituroitiin die-tyylieetterin kanssa ja suodatettiin valkoisen kiinteän tuotteen saamiseksi. Tällä tavalla saatiin olennaisesti puhdas 4-[N-metyyli-N-(β-fenyylietyyli)aminometyyli]-30 bentsoyylikloridihydrokloridi. Tätä tuotetta käytettiin seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen.
Valmistus V
2,83 g:aan (0,01 moolia) 4-(N-metyyli-N-syklohek-' 35 syyliaminometyyli)bentsoehappohydrokloridia (saatu hyd- .·. · raattina valmistuksessa I) typpiatmosf äärissä, lisättiin li 27 86065 10,25 g (0,10 moolia) tionyylikloridia (7,3 ml). Keltaista liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Jäähdytetty reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja saatu jäännös 5 tislattiin atseotrooppisesti sen jälkeen kahdesti bentsee- nin kanssa ja sen jälkeen trituroitiin dietyylieetterin kanssa valkoisen kiinteän tuotteen saamiseksi. Tämä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin dietyylieet-terillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 g (80 %) puh-10 dastaN-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminometyyli)bentsoyyli- kloridihydrokloridia. Tätä tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää.
Valmistus W
15 3,12 g:aan (0,011 moolia) 4-[N-metyyli-N-(p-kloori- fenyyli)aminometyyli]bentsoehappoa (valmistuksen J tuote) typpiatmosfäärissä, lisättiin 10,25 g (0,10 moolia) tionyylikloridia (7,3 ml) keltaisen liuoksen muodostamiseksi. Tätä seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 2,5 20 tuntia ja lopuksi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Näin saatu kulutettu reaktioseos väkevöitiin sitten tyhjössä lähes kuiviin ja saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti sitten kahdesti bentseenin kanssa, jolloin saatiin öljyä. Tritutoimalla tämä aine dietyylieetterin 25 kanssa ja sen jälkeen imusuodattamalla ja kuivaamalla tyhjössä vakiopainoon saatiin 1,3 g (36 %) puhdasta 4-[N-me-tyyli-N-(p-kloorifenyyli)aminometyyli]-bentsoyylikloridi-hydrokloridia beigenvärisenä kiteisenä aineena. Tätä tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa 30 puhdistamatta sitä enempää.
Valmistus X
1,43 g:aan (0,005 moolia) 4-[N-metyyli-N-(N',Ν'-dimetyylikarbamyylimetyyli )aminometyyli ] bentsoehappohydro-kloridia (saatu hemihydraattina valmistuksessa L) typpiat-. 35 mosfäärissä lisättiin 15 ml tionyylikloridia (24,45 g, 0,205 moolia) keltaisen suspension muodostamiseksi. Tätä 2β 86065 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Siten saatu keltainen liuos väkevöitiin tyhjössä ylimääräisen tionyylikloridin poistamiseksi ja saatu jäännös tislattiin 5 atseotrooppisesti kahdesti 10 ml:n kanssa metyleeniklori-dia, jolloin saatiin harmahtavaa vaahtoa. Tällä tavalla saatiin helposti olennaisesti puhdas 4-[N-metyyli-N-(N', N' -dimetyylikarbamyylimetyyli )aminometyyli]bentsoyyli-kloridihydrokloridi, jota käytettiin sellaisenaan seuraa-10 vassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen.
Valmistus Y
1,37 g:aan (0,005 moolia) l-(4-karboksibentsyyli)-pyridiniumkloridia (valmistuksen M tuote) typpiatmosfää-15 rissä lisättiin 10 ml tionyylikloridia (16,3 g, 0,137 moolia) osittaisen liuoksen muodostamiseksi. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 23,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (n. 20 °C). Näin saatu kirkas keltainen liuos väkevöitiin tyhjössä tionyyliklori-20 diylimäärän poistamiseksi ja saatu jäännös (keltainen kumi) pestiin sen jälkeen kahdesti noin 50 ml:11a bentseeniä ja vapautettiin sitten liuottimesta, jolloin saatiin valkoista kiinteää tuotetta. Tällä tavalla saatiin helposti olennaisesti puhdasta l-(4-kloorikarbonyylibentsyyli)pyri-25 diniumkloridia (sp. 201 - 203 °C, hajosi), jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta sitä enempää. Tuotteen saannon arvioitiin olevan kvantitatiivinen.
