Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indazolderivate der Formel:
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worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, Rz Wasserstoff, Halogen, je höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto darstellt und A für Dimethylen oder Trimethylen steht, worin ein Wasserstoffatom durch Hydroxyl oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl ersetzt sein kann, und ihrer Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemässen Produkte können auch in der tautomeren Form:
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auftreten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I bzw. Ia, indem man Verbindungen der Formel:
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worin Rl und R2 die genannte Bedeutung haben und R3 S-R4, O-R4 oder NH-R4 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, bzw. deren Säureadditionssalze, mit einem Diamin der Formel: NH2-A-NH2 (III), worin A die genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt, vorzugsweise im Überschuss an Diamin der Formel III, bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise 110 bis 160C, und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol mit 1 bis 8 C-Atomen, oder Gemischen davon, Dioxan, Nitromethan, Nitrobenzol usw. Die Ausgangsprodukte der Formel II können auch in unisolierter Form in die beschriebene Reaktion eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel II, worin R3 S-R4 bedeutet, können z.B. erhalten werden durch Umsetzen von 7-Aminoindazolen der Formel:
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worin Rl und R2 die genannte Bedeutung haben, mit Benzoylchlorid und Ammoniumrhodanid; Verseifen der entstandenen N-Benzoyl-N'-indazolyl-(7)-thioharnstoffe mit Alkali; Behan deln der N-Indazolyl-(7)-thioharnstoffe mit Alkylhalogeniden und Freisetzen der Isothioharnstoffe mit geeigneten Basen.
Verbindungen der Formel II mit anderem Rest R4 können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbin dungen der Formel I werden auf an sich bekannte Weise, z.B.
durch Extrahieren, Ausfällen, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Umkri stallisieren, gereinigt.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säure additionssalzen freisetzen lassen, sind bei Raumtemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organi schen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus.
Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allge meinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhält lichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler Appli kation von 0,1-5 mg/kg an Wirksubstanz in einer Senkung des
Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [vgl.
F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Patho logie und Pharmakologie 229, 381-388 (1956)].
Um bei grösseren Säugetieren einen günstigen therapeuti schen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 0,1
5 mg zu verabreichen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
12,2 g S-Methyl-N-indazolyl- (7)-isothiouronium-jodid werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit 2,7 ml Äthylendiamin versetzt. Das Gemisch wird während einer
Stunde unter Rückfluss gekocht, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand während einer Stunde auf 1500C erhitzt wird. Das abgekühlte Produkt wird in 30 ml 2n
Salzsäure gelöst und die Lösung mit 2n-Natronlauge schwach alkalisch (pH 8-9) gestellt. Nach Abfiltrieren des Niederschla ges und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7-[Imida zolinyl-(2)-amino]-indazol vom Schmelzpunkt 238-2400C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete N
Indazolyl-(7)-isothiouronium-jodid erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 5 g Ammoniumrhodanid in 25 ml Aceton wird im Eisbad mit 6 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Dazu wird eine Lösung von 6 g 7-Aminoindazol in 50 ml Aceton gegeben und die Mischung erhitzt und eine Stunde lang am Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit der 5fachen Menge Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mit 70 ml 2n-Natronlauge schnell zum Kochen gebracht und 5 Minuten am Sieden gehalten. Die Lösung wird mit Eisessig angesäuert, der Niederschlag nach dem Abkühlen filtriert und mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird der Rückstand zusammen mit 6 g Methyljodid in 100 ml absolutem Methanol gelöst, eine Stunde lang gekocht und dann zur Trockne gebracht.
