KR20090052355A - 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법 - Google Patents

순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20090052355A
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시코르, 인크.
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Abstract

순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 약학적 허용염, 및 이의 제조 방법이 제공된다.

Description

순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법{HIGHLY PURE PEMETREXED DIACID AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 참고로 인용되는, 2006년 8월 15일 출원된 미국 가출원 제60/837,637호; 2006년 11월 21일 출원된 제60/860,554호; 2007년 1월 11일 출원된 제60/880,178호; 2007년 7월 3일 출원된 제60/958,213호; 2006년 8월 14일 출원된 제60/837,303호; 2006년 11월 21일 출원된 제60/860,557호; 2006년 8월 22일 출원된 제60/839,551호; 2006년 9월 14일 출원된 제60/845,031호; 2007년 2월 6일 출원된 제60/899,928호; 2007년 6월 20일 출원된 제60/936,553호; 2007년 7월 5일 출원된 제60/958,413호; 2006년 9월 25일 출원된 제60/847,291호; 2006년 10월 30일 출원된 제60/855,139호; 2007년 1월 11일 출원된 제60/880,179호; 및 2007년 7월 2일 출원된 제60/958,326호의 우선권 주장을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 약학적 허용염, 및 이의 제조 방법을 포함한다.
항엽산 활성을 갖는 것으로 공지된 화합물은 암 치료를 위한 화학 요법제로 서 잘 인식되어 있다. 특히, 엽산 패밀리 내 화합물은 탈수 엽산 환원 효소(dehydrofolate reductase), 엽산 폴리글루타메이트 합성 효소, 글리신아미드 리보뉴클레오타이드 포르밀 전이 효소 및 티미딜레이트 합성 효소와 같은 효소를 억제하면서 효소 수준에서 다양한 활성을 갖는다.
일련의 4-히드록시피롤로[2,3-d]피리미딘-L-글루탐산 유도체가 예컨대 EP 0434426에 개시되어 있으며, 이는 특히 유용한 항엽산 약물인 것으로 밝혀졌고, 이들 중에서 하기 화학식 I의 페메트렉세드 이나트륨 칠수화물이 있다:
Figure 112009015060746-PCT00001
페메트렉세드 이나트륨 염 칠수화물은 엘리 릴리 앤드 컴퍼니가 정맥 투여용 무균 동결 건조 분말로서 ALIMTA®라는 상표명으로 시판 중이다. 엽산 패밀리의 이 멤버는 악성의 가슴 중피종의 치료 및 비소세포(non small cell) 폐암의 2차 치료에 대해 승인받았다. 문헌[Physicians' Desk Reference, 60th ed., pp. 1722-1728(2006)] 참조. 상업적인 제품은 칠수화물 페메트렉세드 이나트륨 및 만니톨의 동결 건조된 분말인 것으로 보고되어 있다.
상업적으로 동결 건조된 또는 제제화 동결 건조된 페메트렉세드 이나트륨의 제조가 미국 특허 제7,138,521호에 개시되어 있다. 이 페메트렉세드 이나트륨은 N- [4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]L-글루탐산 디에틸에스테르 p-톨루엔설폰산 염으로부터 제조하여, 이를 2.5 내지 3.5의 pH에서 비누화하여 하기 화학식 II의 N-[4-[2(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산("페메트렉세드 이산")을 얻는다:
Figure 112009015060746-PCT00002
페메트렉세드 이산은 습윤 케이크로서 단리한 후, 약 7 내지 9의 pH에서 2 내지 3 당량의 수산화나트륨과 배합한다. 그 다음, 생성된 페메트렉세드 이나트륨 칠수화물을 아세톤을 사용하는 침전에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다. 그 다음, 단리된 페메트렉세드 이나트륨 칠수화물을 약학적 조성물의 제조에 사용한다.
페메트렉세드 이산 및 이의 제조는 미국 특허 제5,344,932호에 최초로 개시된 것으로 여겨진다.
pH가 2.5 내지 3.5인 에탄올과 물의 혼합물로부터 페메트렉세드 이산을 형성 및 단리하는 것이 미국 특허 제7,138,521호에 개시되어 있다. 유사한 단리가 문헌[CJ. Bamett, et al., "A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514," Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188(1999)]에 개 시되어 있다.
pH가 5인 수용액으로부터 페메트렉세드 이산을 형성 및 단리하는 것이 미국 특허 제5,416,211호에 개시되어 있다.
pH가 2.8 내지 3.1인 수용액으로부터 페메트렉세드 이산을 형성 및 단리하는 것이 미국 특허 제6,262,262호에 개시되어 있다.
