Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indazolderivate der Formel:
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worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, Rz Wasserstoff, Halogen, je höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto darstellt und A für Dimethylen oder Trimethylen steht, worin ein Wasserstoffatom durch Hydroxyl oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl ersetzt sein kann, und ihrer Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemässen Produkte können auch in der tautomeren Form:
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auftreten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I bzw. Ia, indem man Verbindungen der Formel:
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worin Rl und R2 die genannte Bedeutung haben und R3 S-R4, O-R4 oder NH-R4 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, bzw. deren Säureadditionssalze, mit einem Diamin der Formel: NH2-A-NH2 (III), worin A die genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt, vorzugsweise im Überschuss an Diamin der Formel III, bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise 110 bis 160C, und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol mit 1 bis 8 C-Atomen, oder Gemischen davon, Dioxan, Nitromethan, Nitrobenzol usw. Die Ausgangsprodukte der Formel II können auch in unisolierter Form in die beschriebene Reaktion eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel II, worin R3 S-R4 bedeutet, können z.B. erhalten werden durch Umsetzen von 7-Aminoindazolen der Formel:
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worin Rl und R2 die genannte Bedeutung haben, mit Benzoylchlorid und Ammoniumrhodanid; Verseifen der entstandenen N-Benzoyl-N'-indazolyl-(7)-thioharnstoffe mit Alkali; Behan deln der N-Indazolyl-(7)-thioharnstoffe mit Alkylhalogeniden und Freisetzen der Isothioharnstoffe mit geeigneten Basen.
Verbindungen der Formel II mit anderem Rest R4 können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbin dungen der Formel I werden auf an sich bekannte Weise, z.B.
durch Extrahieren, Ausfällen, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Umkri stallisieren, gereinigt.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säure additionssalzen freisetzen lassen, sind bei Raumtemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organi schen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus.
Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allge meinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhält lichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler Appli kation von 0,1-5 mg/kg an Wirksubstanz in einer Senkung des
Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [vgl.
F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Patho logie und Pharmakologie 229, 381-388 (1956)].
Um bei grösseren Säugetieren einen günstigen therapeuti schen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 0,1
5 mg zu verabreichen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
12,2 g S-Methyl-N-indazolyl- (7)-isothiouronium-jodid werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit 2,7 ml Äthylendiamin versetzt. Das Gemisch wird während einer
Stunde unter Rückfluss gekocht, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand während einer Stunde auf 1500C erhitzt wird. Das abgekühlte Produkt wird in 30 ml 2n
Salzsäure gelöst und die Lösung mit 2n-Natronlauge schwach alkalisch (pH 8-9) gestellt. Nach Abfiltrieren des Niederschla ges und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7-[Imida zolinyl-(2)-amino]-indazol vom Schmelzpunkt 238-2400C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete N
Indazolyl-(7)-isothiouronium-jodid erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 5 g Ammoniumrhodanid in 25 ml Aceton wird im Eisbad mit 6 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Dazu wird eine Lösung von 6 g 7-Aminoindazol in 50 ml Aceton gegeben und die Mischung erhitzt und eine Stunde lang am Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit der 5fachen Menge Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mit 70 ml 2n-Natronlauge schnell zum Kochen gebracht und 5 Minuten am Sieden gehalten. Die Lösung wird mit Eisessig angesäuert, der Niederschlag nach dem Abkühlen filtriert und mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird der Rückstand zusammen mit 6 g Methyljodid in 100 ml absolutem Methanol gelöst, eine Stunde lang gekocht und dann zur Trockne gebracht.
Man erhält das rohe S-Methyl-N-indazolyl-(7)-isothiouroniumjodid, welches ohne weitere Reinigung in die obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 2
50 g S-Methyl-N-(1-methyl-indazolyl-7)-isothiouronium- jodid werden mit 300 ml Methanol und 9,6 g Äthylendiamin eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der feste Rückstand eine Stunde lang auf 150ob erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird alsdann zwischen 300 ml Chloroform und 300 ml Natronlauge verteilt, die organische Phase getrocknet und zur Trockne gebracht. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man 7-[Imidazolinyl- (2) -amino]- 1 -methyl-indazol vom Schmelzpunkt 180-1820C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 30 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton wird im Eisbad mit 28 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wird zusammen mit 28 g 7-Amino-1-methyl-indazol 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mit 250 ml
2n-Natronlauge schnell zum Kochen gebracht und 5 Minuten lang am Sieden gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit Eisessig schwach sauer gemacht, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung genügt 10minütiges Kochen des Produktes mit 200 ml Methanol, Filtrieren der abgekühlten Suspension und Waschen des Niederschlages mit Äther.
Der auf diese Weise erhaltene N-(1-Methyl4ndazolyl- (7)-thioharnstoff wird zusammen mit 30 g Methyljodid in 300 ml absolutem Methanol eine Stunde lang gekocht und dann zur Trockne gebracht. Man erhält rohes S-Methyl-N ( l-methyl-indazolyl-7) -isothiouronium-j odid, das ohne Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 3
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 100 ml n-Pentanol als Lösungsmittel und
5 ml 1,3-Diaminopropan als Diamin erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol 1-Methyl-7-[3,4,5,6-tetra- hydropyrimidinyl-(2)-amino] -indazol vom Schmelzpunkt 241-2430C.
Beispiel 4
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Diaminopropan als Diamin erhält man nach Umkristallisieren aus Essigester 1-Methyl-7-[4-methyl-imidazolinyl-(2)-amino]-indazol vom Schmelzpunkt 178-1790C.