Man erhält das rohe S-Methyl-N-indazolyl-(7)-isothiouroniumjodid, welches ohne weitere Reinigung in die obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 2
50 g S-Methyl-N-(1-methyl-indazolyl-7)-isothiouronium- jodid werden mit 300 ml Methanol und 9,6 g Äthylendiamin eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der feste Rückstand eine Stunde lang auf 150ob erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird alsdann zwischen 300 ml Chloroform und 300 ml Natronlauge verteilt, die organische Phase getrocknet und zur Trockne gebracht. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man 7-[Imidazolinyl- (2) -amino]- 1 -methyl-indazol vom Schmelzpunkt 180-1820C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 30 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton wird im Eisbad mit 28 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wird zusammen mit 28 g 7-Amino-1-methyl-indazol 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mit 250 ml
2n-Natronlauge schnell zum Kochen gebracht und 5 Minuten lang am Sieden gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit Eisessig schwach sauer gemacht, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung genügt 10minütiges Kochen des Produktes mit 200 ml Methanol, Filtrieren der abgekühlten Suspension und Waschen des Niederschlages mit Äther.
Der auf diese Weise erhaltene N-(1-Methyl4ndazolyl- (7)-thioharnstoff wird zusammen mit 30 g Methyljodid in 300 ml absolutem Methanol eine Stunde lang gekocht und dann zur Trockne gebracht. Man erhält rohes S-Methyl-N ( l-methyl-indazolyl-7) -isothiouronium-j odid, das ohne Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 3
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 100 ml n-Pentanol als Lösungsmittel und
5 ml 1,3-Diaminopropan als Diamin erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol 1-Methyl-7-[3,4,5,6-tetra- hydropyrimidinyl-(2)-amino] -indazol vom Schmelzpunkt 241-2430C.
Beispiel 4
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Diaminopropan als Diamin erhält man nach Umkristallisieren aus Essigester 1-Methyl-7-[4-methyl-imidazolinyl-(2)-amino]-indazol vom Schmelzpunkt 178-1790C.
Beispiel 5
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 5 g 1,3-Diamino-propanol-2 als Diamin erhält man nach Umkristallisieren aus Essigester 7-[5 Hydroxy-3 ,4,5 ,6-tetrahydropyrimidinyl- (2)-amino]-l- methyl-indazol vom Schmelzpunkt 178-1820C.
Beispiel 6
13,5 g S-Methyl-N-[6-chlor-1-methyl-indazolyl-(7)]- isothiouronium-jodid werden mit 3 g Äthylendiamin in 100 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Rohgemisch, aus dem man durch säulenchromatographische Trennung an Silicagel mit Hilfe eines Gemisches von Chloroform-Heptan-Äthanol (1:1:1) und nach Umkristallisieren aus Methanol-Essigester 6-Chlor-7-[imidazolinyl-(2)-amino]-1-methyl-indazol vom Schmelzpunkt 170-1720C erhält.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
5 g 6-Chlor-7-nitro-indazol wird in einem Gemisch von 14 ml 30% Natronlauge und 90 ml Wasser gelöst, auf einmal mit 8,9 g Dimethylsulfat versetzt und eine Stunde bei 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Zur Trennung der beiden entstandenen Isomeren wird das zerkleinerte Rohprodukt mit 150 ml Äther gekocht und das Ungelöste abfiltriert.
Das Filtrat wird durch Aktivkohle filtriert, auf 100 ml eingeengt, dann mit 200 ml n-Hexan verdünnt und auf ein Volumen von 70 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert. Die beiden Niederschläge vereinigt geben nach dem Umkristallisieren aus Methanol 3,1 g 6-Chlor-2-methyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 160-161,50C.
Die n-Hexan-Mutterlauge wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol 1,1 g 6-Chlor-1-methyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 97990C. 9,9 g dieses Produktes werden in 200 ml Essigester gelöst und mit 3 g 5 %iger Palladiumkohle als Katalysator mit H2-Gas hydriert. Nach 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7,7 g 7-Amino-6-chlor-1-methylindazol vom Schmelzpunkt 53-550C, welches in eine Lösung von 7 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton, die im Eisbad mit 5,5 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten gerührt wurde, gegeben wird.
Diese Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser verdünnt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit 100 ml 2n Natronlauge schnell zum Kochen gebracht wird. Nach 5 Minuten Sieden wird die Lösung nach Abkühlen mit Eisessig schwach angesäuert, und der entstandene Niederschlag abfil triert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung wird der Nie derschlag aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wird mit
7 g Methyljodid in 100 ml absolutem Methanol gelöst, eine
Stunde gekocht und dann zur Trockne gebracht. Man erhält das rohe S-Methyl-N-[6-chlor 1-methyl-indazolyl-(7)j-iso- thiouronium-jodid, das ohne Reinigung in obenstehendelReak tion eingesetzt wird.