임의의 합성 화합물과 마찬가지로, 페메트렉세드 이산은 다수의 원천으로부터 올 수 있는 외부 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있다. 이는 처리되지 않은 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물 또는 분해 생성물일 수 있다. 활성 약학적 성분(API)인 페메트렉세드 이나트륨에서와 같이 페메트렉세드 이산 중 불순물은 바람직하지 않으며, 심지어 API를 함유하는 제형으로 치료받는 환자에게 해로울 수 있다.
상업적인 제조 공정으로 제조되는 API의 순도는 분명히 상업화에 필요한 조건이다. 상업적 제조 공정 동안 도입되는 불순물은 매우 소량에 한정되어야 하며, 바람직하게는 실질적으로 없어야 한다. 예컨대, API 제조자를 위한, 인간에게 사용하기 위한 약제 등록에 대한 기술적 요건의 조화에 대한 국제 회의[International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH] Q7A 가이드라인(2000년 11월 10일자)는 제조 공정에서 공정 불순물은 원료의 품질, 공정 변수, 예컨대 온도, 압력, 시간 및 화학량론 비의 제어 및 정제 단계, 예컨대 결정화, 증류 및 액체-액체 추출을 특정함으로써 설정 한계치 이하로 유지할 것을 요구한다.
화학적 반응의 생성물 혼합물은 약학적 기준에 일치하는 충분한 순도를 갖는 단일 화합물인 경우가 드물다. 반응의 부산물 및 부생성물 및 반응에 사용되는 보조 시약도 대부분의 경우 생성물 혼합물에 존재할 수 있다. 페메트렉세드 이산의 처리 동안 또는 API, 예컨대 페메트렉세드 이나트륨의 처리 동안 특정 단계에서, 연속 처리에, 그리고 최종적으로 약학적 생성물에 사용하기에 적절한지 결정하기 위해, 통상적으로 HPLC 또는 TLC 분석에 의해 순도를 분석해야 한다. 페메트렉세드 이산 또는 API는 절대적으로 순수할 필요는 없는데, 절대 순도는 통상적으로 달성 불가능한 이론적으로 이상적인 수치이기 때문이다. 오히려, API에 가능한 한 불순물이 없어서 임상학적 용도에 사용하기에 가능한 한 안전하다는 것을 보장할 목적으로 순도 기준을 설정한다. 상기 논의한 바와 같이, 미국에서 식품 의약청 가이드라인은 일부 불순물의 양을 0.1% 미만으로 제한할 것으로 권하고 있다.
따라서, 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이 요망된다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 순도가 약 99% 이상인 하기 화학식의 페메트렉세드 이산을 포함한다:
Figure 112009015060746-PCT00003
다른 구체예에서, 본 발명은 a) 페메트렉세드 이산의 1 이상의 배취에서 페메트렉세드 이산의 순도를 측정하는 단계; b) 순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산의 배취를 선택하는 단계; 및 c) 선택된 배취로부터 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계를 포함하는, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산의 제조 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 설명한 방법에 의해 순도가 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계, 및 이를 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 페메트렉세드의 약학적 허용염의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염은 페메트렉세드 이나트륨이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 아미드, 피롤리디논 및 설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 용매; 알콜, 에스테르, 케톤, 물, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 에테르로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 반용매; 및 임의로 니트릴로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 공용매를 포함하는 혼합물로부터 페메트렉세드 이산을 결정화시키는 단계; 및 얻어진 페메트렉세드 이산을 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염을 포함하는 제제로 제제화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 제조하는 것을 포함하는, 페메트렉세드 이산의 제제화된 약학적 허용염이 제조 방법을 포함하며; 여기서 출발 페메트렉세드 이산은 순도가 98% 이상이다. 바람직하게는, 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염은 페메트렉세드 이나트륨이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 순도가 높은 페메트렉세드 이산을 얻는 방법에 관한 것이다. 페메트렉세드 이산을 정제하는 이점은 이나트륨 염인 API 또는 임의의 약학적 허용염의 제조를 위한 순수한 출발 물질을 제공하여, 최종 생성물 단계에서 정제를 회피하는 것이다. 최종 페메트렉세드 이나트륨의 단계에서의 정제는 어려운데, 페메트렉세드 이나트륨이 장기간 동안 높은 pH 값 및 온도에 불안정하기 때문이다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "높은 순도" 또는 "순도가 높은"은 페메트렉세드 이산 또는 페메트렉세드의 약학적 허용염을 지칭시 약 99% 이상의 순도를 의미한다. 바람직하게는, 페메트렉세드 이산 또는 페메트렉세드의 약학적 허용염은 순도가 약 99.4% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99.7% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99.8% 이상, 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다.