Esimerkki 1 30 Sekoitettu liuos, jossa oli 9,94 g (0,03 moolia) 4- hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-1,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia (valmistettu US-patentin nro 3 591 584 mukaan) liuotettuna 500 ml:aan metyleeniklo-ridia kuivassa typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin jäävesi-35 hauteella Ja käsiteltiin 10,93 g:11a (0,108 moolia) tri- li 29 86065 etyyliamiinia (15,1 ml) ja sen jälkeen lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana 9,87 g (0,036 moolia) 4-(pipe-ridinometyyli )bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen N tuote). Saatua reaktioseosta sekoitettiin kylmässä 15 5 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 19,5 tuntia. Sekoitettu seos uutettiin peräkkäin kahdesti 250 ml:llä vettä, kahdesti 250 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 250 ml:11a natriumklo-ridin kyllästettyä vesiliuosta. Saatua orgaanista kerrosta 10 kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla viiden tunnin ajan. Poistamalla kuivausaine suodattamalla ja haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa saatiin lopuksi nahanvärinen kiinteä aine raakajäännöksenä. Tämä jäännös trituroitiin noin 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia 15 ja lietettiin noin kaksi tuntia ennen suodattamista. Raa-katuote liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia, suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 175 ml ja suodoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin valkoista kiinteää tuotetta, joka sen jäl-20 keen suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,45 g (44 %) puhdasta 2-metyyli-4-[4-(piperidinometyyli)bentso-yylioksi] -N-( 2-pyridyyli)-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-siamidi-1,1-dioksidia, sp. 171 eC (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-25 absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C28H2eN405S:
Laskettu C, 63,14; H, 5,30; N, 10,52.
Saatu: C, 63,08; H, 5,18; N, 10,45.
Esimerkki 2 30 Sekoitettua liuosta, jossa oli 17,3 g (0,05 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l, 1-dioksidia(valmistettu US-patentissa nro 3 591 584 mukaan) liuotettuna 850 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 35 18,21 g:11a (0,18 moolia) trietyyliamiinia. Tämä liuos jäähdytettiin jäävesihauteella Ja käsiteltiin sitten 17,82 30 86065 g:11a (0,065 moolia) N-(piperidinometyyli)bentsoyyliklori-dihydrokloridia, joka lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana. Saatua liuosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa (n. 20 eC) yksi 5 tunti. Reaktioseos uutettiin peräkkäin 250 ml:11a vettä, kahdesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Saatu orgaaninen liuos kuivattiin sitten vedettömällä nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin haih-10 duttamalla alennetussa paineessa. Saatu jäännös trituroi-tiin 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja suodatettiin, jolloin saatiin 23,85 g raakatuotetta. Kiteyttämällä tämä aine uudelleen 200 ml:sta kloroformi/ heksaani-seosta (1:1 tilavuuden mukaan) saatiin 9,07 g (33 %) puhdasta 2-metyy-15 li-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-4-[4-piperidinometyyli)bent- soyylioksi]-2H-1,2-bentsotiatsiini3-karboksiamidi-l,1-di-oksidia, sp. 178 eC (hajosi). 7,4 g (27 %) raakatuotetta otettiin lisää talteen suodoksesta. Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografialla ja infrapuna-absorp-20 tiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C29H30N4O5S:
Laskettu C, 63,72; H, 5,53; N, 10,25.
Saatu: C, 63,95; H, 5,61; N, 10,47.
Esimerkki 3 25 Sekoitettua liuosta, jossa oli 6,0 g (0,018 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiat-siini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 6,07 g:lla (0,06 moolia) trietyyliamiinia (8,4 ml). Saatu 30 keltainen liuos jäähdytettiin jäävesihauteella samalla kun siihen lisättiin annoksittain 15 minuutin aikana 5,52 g (0,02 moolia) 4-(morfolinometyyli)bentsoyylikloridihydro-kloridia (valmistuksen D tuote). Reaktioseokseen lisättiin vielä 50 ml:n erä metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin . 35 kylmässä 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa (n.
20 °C) noin 19 tuntia. Sekoitettu liuos uutettiin peräk- li 3i 86065 käin kahdesti 200 ml:11a vettä, kahdesti 200 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, 5 suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä kirkkaan keltaiseksi vaahdoksi. Vaahto trituroitiin 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista-valkoista kiinteää ainetta (4,7 g), sp. 177 °C (hajosi). Tämä aine liuotettiin 200 ml:aan etyyli-10 asetaattia, suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin tyhjössä tilavuuteen noin 100 ml ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Saatu kiteinen tuote otettiin sitten talteen suodattamalla, jolloin saatiin beigenväristä kiinteää ainetta (saanto 2,65 g), sp. 180 eC (hajosi). Lisäpuhdistus 15 suoritettiin sitten kiteyttämällä tuote uudelleen noin 50 ml:sta bentseeniä, minkä jälkeen tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,45 g (15 %) puhdasta 2-me-tyyli-4-[4-(morfolinometyyli)bentsoyylioksi]-N-(2-pyri-dyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksi-20 dia, sp. 178 °C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorptiospektril-lä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C27H26N406S:
Laskettu C, 60,66; H, 4,90; N, 10,48.
25 Saatu: C, 60,52; H, 4,94; N, 10,54.
Esimerkki 4
Sekoitettua liuosta, jossa oli 2,07 g (0,006 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli )-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l, 1-dioksidialiuotet-30 tuna 20 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 2,00 g:11a (0,0198 moolia) trietyyli-amiinia (2,8 ml). Saatu liuos jäähdytettiin jäävesihau-teella samalla kun liuokseen lisättiin 15 minuutissa suspensio, jossa oli 1,82 g (0,0066 moolia) 4-(morfolinome-35 tyyli)bentsoyylikloridihydrokloridia 30 ml:ssa metyleeni kloridia. Saatua reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen 32 86 065 lämpötilassa (n. 20 eC) 23 tuntia. Sekoitettu liuos uutettiin peräkkäin kahdesti 50 ml:11a vettä, kahdesti 50 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta.