Beispiel 7
17 g S-Methyl-N-[1 -äthyl-indazolyl-(7)j-isothlourom.um jodid werden mit 4 ml Äthylendiamin in 100 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der während einer Stunde auf l50oC erhitzt wird. Das abgekühlte Produkt wird zwischen 300 ml Chloroform und 100 ml 2n-Natronlauge verteilt, die organische Phase getrocknet und zur Trockne gebracht. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus
Essigester erhält man 1-Äthyl-7-[imidazolinyl-(2)-amino]- indazol vom Schmelzpunkt 158-1600C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
50,1 g 7-Nitro-indazol werden in einem Gemisch von 180 ml 30% Natronlauge und 1000 ml Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur unter lebhaftem Rühren mit 110 ml Diäthylsulfat versetzt. Nach einer halben Stunde hat sich das Gemisch auf 50OC erwärmt. Es wird eine weitere Stunde bei 60OC gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 250 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird durch Aktivkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther aufgenommen und durch Aktivkohle filtriert. Zur Trennung der beiden entstandenen Isomeren wird die Ätherlösung auf 100 ml eingeengt, mit n-Hexan auf das Sfache verdünnt, nach 5 Stunden vom Niederschlag abfiltriert und auf 200 ml eingeengt.
Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und ergibt mit dem ersten vereinigt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/n-Hexan 11,5 g 2-Äthyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 79-810C. Die n-Hexan-Mutterlauge enthält nahezu reines 1-Äthyl-derivat. Sie wird zur Trockne gebracht.
Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 15 g 1-Äthyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 69 bis 710C.
9,5 g dieses Produktes werden in 200 ml Essigester gelöst und mit 3 g 5% Palladiumkohle als Katalysator mit H2-Gas hydriert. Nach 3 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Für die weitere Umsetzung ist das Rohamin genügend rein. Aus Hexan umkristallisiert erhält man 1 Äthyl-7-amino-indazol vom Schmelzpunkt 72-75 C, welches in eine Lösung von 8 g Ammoniumrhodanid in 50 ml Aceton, die im Eisbad mit 7 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten gerührt wurde, gegeben wird.
Diese Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit 80 ml 2n-Natronlauge schnell zum Kochen gebracht wir. Nach 5 Minuten Sieden wird die Lösung nach Abkühlen mit Eisessig schwach angesäuert, und der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung wird der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Der Rückstand wird mit 8 g Methyljodid in 150 ml absolutem Methanol gelöst, eine Stunde gekocht und dann zur Trockne gebracht. Man erhält rohes 3-Methyl-N-[1 äthyl-indazolyl-(7)]-isothiouronium-jodid, das ohne Reinigung in die obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Unter Verwendung des in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I): Beispiel Ri R2 A Smp. OC
8 H 6-Cl -(CH2)2- 262-265
9 CH3 6-CH3 -(CH2)2- 265-276 10 CH3 6-OCH3 -(CH2)2- 116-118
The present invention relates to a process for the preparation of new indazole derivatives of the formula:
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where R1 denotes hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, Rz denotes hydrogen, halogen, each alkyl, alkoxy or alkylmercapto containing at most 3 carbon atoms and A denotes dimethylene or trimethylene, in which a hydrogen atom is represented by hydroxyl or 1 to 3 C. -Atoms-containing alkyl can be replaced, and their acid addition salts.
The products according to the invention can also be used in the tautomeric form:
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occur.
According to the invention, compounds of the formula I or Ia are obtained by adding compounds of the formula:
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wherein Rl and R2 have the meaning mentioned and R3 is S-R4, O-R4 or NH-R4, where R4 is hydrogen or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, or their acid addition salts, with a diamine of the formula: NH2 -A-NH2 (III), in which A has the meaning mentioned, is converted.