본 발명은 순도가 약 99% 이상인, 하기 화학식의 페메트렉세드 이산을 제공한다:
Figure 112009015060746-PCT00004
바람직하게는, 페메트렉세드 이산은 순도가 약 99.4% 이상이고, 더욱 바람직하게는 약 99.7% 이상이며, 더더욱 바람직하게는 약 99.8% 이상이고, 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다.
페메트렉세드 이산의 순도는 면적% 단위로 측정할 수 있다. 바람직하게는, 순도는 HPLC에 의해 면적% 단위로 측정한다. 예시적인 HPLC 방법은 (a) 페메트렉세드 이산 샘플을 NaH2PO4의 용액과 배합하여 용액을 얻는 단계; (b) 용액을 150×4.6 mm×3 ㎛ 페닐 C18 또는 옥타데실(C18) 역상 실리카겔(또는 유사한) 컬럼에 주입하는 단계; (c) 트리플루오로아세트산(용리액 A로 지칭함) 및 아세토니트릴(용리액 B로 지칭함)의 수용액의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 샘플을 용리하는 단계; 및 (d) 관련 샘플 중 페메트렉세드 이산 함량을 UV 검출기를 이용하여 측정하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, NaH2PO4 용액은 pH가 약 7.5이다.
사용되는 용리액은 용리액 A와 용리액 B의 혼합물일 수 있는데, 여기서 혼합물 내 성분의 비는 시간 경과에 따라 달라진다. 즉, 구배 용리액이다. 바람직하게는, 0 분에, 용리액은 85%의 용리액 A 및 15%의 용리액 B를 함유하고; 2 분에, 용리액은 85%의 용리액 A 및 15%의 용리액 B를 함유하며; 30 분에, 용리액은 40%의 용리액 A 및 60%의 용리액 B를 함유하고; 35 분에, 용리액은 40%의 용리액 A 및 60%의 용리액 B를 함유하고; 36 분에, 용리액은 85%의 용리액 A 및 15%의 용리액 B를 함유한다.
바람직하게는, UV 검출기는 약 254 ㎚의 파장으로 설정한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 a) 페메트렉세드 이산의 1 이상의 배취에서 페메트렉세드 이산의 순도를 측정하는 단계; b) 순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산의 배취를 선택하는 단계; 및 c) 선택된 배취로부터 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산은 아미드, 피롤리디논 및 설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 용매; 및 알콜, 에스테르, 케톤, 물, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 에테르로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 반용매를 포함하는 혼합물로부터 페메트렉세드 이산을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산의 배취로부터 제조하며; 여기서 출발 페메트렉세드 이산은 순도가 약 98% 이상이다.
바람직하게는, 결정화된 페메트렉세드 이산은 순도가 약 99.4% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99.7% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99.8% 이상, 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다.
용매 대 반용매의 비는 약 1:3 내지 약 1:6 부피:부피이다. 대안적으로, 용매 대 반용매의 비는 약 3:1 내지 약 1:3 부피:부피이다.
용매에 대해서, 바람직하게는 아미드는 C2-4 아미드이다. 바람직하게는, C2-4 아미드는 디메틸포름아미드("DMF") 또는 디메틸아세트아미드("DMA")이다. 바람직하게는, 피롤리디논은 C4-6 피롤리디논이다. 바람직하게는, C4-6 피롤리디논은 N-메틸 피롤리디논("NMP")이다. 바람직한 설폭시드는 C2-4 설폭시드이다. 바람직하게는, C2-4 설폭시드는 디메틸설폭시드("DMSO")이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 DMSO 또는 DMF이다.