5 Orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömällä natrium-sulfaatilla ja suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi vaahdoksi, joka trituroitiin noin 20 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja lietettiin yli yön. Suodattamalla liete saatiin harmahtavaa kiinteää ainetta 10 (saanto 2,56 g), joka kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta kuumaa etyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,20 g (37 %) puhdasta 2-metyyli-N-(6-metyy-li-2-pyridyyli)-4-[4-morfolinometyyli)bentsoyylioksi]-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia valkoi-15 sinä kiteinä, joka suli 197 °C:ssa (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ohutkerroskromato-grafiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C28H28N406S: 20 Laskettu C, 61,30; H, 5,14; N, 10,21.
Saatu: C, 60,91; H, 5,10, N, 10,09.
Esimerkki 5
Sekoitettua liuosta, jossa oli 13,3 g (0,040 moolia ) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentso-25 tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 1 000 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 18,4 g:lla (0,183 moolia) trietyyliamiinia (25,5 ml). Sitten saatua liuosta käsiteltiin suspensiolla, jossa oli 17 g (0,0522 moolia) 4-(4-metyylipiperatsinometyyli)-30 bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen P tuote) 500 ml:ssa metyleenikloridia, ja joka lisättiin annoksittain. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sekoitettu seos uutettiin peräkkäin kolmesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran . 35 natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesium- li 33 8 6 0 6 5 sulfaatilla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin jäännösaine keltaisena vaahtona, joka tämän jälkeen otettiin kahteen litraan kiehuvaa etyyliase-5 taattia. Liukenemattoman aineen poistamisen jälkeen suo dattamalla saatu kirkas suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 100 ml. Saatu keltainen kiinteä tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,0 g (27 %) puhdasta 2-metyy-li-4-[4-(4-metyylipiperatsinometyyli)bentsoyylioksi]-N-10 (2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1- dioksidin neljännshydraattia, sp. 170 - 173 °C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin ydinmagneettisilla resonans-sitiedoilla, ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-ab-sorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
15 Analyysi yhdisteelle C2eH29N5O5S.0,25H20:
Laskettu C, 60,91; H, 5,39; N, 12,69.
Saatu: C, 60,83; H, 5,38; N, 12,34.
Esimerkki 6
Sekoitettua liuosta, jossa oli 2,65 g (0,0077 moo-20 lia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l, 1-dioksidialiuotet-tuna 150 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfää-rissä, käsiteltiin 2,48 g:11a (0,0246 moolia) trietyyli-amiinia (3,44 ml). Saatua liuosta käsiteltiin sitten sus-25 pensiolla, jossa oli 3,0 g (0,0092 moolia) 4-(4-metyylipiperatsinometyyli )bentsoyyliklorididihydrokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia, ja joka lisättiin annoksittain. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sekoitettu seos uutettiin peräkkäin kahdesti nat-30 riumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu alennetussa painees--35 sa, saatiin jäännöksenä oranssinväristä vaahtoa. Tämä vaahto liuotettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia, suodatet- 34 86065 tiin ja saatu suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 50 ml ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Saatu valkoinen kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 800 mg (19 %) puhdasta 2-me-5 tyyli-4-[N-(4-metyylipiperatsinometyyli )bentsoyylioksi] -N-( 6-metyyli-2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karbok-siamidi-1,1-dioksidia neljänneshydraattina, sp. 176 - 177 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatogra-fialla ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin 10 lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C29H31N505.0,25H20:
Laskettu C, 61,52; H, 5,61; N, 12,47.
Saatu: C, 61,37; H, 5,63; N, 12,28.
Esimerkki 7 15 Sekoitettua liuosta, jossa oli 1,32 g (0,004 moo lia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 25 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 1,33 g:lla (0,0132 moolia) trietyyliamiinia 20 (1,84 ml). Saatu keltainen liuos jäähdytettiin jäävesihau- teella samalla kun lisättiin tipoittain kymmenen minuutin aikana liuos, jossa oli 1,45 g (0,0048 moolia) 4-(2-etyy-lipiperidinometyyli)bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen Q tuote) liuotettuna 10 ml:aan metyleeniklori-25 dia. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilas sa (n. 20 °C) 18 tuntia ja sitten kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 tuntia. Tämä seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin peräkkäin kahdesti 40 ml:11a vettä, kahdesti 40 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä 30 vesiliuosta ja kerran 40 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja saatu suo-dos väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi vaahdoksi, joka tri-;t . turoitiin noin 50 ml:n kanssa dietyylietteriä. Saatua / . 35 seosta lietettiin yli yön ja sitten suodatettiin, jolloin - : saatiin vaaleakeltaista kiinteää ainetta (saanto 1,7 g).
li 35 86065 Tämä aine kiteytettiin uudelleen 30 ml:sta etyyliasetaattia ja saatu tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (saanto 460 mg). Tämän aineen todettiin olevan haluttu tuote, joka sisälsi jälkiä 5 epäpuhtauksista ohutkerroskromatografia-analyysin (TLC) perusteella. Lisäpuhdistus suoritettiin kiteyttämällä aine uudelleen etyyliasetaatista (noin 10 ml). Saatu keltainen kiteinen aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 100 mg (4,5 %) puhdasta 4-[4-(2-etyylipiperidinometyyli)-10 bentsoyylioksi] -2-metyyli-N- ( 2-pyridyyli ) -2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidil,1-dioksidia hemihydraattina, joka suli 156 °C:ssa (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi. 15 Analyysi yhdisteelle C30H32N4O5S.0,5H20:
Laskettu C, 63,25; H, 5,84; N, 9,83.