Beispiel 5
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 5 g 1,3-Diamino-propanol-2 als Diamin erhält man nach Umkristallisieren aus Essigester 7-[5 Hydroxy-3 ,4,5 ,6-tetrahydropyrimidinyl- (2)-amino]-l- methyl-indazol vom Schmelzpunkt 178-1820C.
Beispiel 6
13,5 g S-Methyl-N-[6-chlor-1-methyl-indazolyl-(7)]- isothiouronium-jodid werden mit 3 g Äthylendiamin in 100 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Rohgemisch, aus dem man durch säulenchromatographische Trennung an Silicagel mit Hilfe eines Gemisches von Chloroform-Heptan-Äthanol (1:1:1) und nach Umkristallisieren aus Methanol-Essigester 6-Chlor-7-[imidazolinyl-(2)-amino]-1-methyl-indazol vom Schmelzpunkt 170-1720C erhält.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
5 g 6-Chlor-7-nitro-indazol wird in einem Gemisch von 14 ml 30% Natronlauge und 90 ml Wasser gelöst, auf einmal mit 8,9 g Dimethylsulfat versetzt und eine Stunde bei 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Zur Trennung der beiden entstandenen Isomeren wird das zerkleinerte Rohprodukt mit 150 ml Äther gekocht und das Ungelöste abfiltriert.
Das Filtrat wird durch Aktivkohle filtriert, auf 100 ml eingeengt, dann mit 200 ml n-Hexan verdünnt und auf ein Volumen von 70 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert. Die beiden Niederschläge vereinigt geben nach dem Umkristallisieren aus Methanol 3,1 g 6-Chlor-2-methyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 160-161,50C.
Die n-Hexan-Mutterlauge wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol 1,1 g 6-Chlor-1-methyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 97990C. 9,9 g dieses Produktes werden in 200 ml Essigester gelöst und mit 3 g 5 %iger Palladiumkohle als Katalysator mit H2-Gas hydriert. Nach 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7,7 g 7-Amino-6-chlor-1-methylindazol vom Schmelzpunkt 53-550C, welches in eine Lösung von 7 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton, die im Eisbad mit 5,5 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten gerührt wurde, gegeben wird.
Diese Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser verdünnt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit 100 ml 2n Natronlauge schnell zum Kochen gebracht wird. Nach 5 Minuten Sieden wird die Lösung nach Abkühlen mit Eisessig schwach angesäuert, und der entstandene Niederschlag abfil triert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung wird der Nie derschlag aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wird mit
7 g Methyljodid in 100 ml absolutem Methanol gelöst, eine
Stunde gekocht und dann zur Trockne gebracht. Man erhält das rohe S-Methyl-N-[6-chlor 1-methyl-indazolyl-(7)j-iso- thiouronium-jodid, das ohne Reinigung in obenstehendelReak tion eingesetzt wird.
Beispiel 7
17 g S-Methyl-N-[1 -äthyl-indazolyl-(7)j-isothlourom.um jodid werden mit 4 ml Äthylendiamin in 100 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der während einer Stunde auf l50oC erhitzt wird. Das abgekühlte Produkt wird zwischen 300 ml Chloroform und 100 ml 2n-Natronlauge verteilt, die organische Phase getrocknet und zur Trockne gebracht. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus
Essigester erhält man 1-Äthyl-7-[imidazolinyl-(2)-amino]- indazol vom Schmelzpunkt 158-1600C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
50,1 g 7-Nitro-indazol werden in einem Gemisch von 180 ml 30% Natronlauge und 1000 ml Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur unter lebhaftem Rühren mit 110 ml Diäthylsulfat versetzt. Nach einer halben Stunde hat sich das Gemisch auf 50OC erwärmt. Es wird eine weitere Stunde bei 60OC gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 250 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird durch Aktivkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther aufgenommen und durch Aktivkohle filtriert. Zur Trennung der beiden entstandenen Isomeren wird die Ätherlösung auf 100 ml eingeengt, mit n-Hexan auf das Sfache verdünnt, nach 5 Stunden vom Niederschlag abfiltriert und auf 200 ml eingeengt.
Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und ergibt mit dem ersten vereinigt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/n-Hexan 11,5 g 2-Äthyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 79-810C. Die n-Hexan-Mutterlauge enthält nahezu reines 1-Äthyl-derivat. Sie wird zur Trockne gebracht.
Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 15 g 1-Äthyl-7-nitro-indazol vom Schmelzpunkt 69 bis 710C.
9,5 g dieses Produktes werden in 200 ml Essigester gelöst und mit 3 g 5% Palladiumkohle als Katalysator mit H2-Gas hydriert. Nach 3 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Für die weitere Umsetzung ist das Rohamin genügend rein. Aus Hexan umkristallisiert erhält man 1 Äthyl-7-amino-indazol vom Schmelzpunkt 72-75 C, welches in eine Lösung von 8 g Ammoniumrhodanid in 50 ml Aceton, die im Eisbad mit 7 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten gerührt wurde, gegeben wird.
Diese Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit 80 ml 2n-Natronlauge schnell zum Kochen gebracht wir. Nach 5 Minuten Sieden wird die Lösung nach Abkühlen mit Eisessig schwach angesäuert, und der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung wird der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Der Rückstand wird mit 8 g Methyljodid in 150 ml absolutem Methanol gelöst, eine Stunde gekocht und dann zur Trockne gebracht. Man erhält rohes 3-Methyl-N-[1 äthyl-indazolyl-(7)]-isothiouronium-jodid, das ohne Reinigung in die obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Unter Verwendung des in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I): Beispiel Ri R2 A Smp. OC
8 H 6-Cl -(CH2)2- 262-265
9 CH3 6-CH3 -(CH2)2- 265-276 10 CH3 6-OCH3 -(CH2)2- 116-118