반용매에 대해서, 바람직하게는 알콜은 C1-4 알콜이다. 바람직한 C1-4 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올이다. 바람직하게는, 에스테르는 C3-6 에스테르이다. 바람직한 C3-6 에스테르는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 이소부틸 아세테이트이다. 바람직하게는, 케톤은 C3-6 케톤이다. 바람직한 C3-6 케톤은 C3-4 케톤이고, 더욱 바람직하게는 아세톤이다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 C1-3 할로겐화 탄화수소이다. 바람직한 C1-3 할로겐화 탄화수소는 C1-2 할로겐화, 바람직하게는 염소화 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄("DCM")이다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소는 C6-9 방향족 탄화수소이다. 바람직한 C6-9 방향족 탄화수소는 C6-7 방향족 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다. 바람직하게는, 에테르는 C4-8 에테르이다. 바람직한 C4-8 에테르는 C4-6 에테르이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란("THF")이다. 가장 바람직하게는, 반용매는 에탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물이다.
용매와 반용매의 바람직한 조합은 DMSO 및 에탄올, DMSO 및 물과 메탄올의 혼합물, 및 DMF 및 물과 메탄올의 혼합물이다. 바람직하게는, 물과 메탄올의 혼합물은 메탄올 및 물을 각각 약 1:3 내지 약 3:1의 부피 비로 함유한다. 더욱 바람직하게는, 물과 메탄올의 혼합물은 메탄올 및 물을 각각 약 1:2 내지 약 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1의 부피 비로 함유한다.
용매는 임의로 1 이상의 공용매를 함유할 수 있다. 공용매는 통상적으로 용매와 혼합하여 사용시 페메트렉세드의 용해도가 용매 중 페메트렉세드 이산 단독의 용해도에 비해 증가한 혼합물을 생성시킨다. 적절한 공용매는 니트릴을 포함한다. 바람직하게는, 니트릴은 C2-4 니트릴이다. 바람직한 C2-4 니트릴은 아세토니트릴("ACN")이다.
통상적으로, 순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산을 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계; 용액을 반용매와 혼합하여 페메트렉세드 이산의 침전물을 형성시키는 단계; 및 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 침전물로부터 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 결정화를 수행한다.
순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산 및 용매를 배합할 경우, 통상적으로 혼합물이 얻어진다. 혼합물을 가열하여 용액을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 혼합물을 약 25 내지 약 75℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 약 55℃의 온도로 가열한다.
바람직하게는, 반용매를 용액에 첨가한다. 바람직하게는, 반용매를 용액에 적가한다. 바람직하게는, 적가는 약 1 내지 약 5 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2.5 시간에 걸쳐 수행한다. 바람직하게는, 반용매는 약 30 내지 약 65℃, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 첨가한다.
통상적으로, 용액에 반용매를 첨가하면 페메트렉세드 이산의 침전물을 포함하는 현탁액이 형성된다. 바람직하게는, 현탁액을 추가로 유지시켜 침전된 페메트렉세드 이산의 수율을 증가시킨다. 현탁액은 바람직하게는 약 30 내지 약 65℃의 온도에서 유지시켜 결정화의 선택도를 증가시키고, 이에 따라 결정화된 페메트렉세드 이산의 순도를 증가시킨다. 바람직하게는, 현탁액은 약 20 분 내지 약 3 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 30 분 내지 약 1.5 시간 동안 유지시킨다. 바람직하게는, 현탁액은 교반하면서 유지시킨다.
현탁액을 냉각시키고 이를 일정 시간 동안 유지시켜 침전된 페메트렉세드 이산의 수율을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 유지된 현탁액을 약 30 내지 약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 10℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 냉각은 약 1 내지 약 6 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 4 시간에 걸쳐 수행한다. 바람직하게는, 냉각된 현탁액은 약 30 내지 약 0℃의 온도에서 유지시킨다. 바람직하게는, 냉각된 현탁액은 침전된 페메트렉세드 이산을 회수하기 전에 약 0.5 내지 약 6 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 4 시간 동안 유지시킨다.
침전된 페메트렉세드 이산은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게는, 침전물을 냉각 유지된 현탁액으로부터 여과하고, 침전물을 세정하고 건조시켜 회수를 수행한다.