Saatu; C, 62,91; H, 5,73; N, 9,70.
Esimerkki 8
Sekoitettua liuosta, jossa oli 1,82 g (0,0055 moo-20 lia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentso- tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 35 mitään metyleenikloridia typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 1,82 g:11a (0,018 moolia) trietyyliamiinia (2,5 ml). Saatu keltainen liuos jäähdytettiin jäävesihauteella samalla kun : 25 lisättiin tipoittain 15 minuutissa liuos, jossa oli 2,02 g (0,0066 moolia) 4-(1-atsasyklo-oktyylimetyyli)bentsoyyli-kloridihydrokloridia (valmistuksen R tuote) liuotettuna 15 ml;aan metyleenikloridia. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 40 tuntia. Sekoitet-30 tu seos uutettiin peräkkäin kahdesti 50 ml:11a vettä, kahdesti 50 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen liuos kuivattiin sitten vedettö-mällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja saatu suodos .‘ . 35 väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi vaahdoksi, joka sen jäl-keen trituroitiin noin 75 ml:n kanssa dietyylieetteriä.
36 86065
Saatua seosta lietettiin yli yön ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (saanto 2,25 g). Tämä aine liuotettiin 150 ml:aan sykloheksaania ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi ja sen 5 jälkeen saatu suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 75 ml. Antamalla väkevöidyn suodoksen seistä huoneen lämpötilassa saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine, joka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 480 mg (16 %) puhdasta 4-C 4—(1-atsasyklo-oktyylimetyyli)bentsoyylioksi]-2-metyyli-10 N- ( 2-pyridyyli )-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidia monohydraattina, joka suli 163 °C:ssa (hajosi ). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
15 Analyysi yhdisteelle C30H32N<O5S. H20:
Laskettu: C, 62,27; H, 5,92; N, 9,68.
Saatu: C, 61,82; H, 5,77; N, 9,35.
Esimerkki 9
Sekoitettua liuosta, jossa oli 2,65 g (0,008 moo-20 lia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 35 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 2,67 g:11a (0,0264 moolia) trietyyliamiinia (3,7 ml). Saatu kirkas keltainen liuos jäähdytettiin jäävesi-25 hauteella samalla kun lisättiin kymmenessä minuutissa suspensio, jossa oli 2,15 g (0,0092 moolia) 4-(N,N-dimetyy-liaminometyyli)bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen S tuote) 40 ml:ssa metyleenikloridia. Saatua reaktio-liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 41 30 tuntia. Sekoitettu reaktioseos uutettiin peräkkäin kerran 60 ml:11a vettä, kahdesti 60 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 60 ml:11a natriumklori-din kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja ... 35 saatu suodos väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi vaahdoksi.
Tämä jäännös trituroitiin 30 ml:n kanssa etyyliasetaattia 37 86065 ja lietettiin kolme tuntia, minkä jälkeen liete suodatettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta (saanto 1,6 g). Se kiteytettiin uudelleen 75 ml:sta etyyliasetaattia. Saatu harmahtava kiteinen aine otettiin tal-5 teen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 600 mg (15 %) puhdasta 4-[4-(N,N-dimetyyliaminometyyli)bentsoyy-lioksi]-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidia, sp. 173 °C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla ja infrapuna-absorptios-10 pektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C25H24N405S:
Laskettu: C, 60,96; H, 4,91; N, 11,37.
Saatu: C, 60,40; H, 4,91; N, 11,28.
Esimerkki 10 15 Sekoitettua liuosta, jossa oli 1,7 g (0,005 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiat-siini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia kuivassa tuppiatmosfäärissä, käsiteltiin 556 mg :11a (0,0055 moolia) trietyyliamiinia (0,40 ml). 20 Saatu keltainen liuos jäähdytettiin jäävesihauteella sa malla kun liuokseen lisättiin tipoittain 20 minuutissa liuos, jossa oli 1,44 g (0,0055 moolia) 4-(N,N-dietyyli-aminometyyli)bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen T tuote) liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia. Saatua 25 reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 120 tuntia ja sitten seos väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi vaahdoksi. Tämä jäännös trituroitiin noin 25 ml;n kanssa etyyliasetaattia ja lietettiin yli yön (n. 16 tuntia), minkä jälkeen liete suodatettiin, jolloin saatiin 30 harmahtavaa kiinteää ainetta (saanto 5,2 g). Tämä aine kiteytettiin uudelleen 30 ml:sta etanolia. Saatu harmahtava kiteinen aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 g kiinteää ainetta, joka suli 128 - 133 °C:ssa (ha-: josi). Aine liuotettiin sitten 300 ml:aan etyyliasetaattia :Y: 35 ja saatu suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 150 ml. Orgaanisen väkevöidyn kerroksen annettiin sitten seistä huo- 38 86065 neen lämpötilassa yli yön ja saatu valkoinen kiteinen aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 410 mg (14 %) puhdasta 4-[4-(N,N-dietyyliaminometyyli)bentsoyylioksi]-2-metyyli-2H-,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok-5 sidihydrokloridia hemihydraattina, joka suli 181 - 183 eC:ssa (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspekt-roskopilla, ohutkerroskromatografialla ja infrapuna-ab-sorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C27H28N405. HC1.0, 5H20: 10 Laskettu: C, 57,29; H, 5,34; N, 9,90.