The reaction is carried out, preferably in an excess of diamine of the formula III, at temperatures between 50 and 200 ° C., preferably 110 to 160 ° C., and optionally in the presence of inert organic solvents, such as alcohol with 1 to 8 carbon atoms, or mixtures thereof, dioxane , Nitromethane, nitrobenzene, etc. The starting materials of the formula II can also be used in the reaction described in unisolated form.
Compounds of formula II in which R3 is S-R4 can e.g. are obtained by reacting 7-aminoindazoles of the formula:
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wherein Rl and R2 have the meanings given, with benzoyl chloride and ammonium thiocyanate; Saponification of the resulting N-benzoyl-N'-indazolyl- (7) -thioureas with alkali; Treat the N-indazolyl- (7) -thioureas with alkyl halides and liberate the isothioureas with suitable bases.
Compounds of the formula II with another radical R4 can be prepared in an analogous manner.
The compounds of the formula IV are known or can be prepared in a manner known per se.
Compounds of the formula III are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of formula I obtained by the process described are prepared in a manner known per se, e.g.
by extraction, precipitation, salt formation, etc., and then isolated in a manner known per se, e.g. stall by Umkri, cleaned.
The basic compounds of the formula I, which, if necessary, can be liberated from acid addition salts obtained in a manner known per se, are solid, optionally crystalline or oily compounds at room temperature which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids.
The compounds of general formula I prepared according to the invention and their acid addition salts are distinguished by extremely favorable pharmacodynamic, but in particular by an antihypertensive effect.
They can therefore be used for the treatment of hypertension in general and in particular for the treatment of essential and renal hypertension.
The antihypertensive effect of the products obtained according to the invention is expressed in animal experiments with oral application of 0.1-5 mg / kg of active ingredient in a reduction in the
Blood pressure in experimentally hypertensive rats [cf.
F. Gross, P. Loustalot and F. Sulser, archive for exper. Pathology and Pharmacology 229, 381-388 (1956)].
In order to achieve a favorable therapeutic success in larger mammals, it is advisable to use the compounds of general formula I in a daily amount of 0.1
To administer 5 mg.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
example 1
12.2 g of S-methyl-N-indazolyl- (7) -isothiouronium iodide are dissolved in 100 ml of absolute methanol, and 2.7 ml of ethylenediamine are added. The mixture is during a
Boiled under reflux for an hour, whereupon the solvent is distilled off and the residue is heated to 150.degree. C. for one hour. The cooled product is in 30 ml 2n
Dissolved hydrochloric acid and the solution was made slightly alkaline (pH 8-9) with 2N sodium hydroxide solution. After filtering off the precipitate and recrystallization from methanol, 7- [Imidazolinyl- (2) -amino] indazole with a melting point of 238-2400C is obtained.
The N used as the starting material in this example
Indazolyl- (7) -isothiouronium iodide is obtained as follows:
A solution of 5 g of ammonium rhodanide in 25 ml of acetone is mixed with 6 ml of benzoyl chloride in an ice bath and stirred for 10 minutes. A solution of 6 g of 7-aminoindazole in 50 ml of acetone is added and the mixture is heated and refluxed for one hour. The cooled solution is diluted with 5 times the amount of water, the precipitate is filtered off and quickly brought to the boil with 70 ml of 2N sodium hydroxide solution and kept at the boil for 5 minutes. The solution is acidified with glacial acetic acid, the precipitate is filtered after cooling and washed with ether. After recrystallization from methanol, the residue is dissolved together with 6 g of methyl iodide in 100 ml of absolute methanol, boiled for one hour and then brought to dryness.
The crude S-methyl-N-indazolyl- (7) -isothiouronium iodide is obtained, which is used in the above reaction without further purification.
Example 2
50 g of S-methyl-N- (1-methyl-indazolyl-7) -isothiouronium iodide are refluxed with 300 ml of methanol and 9.6 g of ethylenediamine for one hour. The solvent is then distilled off and the solid residue is heated to 150ob for one hour. The cooled product is then partitioned between 300 ml of chloroform and 300 ml of sodium hydroxide solution, the organic phase is dried and brought to dryness. By crystallizing the residue from ethyl acetate, 7- [imidazolinyl- (2) -amino] -1-methylindazole with a melting point of 180-1820C is obtained.