임의로, 상기 방법은 냉각된 현탁액으로부터 침전물을 여과하는 단계, 및 반용매 중에서 여과된 침전물을 슬러리화한 후 정제된 생성물을 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 슬러리화는 통상적으로 침전물 중 잔류 용매의 수준을 감소시킨다. 통상적으로, 여과된 침전물을 슬러리화하기 전에 반용매로 세정한다. 침전물 세정에 바람직한 반용매는 물 또는 물과 메탄올의 혼합물이다. 임의로, 세정된 침전물을 슬러리화하기 전에 건조시킬 수 있다. 건조는 진공 하에서 약 40℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 슬러리화는 약 5 내지 약 65℃, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다.
바람직하게는, 생성물의 슬러리화에 사용하는 반용매는 물, 에탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 슬러리화는 약 0.5 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2 시간 동안 수행한다. 일반적으로, 가열된 슬러리를 냉각시킨 후 생성물을 회수한다. 바람직하게는, 슬러리는 회수 공정 전에 약 30 내지 약 5℃, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 10℃의 온도로 냉각시킨다. 회수는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 회수는 냉각된 슬러리를 여과하고 여과된 침전물을 건조시키는 것을 포함한다.
상기 설명한 방법에 의해 얻어진, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 API 페메트렉세드 이나트륨 또는 페메트렉세드 이산의 임의의 다른 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
바람직하게는, 얻어진 약학적 허용염은 순도가 약 99% 이상, 더욱 바람직하게는 99.4% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99.7% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99.8% 이상, 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 얻어진 약학적 허용염의 순도는 면적% 단위에 의해 측정할 수 있다. 바람직하게는, 순도는 HPLC에 의한 면적% 단위에 의해 측정한다.
페메트렉세드 이산은 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 공개 제2003/0216416호에 개시된 공정에 따라 페메트렉세드 이나트륨으로 전환시킬 수 있다.
본 명세서에서 본출원인은, 실시예 6에서 예시된 바와 같이 페메트렉세드 이산을 API 페메트렉세드 이나트륨으로 전환시킬 때 본 발명의 방법에 의해 얻어진 페메트렉세드 이산의 순도가 유지됨을 증명한다. 따라서, API 페메트렉세드 이나트륨 또는 페메트렉세드의 임의의 다른 약학적 허용염의 제조에 순도가 높은 페메트렉세드 이산을 사용하는 것이 유리하다.
상기 설명한 방법에 의해 얻어진, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 API 페메트렉세드 이나트륨 또는 페메트렉세드 이산의 임의의 다른 약학적 허용염을 포함하는 제제로 제제화할 수 있다.
바람직하게는, 제제 중 약학적 허용염은 순도가 약 99% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99.4% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99.7% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99.8% 이상, 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 바람직하게는, 제제 중 약학적 허용염은 페메트렉세드 이산의 동결 건조된 이나트륨 염이다.
본 명세서에서 본 출원인은 또한, 실시예 6에 예시된 바와 같이 페메트렉세드의 동결 건조된 이나트륨 염인 제제화된 API 페메트렉세드 이나트륨에서 본 발명의 방법에 의해 얻어진 페메트렉세드 이산의 순도가 유지됨을 증명한다. 따라서, API 페메트렉세드 이나트륨 또는 페메트렉세드의 임의의 다른 제제화된 약학적 허용염의 제조에 순도가 높은 페메트렉세드 이산을 사용하는 것이 유리하다.
제제화된 페메트렉세드 이나트륨은 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하는, 발명의 명칭이 "페메트렉세드 이산의 동결 건조된 약학적 허용염의 제조 방법"인 2007년 8월 14일 출원된 공계류 중인 미국 출원 제11/-,-호(변리사 참조 번호 제13150/48305호) 뿐 아니라, 2006년 9월 25일 출원된 미국 출원 제60/847,291호; 2006년 10월 30일 출원된 제60/855,139호; 2007년 1월 11일 출원된 제60/880,179호; 및 2007년 7월 2일 출원된 제60/958,326호에 개시된 공정에 따라 제조할 수 있다.
순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산 또는 이의 염, 페메트렉세드의 약학적 허용염을 형성할 수 있는 제제, 및 물, 또는 물과 동결 건조에 적절한 용매의 혼합물을 포함하는 용매를 배합하여 페메트렉세드의 약학적 허용염을 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 및 동결 건조에 의해 용매를 제거하여 페메트렉세드의 동결 건조된 약학적 허용염을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산 또는 이의 염을 페메트렉세드의 동결 건조된 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있으며; 여기서 페메트렉세드의 약학적 허용염은 동결 건조 공정 전에 단리하지 않고; 페메트렉세드의 약학적 허용염은 페메트렉세드의 이염기 부가염이며, 단 페메트렉세드의 이염기 부가염은 출발 페메트렉세드 이산 염과 동일하지 않다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "페메트렉세드의 약학적 허용염을 형성할 수 있는 제제"는 페메트렉세드의 염기 부가염을 형성할 수 있는 제제를 지칭한다. 염기 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬 및 칼슘 염을 포함한다.