Saatu: C, 57,45; H, 5,25; N, 9,82.
Esimerkki 11
Sekoitettua liuosta, jossa oli 3,0 g (0,009 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsii-15 ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 2,63 g:11a (0,026 moolia) trietyyliamiinia (3,65 ml). Saatua liuosta käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli 4,2 g (0,0131 moolia) 4-[N-metyyli-N-(β-fenyylietyyli)aminome-20 tyyli]bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen U tuo te) liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia, mikä liuos lisättiin annoksittain. Saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 18 tuntia. Sekoitettu reaktioseos uutettiin peräkkäin kahdesti natriumbikarbo-25 naatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran natriumklo-: ridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sen jälkeen kun kui- vausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu alennetussa paineessa, saatiin jäännöksenä keltaista vaahtoa. Tämä jäännös liuotettiin 100 ml:aan kiehuvaa iso-30 propyylialkoholia. Kuuma isopropyylialkoholiliuos dekan- toitiin erilleen pienestä määrästä öljyä ja sitten upotet-tiin jäävesihauteeseen ja sisältöä sekoitettiin voimakkaasti kiinteän sakan saamiseksi. Viiden minuutin kuluttua tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivaamisen jäl-35 keen saatiin 3,26 g (43 %) puhdasta 2-metyyli-4-{4-[N-me-tyyli-N-(β-fenyylietyyli )aminometyyli]bentsoyyIloksi}-N- 39 86065 (2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia, sp. 117 - 120 °C. Puhdas tuote karakterisoitiin ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absoptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
5 Analyysi yhdisteelle C32H30N4O5S:
Laskettu: C, 65,96; H, 5,19; N, 9,62.
Saatu: C, 65,64; H, 5,23; N, 9,34.
Esimerkki 12
Sekoitettua liuosta, jossa oli 2,2 g (0,0067) 4-10 hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentsotiatsii- ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 1,59 g:11a (0,0157 moolia) trietyyliamiinia (2,2 ml). Saatua liuosta käsiteltiin sitten tipoittain liuoksella, jos-15 sa oli 2,4 g (0,008 moolia) 4-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-aminometyyli)bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen V tuote) liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia. Saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 18 tuntia. Sekoitettu reaktioseos uutettiin pe-20 räkkäin kahdesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi- liuoksella ja kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, minkä jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun kui-vausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutet-25 tu alennetussa paineessa saatiin valkoista vaahtoa, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Valkoinen kiteinen aine suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,10 g (56 %) puhdasta 4-[4-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminometyyli )bentsoyyli ]-N-(2-pyri-30 dyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksi- dia, sp. 164 - 168 °C.
Analyysi yhdisteelle: C30H32N4O5S:
Laskettu: C, 64,26; H, 5,75; N, 10,00.
Saatu: C, 63,89; H, 5,80; N, 9,81.
4o 8 6 0 6 5
Esimerkki 13
Sekoitettua liuosta, jossa oli 790 mg (0,0024 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 100 5 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, käsiteltiin 575 mg:11a (0,0057 moolia) trietyyliamiinia (0,80 ml). Saatua liuosta käsiteltiin sitten 950 mg:11a (0,00287 moolia) 4-[N-metyyli-N-(p-kloorifenyyli)aminome-tyyli]bentsoyylikloridihydrokloridia (valmistuksen W tuo-10 te), mikä lisättiin annoksittain. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 DC) 18 tuntia.
Sekoitettu reaktioseostettiin peräkkäin kahdesti natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kerran nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen 15 orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu alennetussa paineessa, saatiin jäännökeenä keltaista vaahtoa. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, suodatettiin ja pestiin dietyylieette-20 rillä ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 850 mg (50 %) puhdasta2-metyyli-4-[4-(N-metyyli-N-(p-kloorifenyyli)ami-nometyylibentsoyylioksi)-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsoti-atsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia neljänneshydraatti-na, sp. 189 - 191 eC. Puhdas tuote karakterisoitiin ohut-25 kerroskromatografiällä, kaasukromatografialla ja infrapu-: na-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle: C30H25C1N405S.O, 25HzO:
Laskettu: C, 60,70; H, 4,33; N, 9,44.
Saatu: C, 60,48; H, 4,34; N, 9,48.