The raw material used in this example is obtained as follows:
A solution of 30 g of ammonium thiocyanate in 200 ml of acetone is mixed with 28 ml of benzoyl chloride in an ice bath and stirred for 10 minutes. This solution is refluxed for 2 hours together with 28 g of 7-amino-1-methyl-indazole. The cooled solution is diluted with 4 times the amount of water, the precipitate is filtered off and with 250 ml
Bring 2N sodium hydroxide solution to the boil quickly and keep it boiling for 5 minutes. The cooled solution is made weakly acidic with glacial acetic acid, the precipitate is filtered off and washed with ether. For purification, it is sufficient to boil the product for 10 minutes with 200 ml of methanol, filter the cooled suspension and wash the precipitate with ether.
The N- (1-methyl4ndazolyl- (7) -thiourea obtained in this way is boiled together with 30 g of methyl iodide in 300 ml of absolute methanol for one hour and then brought to dryness, giving crude S-methyl-N (1-methyl -indazolyl-7) -isothiouronium-iodide, which is used in the above reaction without purification.
Example 3
With an analogous procedure as in Example 2, but using 100 ml of n-pentanol as solvent and
5 ml of 1,3-diaminopropane as the diamine are obtained after recrystallization from methanol 1-methyl-7- [3,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl- (2) -amino] indazole with a melting point of 241-2430C.
Example 4
Using a procedure analogous to Example 3, but using diaminopropane as the diamine, 1-methyl-7- [4-methyl-imidazolinyl- (2) -amino] indazole with a melting point of 178-1790 ° C. is obtained after recrystallization from ethyl acetate.
Example 5
With an analogous procedure as in Example 3, but using 5 g of 1,3-diamino-propanol-2 as diamine, after recrystallization from ethyl acetate 7- [5-hydroxy-3, 4,5,6-tetrahydropyrimidinyl- (2) -amino] -l-methyl-indazole of melting point 178-1820C.
Example 6
13.5 g of S-methyl-N- [6-chloro-1-methyl-indazolyl- (7)] - isothiouronium iodide are refluxed with 3 g of ethylenediamine in 100 ml of methanol for one hour. After the solvent has been distilled off, a crude mixture is obtained from which 6-chloro-7- [imidazolinyl- 6-chloro-7- [imidazolinyl] is obtained by separation by column chromatography on silica gel with the aid of a mixture of chloroform-heptane-ethanol (1: 1: 1) and after recrystallization from methanol-ethyl acetate (2) -amino] -1-methyl-indazole of melting point 170-1720C.
The raw material used in this example is obtained as follows:
5 g of 6-chloro-7-nitro-indazole are dissolved in a mixture of 14 ml of 30% sodium hydroxide solution and 90 ml of water, 8.9 g of dimethyl sulfate are added all at once and the mixture is stirred at 60 ° C. for one hour. After cooling, the precipitate is filtered off, washed well with water and dried. To separate the two isomers formed, the comminuted crude product is boiled with 150 ml of ether and the undissolved material is filtered off.
The filtrate is filtered through activated charcoal, concentrated to 100 ml, then diluted with 200 ml of n-hexane and evaporated to a volume of 70 ml, cooled and filtered. The two precipitates combined give 3.1 g of 6-chloro-2-methyl-7-nitro-indazole with a melting point of 160-161.50C after recrystallization from methanol.
The n-hexane mother liquor is evaporated. After recrystallization from methanol, 1.1 g of 6-chloro-1-methyl-7-nitro-indazole with a melting point of 97990C are obtained from the residue. 9.9 g of this product are dissolved in 200 ml of ethyl acetate and hydrogenated with 3 g of 5% palladium carbon as a catalyst with H2 gas. After 2 hours the theoretical amount of hydrogen has been consumed. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. After recrystallization from petroleum ether, 7.7 g of 7-amino-6-chloro-1-methylindazole with a melting point of 53-550 ° C. is obtained, which is dissolved in a solution of 7 g of ammonium thiocyanate in 200 ml of acetone, which is mixed with 5.5 ml of benzoyl chloride in an ice bath added and stirred for 10 minutes, is given.