바람직하게는, 페메트렉세드의 약학적 허용염을 형성할 수 있는 제제는 알킬리 금속(바람직하게는 나트륨) 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 인산염 또는 황산염이다. 더욱 바람직하게는, 페메트렉세드의 약학적 허용염을 형성할 수 있는 제제는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이다.
출발 페메트렉세드 이산 염은 산 부가염 또는 염기 부가염일 수 있다. 염은 이염 또는 단일 염일 수 있다. 바람직하게는, 출발 페메트렉세드 이산 염은 단일 염이다.
달리 정의되지 않으면, 페메트렉세드 이산 염에 대한 지칭으로 본 명세서에서 사용되는 용어 "단일"은 단 1개의 반대 양이온 또는 응미온을 갖는 염을 지칭한다. 염이 염기성인 경우, 반대 양이온은 염기로부터 유래한다. 염이 산성인 경우, 반대 음이온으로 산으로부터 유래한다.
페메트렉세드 이산의 단일 염기 부가염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬 및 칼슘 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 단일 염기 부가염은 나트륨 염이다.
페메트렉세드 이산의 단일 산 부가염의 예는 HBr, HCl, H2SO4, H3PO4 및 CH3SO3H 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 단일 산 부가염은 HCl 염이다.
달리 정의되지 않으면, 페메트렉세드 이산 염에 대한 지칭으로 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "이"는 2개의 반대 양이온을 갖는 염을 지칭한다. 바람직하게는, 이염 또는 이염기 부가염에서 이들 양이온은 1 이상의 염기로부터 유래한다.
바람직하게는, 페메트렉세드 이산의 이염은 나트륨, 칼륨, 리튬 및 칼슘으로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 이염은 이나트륨 염이다.
바람직한 구체예에서, 초기에 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산 또는 이의 염을 용매와 배합하여 제1 혼합물을 얻는다. 바람직하게는, 용매는 물이다. 물과 동결 건조에 적절한 용매의 혼합물을 사용하는 경우, 동결 건조에 적절한 용매는 tert-부탄올, 디메틸설폭시드 또는 1,4-디옥산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 동결 건조에 적절한 용매는 tert-부탄올이다.
그 다음, 제1 혼합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 혼합하여 페메트렉세드의 약학적 허용염, 및 임의로 출발 물질에 따라 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 페메트렉세드의 단일 산 부가염 사이의 반응으로부터 생성된 염을 포함하는 혼합물을 얻는다. 출발 물질이 페메트렉세드의 단일 산 부가염일 경우, 페메트렉세드의 약학적 허용염을 포함하는 혼합물은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 페메트렉세드 이산의 단일 산 부가염 사이의 반응으로부터 생성된 약학적 허용염인 염도 포함한다.
바람직하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물은 NaOH, KOH, LiOH 또는 Ca(OH)2, 더욱 바람직하게는 NaOH이다. 따라서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 및 페메트렉세드 이산의 단일 산 부가염으로부터 생성된 염은 바람직하게는 NaBr, NaCl, KBr, KCl, LiBr, LiCl, CaBr2 또는 CaCl2이다.
바람직하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 제1 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는, 혼합물은 용액이다.
통상적으로, 페메트렉세드 이산 또는 이의 염으로부터 페메트렉세드의 약학적 허용염을 얻기 위해, 출발 페메트렉세드 이산 또는 이의 염의 몰당량당 약 1 몰당량 이상의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 사용한다. 바람직하게는, 알칼리 수산화물은 출발 페메트렉세드 또는 이의 염의 몰당량당 약 1 내지 약 3 몰당량의 양으로 사용한다.
알칼리 수산화물은 용액 또는 고체 형태일 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물은 수용액의 형태이다. 바람직하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 수용액은 기준 용액이다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "기준 용액"은 공지된 농도를 갖는 용액을 지칭하며, 여기서 농도는 산으로의 적정과 같이 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 측정한다. 바람직하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 기준 용액은 농도가 약 0.5 내지 약 4 M, 더욱 바람직하게는 약 2 M이다.