- 30 Esimerkki 14
Sekoitettua liuosta, jossa oli 1,49 g (0,0045 moolia ) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentso-. . tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 30 ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, kä-' 35 siteltiin 1,67 g:lla (0,0165 moolia) trietyyliamiinia (2,3 ml). Saatu keltainen liuos jäähdytettiin jäävesihauteella 41 86065 samalla kun lisättiin tipoittain viidessä minuutissa liuos, jossa oli 1,53 g (0,005 moolia) 4-[4-(N-metyyli-N-(N1,N’-dimetyylikarbamyylietyyli)aminometyyli]bentsoyyli-kloridihydrokloridia (valmistuksen X tuote). Saatua reak-5 tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) neljä tuntia. Sekoitettu liuos uutettiin peräkkäin kahdesti 50 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Sitten orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin tyh-10 jössä, jolloin jäännöksenä saatiin nahanvärinen vaahto. Jäännös trituroitiin noin 75 ml:n kanssa dietyylieetteriä kolme tuntia ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin bei-genväristä kiinteää tuotetta (saanto 2,0 g). Aine liuotettiin 75 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatettiin pienen 15 määrän amorfista ainetta poistamiseksi ja sen jälkeen suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 35 ml. Antamalla väkevöidyn suodoksen jäähtyä jäävesihauteella saatiin beigenväri-nen kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 900 mg (35 %) puhdasta 20 2-metyyli-4-{4- [N-metyyli-N- (N', N' -dimetyylikarbamoyylime- tyy 1 i)aminometyy 1 i]bentsoyy 1 ioksi}-N-(2-pyridyy 1 i)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia, sp. 163 °C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla, ohutkerroskromatografiällä ja infrapuna-absorptio-25 spektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C28^29^506S:
Laskettu: C, 59,57, H, 5,19; N, 12,42.
Saatu: C, 59,75; H, 5,34; N, 12,13.
Esimerkki 15 30 Sekoitettua liuosta, jossa oli 1,66 g (0,005 moo- lia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-( 2-pyridyyli )-2H-l, 2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia liuotettuna 45 . . ml:aan metyleenikloridia kuivassa typpiatmosfäärissä, kä- siteltiin 556 mg: 11a (0,0055 moolia) trietyyliamiinia ·’ 35 (0,77 ml). Saatu keltainen liuos jäähdytettiin jäävesihau- i‘.\ teella samalla kun lisättiin annoksittain kymmenessä mi- 42 86065 nuutissa 1,47 g (0,0055 moolia) l-(4-kloorikarbonyylibent-syyli)pyridiniumkloridia (valmistuksen Y tuote). Saatua reaktioseosta sekoitettiin kylmässä 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa (n. 20 °C) 21,5 tuntia. Muodostunut 5 paksu liete suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä me-tyleenikloridia, jolloin saatiin 2,3 g valkoista kiinteää ainetta, joka suli 158 - 178 eC:ssa (hajosi). Se kiteytettiin uudelleen 150 mlzsta isopropanolia ja suodatettiin pienen määrän valkoista liukenematonta ainetta poistami-10 seksi, minkä jälkeen saatu suodos väkevöitiin tilavuuteen noin 125 ml. Saatu valkoinen kiteinen aine otettiin sitten talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 620 mg (22 %) puhdasta 2-metyyli-4-[4-(pyridiniummetyyli)bent-soyylioksi]-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-kar-15 boksiamidi-1,1-dioksidikloridia, sp. 190 °C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin ydinmagneettisilla resonanssi-tiedoilla ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi yhdisteelle C28H23C1N405S: 20 Laskettu: C, 59,73; H, 4,12; N, 9,95.
Saatu: C, 59,70; H, 4,22; N, 9,91.
l!

Claims (10)

43 86065
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 O-C-^ _CH0Y ^2ΐ«ν. CONHR tai —CONHR I i I r XAS/ 3 3 °2 °2 15 joissa kaavoissa R on 2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 20 6-fluori-2-pyridyyli, 6-kloori-2-pyridyyli, 5-metyyli-3- isoksatsolyyli tai 2-tiatsolyyli; Y on N,N-dialkyyliami-no, jossa on enintään kolme hiiliatomia kummassakin alkyy-liosassa, N-metyyli-N-bentsyyliamino, N-etyyli-N-bentsyy-liamino, N-metyyli-N-(B-fenyylietyyli)amino, N-etyyli-N-25 (β-fenyylietyyli)amino, N-metyyli-N-sykloalkyyliamino tai N-etyyli-N-sykloalkyyliamino, jolloin sykloalkyyliosassa on enintään kuusi hiiliatomia, N-metyyli-N-fenyyliamino, N-etyyli-N-fenyyliamino, N-metyyli-N-(p-kloorifenyyli)-amino, N-etyyli-N-(p-kloorifenyyli)amino, N-metyyli-N-30 (N' , N'-dimetyylikarbamoyylimetyyli )amino, N-metyyli-N- (N'N'-dietyylikarbamoyylimetyyli)amino, pyrrolidino, pipe-: ridino, 2-metyylipiperidino, 2-etyylipiperidino, homopipe- ridino, 1-atsasyklo-oktyyli, N-metyylipiperatsino, morfo-lino tai tiomorfolino; Z on pyridinium, 2-metyylipyridi-35 nium, 3-metyylipyridinium, 4-metyylipyridinium, 2,6-dime- 44 86065 tyylipyridinium, 2,4,6-trimetyylipyridinium, 3-etyylipyri-dinium, 4-etyylipyridinium, 3-etyyli-4-metyylipyridinium, 4-etyyli-2-metyylipyridinium tai 5-etyyli-2-metyylipyridi-nium; ja A on farmakologisesti hyväksyttävä anioni, tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että oksikaamiyh-diste, jolla on kaava