This solution is refluxed for 2 hours, the solvent is largely evaporated and the residue is diluted with 300 ml of water, whereupon the resulting precipitate is filtered off and quickly brought to the boil with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution. After boiling for 5 minutes, the solution, after cooling, is made weakly acidic with glacial acetic acid, and the precipitate formed is filtered off and washed with ether. For cleaning, the precipitate is recrystallized from methanol. The product comes with
7 g of methyl iodide dissolved in 100 ml of absolute methanol, one
Cooked for an hour and then brought to dryness. The crude S-methyl-N- [6-chloro-1-methyl-indazolyl- (7) j-isothiouronium iodide, which is used in the above reaction without purification, is obtained.
Example 7
17 g of S-methyl-N- [1 -ethyl-indazolyl- (7) j-isothlourom.um iodide are refluxed with 4 ml of ethylenediamine in 100 ml of methanol for one hour. After the solvent has been distilled off, a residue is obtained which is heated to 150 ° C. for one hour. The cooled product is partitioned between 300 ml of chloroform and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution, and the organic phase is dried and brought to dryness. After recrystallization of the residue
Ethyl acetate is obtained 1-ethyl-7- [imidazolinyl- (2) -amino] - indazole with a melting point of 158-1600C.
The raw material used in this example is obtained as follows:
50.1 g of 7-nitro-indazole are dissolved in a mixture of 180 ml of 30% sodium hydroxide solution and 1000 ml of water, and 110 ml of diethyl sulfate are added at room temperature with vigorous stirring. After half an hour the mixture has warmed to 50 ° C. It is stirred for a further hour at 60 ° C. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with water, dried and taken up in 250 ml of chloroform. The solution is filtered through activated charcoal and evaporated. The residue is taken up in 500 ml of ether and filtered through activated charcoal. To separate the two isomers formed, the ether solution is concentrated to 100 ml, diluted to 5 times with n-hexane, filtered off from the precipitate after 5 hours and concentrated to 200 ml.
The resulting precipitate is separated off and combined with the first gives, after recrystallization from ethyl acetate / n-hexane, 11.5 g of 2-ethyl-7-nitro-indazole with a melting point of 79-810C. The n-hexane mother liquor contains almost pure 1-ethyl derivative. She is brought to dryness.
After recrystallization from ethanol, the residue yields 15 g of 1-ethyl-7-nitro-indazole with a melting point of 69 ° to 710 ° C.
9.5 g of this product are dissolved in 200 ml of ethyl acetate and hydrogenated with 3 g of 5% palladium carbon as a catalyst with H2 gas. After 3 hours the theoretical amount of hydrogen has been consumed. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. The crude amine is sufficiently pure for further implementation. Recrystallized from hexane, 1 ethyl-7-amino-indazole with a melting point of 72-75 ° C. is obtained, which is added to a solution of 8 g of ammonium thiocyanate in 50 ml of acetone, to which 7 ml of benzoyl chloride was added in an ice bath and stirred for 10 minutes.
This solution is refluxed for 2 hours and, after cooling, diluted with four times the amount of water, whereupon the precipitate formed is filtered off and quickly brought to the boil with 80 ml of 2N sodium hydroxide solution. After boiling for 5 minutes, the solution, after cooling, is made weakly acidic with glacial acetic acid, and the precipitate formed is filtered off and washed with ether. For purification, the precipitate is recrystallized from methanol. The residue is dissolved with 8 g of methyl iodide in 150 ml of absolute methanol, boiled for one hour and then brought to dryness. Crude 3-methyl-N- [1 ethyl-indazolyl- (7)] -isothiouronium iodide, which is used in the above reaction without purification, is obtained.
The following compounds of the formula (I) are obtained using the process described in the preceding examples and corresponding starting compounds: Example Ri R2 A mp. OC
8 H 6-Cl - (CH 2) 2-262-265
9 CH3 6-CH3 - (CH2) 2- 265-276 10 CH3 6-OCH3 - (CH2) 2- 116-118