10 OH _CONHR \AS/NCH3 15 °2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 20 asyylihalogenidiyhdisteen, jolla on kaava YCHr<f ·*>—c-xtai a'-> z(+) ch2^—y§-x ;25 joissa kaavoissa Y, Z ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja X on joko kloori tai bromi, tai sen hydrokloridihappo-:. i additiosuolan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, :V: 30 tunnettu siitä, että käytetään vähintään ekviva lentista moolimäärää asyylihalogenidiyhdistettä oksikaa- .·, : milähtöaineeseen nähden.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan reaktion 35 suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa oleellisesti « 86065 vedettömissä olosuhteissa tarkoituksenmukaisen standardi-emäksen ainakin ekvivalenttisen määrän läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan noin 0 - 5 50 °C:een lämpötilassa noin puolesta tunnista noin 125 tuntiin.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on halogenoitu alempi hiilivety ja standardiemäs on tertiaarinen amiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-4-[4-(morfolinometyyli)bentsoyylioksi]-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-4-[4- (piperidinometyyli)bentsoyylioksi]-N-(2-pyridyyli)-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-N-(6- 20 metyyli-2-pyridyyli )-4-[4-( piperidinometyyli )bentsoyyli- oksi] -2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l, 1-dioksidi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-4-[4-(4-metyylipiperatsinometyyli)bentsoyylioksi]-N-(2-pyri- • " 25 dyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok- : sidi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ; tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-4-[4- ί pyridiniummetyyli )bentsoyylioksi] -N- ( 2-pyridyyli ) -2H-30 1,2-bent sot iatsi ini-3-karboksiamidi -1,1-dioksidikloridi . • · • · · • · 1 0 0 0 Φ Λ • 1 · • · · · 46 86065
FI862252A 1985-05-29 1986-05-28 Foerfarande foer framstaellning av antiarthrifica benzotiazinderivat. FI86065C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73880585 1985-05-29
US06/738,805 US4623486A (en) 1985-05-29 1985-05-29 [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862252A0 FI862252A0 (fi) 1986-05-28
FI862252A FI862252A (fi) 1986-11-30
FI86065B true FI86065B (fi) 1992-03-31
FI86065C FI86065C (fi) 1992-07-10

Family

ID=24969564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862252A FI86065C (fi) 1985-05-29 1986-05-28 Foerfarande foer framstaellning av antiarthrifica benzotiazinderivat.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4623486A (fi)
EP (1) EP0208404B1 (fi)
JP (1) JPS61277683A (fi)
KR (1) KR870000913B1 (fi)
CN (1) CN1004628B (fi)
AT (1) ATE56010T1 (fi)
AU (1) AU557396B1 (fi)
CA (1) CA1270485A (fi)
DD (1) DD247451A5 (fi)
DE (1) DE3673710D1 (fi)
DK (1) DK249086A (fi)
EG (1) EG17811A (fi)
ES (1) ES8707211A1 (fi)
FI (1) FI86065C (fi)
GR (1) GR861389B (fi)
HU (2) HU200178B (fi)
IL (1) IL78912A (fi)
NO (1) NO165240C (fi)
NZ (1) NZ216310A (fi)
PH (1) PH23146A (fi)
PL (1) PL147843B1 (fi)
PT (1) PT82649B (fi)
SU (2) SU1538896A3 (fi)
YU (1) YU44576B (fi)
ZA (1) ZA863986B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2650589A1 (fr) * 1989-08-04 1991-02-08 Esteve Labor Dr Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
FR2795412B1 (fr) * 1999-06-23 2001-07-13 Adir Nouveaux derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2818641B1 (fr) * 2000-12-21 2004-03-05 Servier Lab Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008024829A2 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiohaloimatinibs and methods of their synthesis and use in pet imaging of cancers
CN103980228B (zh) * 2006-10-11 2020-03-17 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
CN101522692A (zh) * 2006-10-11 2009-09-02 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
KR20090061068A (ko) * 2006-10-26 2009-06-15 시코르, 인크. 이매티닙의 제조 방법
US8466154B2 (en) 2006-10-27 2013-06-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions related to wrapping of dehydrons
JP5235423B2 (ja) * 2007-01-25 2013-07-10 株式会社 資生堂 皮膚外用組成物
JP2010529101A (ja) * 2007-06-04 2010-08-26 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
MX362949B (es) 2008-12-04 2019-02-27 Yu Chongxi Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
CN101665472B (zh) * 2009-06-15 2011-08-24 威海迪素制药有限公司 2-甲基-3，4-二氢-4-氧代-2h-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1,1-二氧化物的制备方法
US8609842B2 (en) 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
WO2013008242A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure 4-(4-methyl piperazinomethyl) benzoic acid dihydrochloride
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH93438A (de) * 1921-02-24 1922-04-01 Hoffmann La Roche Verfahren zur Darstellung des p-Dimethylaminomethylbenzoesäurebenzylesters.
CH93751A (de) * 1921-02-24 1922-04-01 Hoffmann La Roche Verfahren zur Darstellung des p-Diäthylaminomethylbenzoesäurebenzylesters.
US2406627A (en) * 1942-04-16 1946-08-27 American Cyanamid Co Alkamine derivatives of para aminomethyl benzoic acid
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3787324A (en) * 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
JPS4810078U (fi) * 1971-06-17 1973-02-03
US3788324A (en) * 1972-05-05 1974-01-29 P Lim External catheter device
JPS5070888A (fi) * 1973-10-27 1975-06-12
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3900470A (en) * 1974-09-23 1975-08-19 Mcneilab Inc Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
IT1126509B (it) * 1979-12-07 1986-05-21 Medea Res Srl Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
JPS5714589A (en) * 1980-06-27 1982-01-25 Mitsui Toatsu Chem Inc Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition
JPS5770888A (en) * 1980-10-18 1982-05-01 Shinichi Ito Benzothiazine derivative, its preparation and medicinal composition
US4309427A (en) * 1981-01-15 1982-01-05 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
IT1168064B (it) * 1981-11-12 1987-05-20 Prodotti Antibiotici Spa Composto ad azione antinfiammatoria
IT8219486A0 (it) * 1982-02-05 1982-02-05 Chiesi Farma Spa Nuovi composti ad attivita'antiinfiammatoria, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
JPS59193879A (ja) * 1983-03-31 1984-11-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トロポン誘導体
US4551452A (en) * 1983-12-21 1985-11-05 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor
JPS60184077A (ja) * 1984-02-23 1985-09-19 フアイザー・インコーポレーテツド 抗炎症性オキシム前駆薬

Also Published As

Publication number Publication date
GR861389B (en) 1986-09-17
US4623486A (en) 1986-11-18
ES555374A0 (es) 1987-07-16
CN1004628B (zh) 1989-06-28
DK249086D0 (da) 1986-05-28
NO165240C (no) 1991-01-16
ZA863986B (en) 1988-01-27
DE3673710D1 (de) 1990-10-04
EP0208404B1 (en) 1990-08-29
EP0208404A2 (en) 1987-01-14
KR870000913B1 (ko) 1987-05-06
SU1531855A3 (ru) 1989-12-23
ATE56010T1 (de) 1990-09-15
HUT43597A (en) 1987-11-30
CA1270485A (en) 1990-06-19
DK249086A (da) 1986-11-30
FI862252A (fi) 1986-11-30
AU557396B1 (en) 1986-12-18
FI86065C (fi) 1992-07-10
NZ216310A (en) 1988-10-28
YU44576B (en) 1990-10-31
PL147843B1 (en) 1989-08-31
NO165240B (no) 1990-10-08
ES8707211A1 (es) 1987-07-16
JPS61277683A (ja) 1986-12-08
PH23146A (en) 1989-05-11
HU200178B (en) 1990-04-28
PT82649B (pt) 1988-08-17
KR860009012A (ko) 1986-12-19
PT82649A (en) 1986-06-01
NO862124L (no) 1986-12-01
CN86103603A (zh) 1987-01-21
EG17811A (en) 1990-08-30
FI862252A0 (fi) 1986-05-28
DD247451A5 (de) 1987-07-08
EP0208404A3 (en) 1987-04-15
IL78912A (en) 1990-07-12
HU199839B (en) 1990-03-28
JPH0575754B2 (fi) 1993-10-21
SU1538896A3 (ru) 1990-01-23
YU90686A (en) 1987-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiarthrifica benzotiazinderivat.
EP0395093B1 (en) Triphenylmethane derivatives
FR2492382A1 (fr) Derives d&#39;imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1985000811A1 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
US4980356A (en) 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate
US3740409A (en) 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
JPH0641465B2 (ja) ベンゾチアジンジオキシド誘導体
US5478945A (en) Thiazoline derivatives
US3657276A (en) Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds
US4022779A (en) Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US3189657A (en) 5-(3-bromopropylidene) dibenzo-[a, d] cyclohepta (1.4)diene
FI96417C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
US5114954A (en) Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines
US4118567A (en) 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides
US3933811A (en) N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-(2-quinolyl)-thioacetamides
GB1574046A (en) Diarylacetamidopropanes processes for producing them and compositions containing them
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
FI86066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzotiazindioxidderivat.
KR910007969B1 (ko) 새로운 1-피페라진카르복스아마이드 유도체의 제조방법
JPS6058989A (ja) アミノアルキル‐イミダゾチアジアゾール‐アルケンカルボン酸アミド類
FR2511683A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrido (2,3-b) benzothiazepine(1,5) substituee en 5 par une carboxypiperazine, leur procede de preparation, leur application en therapeutique
JPH09255665A (ja) フェノール誘導体及びその合成中間体
JPS6310683B2 (fi)
PL91391B1 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.