바람직하게는, 제1 혼합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액의 혼합은 약 1 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 40℃의 온도에서 수행한다.
당업자가 이해하듯이, 완전한 용해, 또는 약 7.0 내지 7.5, 더욱 바람직하게는 7.1 내지 7.2의 안정한 pH 값은 반응이 완료되었다는 시사이다.
페메트렉세드의 동결 건조된 약학적 허용염의 제조 방법은 pH를 조정하여 약 7.0 내지 약 10.0. 바람직하게는 약 7.0 내지 약 9.0, 더욱 바람직하게는 약 7.0 내지 약 8.0, 가장 바람직하게는 약 7.0 내지 약 7.5의 pH를 얻은 후, 페메트렉세드의 약학적 허용염을 포함하는 용액을 동결 건조시키는 방법을 추가로 포함할 수 있다. pH는 페메트렉세드의 약학적 허용염, 및 임의로 상기 설명한 추가의 약학적 허용염을 포함하는 용액을 용액의 pH에 따라 알칼리 수산화물 또는 출발 물질 중 임의의 하나, 즉 페메트렉세드 이산 및 이의 염과 혼합하여 조정할 수 있다. 통상적으로, pH 측정은 pH 미터를 이용하여 수행한다.
임의로, 용매를 제거하기 전에 분산제를 혼합물에 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 분산제는 락토오스, 프룩토오스 또는 만니톨과 같은 당이다. 바람직하게는, 당은 만니톨이다. 바람직하게는, 분산제는 페메트렉세드의 약학적 허용염의 양에 대해 중량으로 동몰량으로 존재한다.
특정의 바람직한 구체예를 참조로 하여 본 발명을 설명하였지만, 본 명세서를 고려하여 다른 구체예도 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명을 페메트렉세드 이산 및 페메트렉세드 이나트륨의 제조 및 분석을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 한정한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 모두에 대한 다수의 변경이 실시될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
기구:
페메트렉세드 이산의 순도를 모니터링하기 위한 HPLC 방법:
컬럼 및 패킹 GEMINI C18; 110Å; 3 ㎛; 150×4.6 mm(PHENOMENEX P.N. 00F-4439-EO) 또는 등가물
용리액 A 1000 ㎖ 물 중 3 ㎖의 TFA
용리액 B 아세토니트릴
구배 시간(분) 용리액 A(%) 용리액 B(%)
0 85 15
2 85 15
30 40 60
35 40 60
36 85 15
실행 시간 35 분
평형 시간 5 분
유속 1.0 ㎖/분
검출기 254 ㎚에서 UV
컬럼 온도 25℃
주입 5 ㎕
희석제 pH 7.5에서 수중 NaH2PO4 4 g/ℓ
검출 한계: 0.003 면적%.
이동 상 조성 및 유속은 소정의 시스템 적합성을 달성하기 위해 변경할 수 있다.
실시예 1: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미 딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(98.45% HPLC 순도)(2.39 g) 및 디메틸설폭시드(7 ㎖)를 채우고, 45℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 무수 에탄올(14 ㎖)을 약 80 분 동안 적가하고, 얻어진 현탁액을 45℃에서 20 분 동안 교반한 후, 약 2 시간 동안 24℃로 냉각시켰다. 2 시간 동안 24℃에서 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 무수 에탄올(7 ㎖)로 세정하였다. 습윤 고체를 약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 연청색 고체(2.27 g)로서 99.07% 순도로 얻었다.
실시예 2: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(99.07% HPLC 순도)(2.25 g) 및 디메틸설폭시드(6.75 ㎖)를 채우고, 45℃로 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 무수 에탄올(20.25 ㎖)을 약 2 시간 동안 적가하고, 얻어진 현탁액을 45℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 약 2 시간 동안 30℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(20.25 ㎖)로 세정하였다. 습윤 고체를 1 시간 동안 무수 에탄올(20.25 ㎖) 중에서 45℃에서 슬러리화하고, 30℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 99.81% 순도(HPLC)로 얻었다.
실시예 3: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(98.22% HPLC 순도)(10.O g) 및 디메틸설폭시드(25 ㎖)를 채우고 65℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 메탄올(37.5 ㎖) 및 물(37.5 ㎖)을 약 2.5 시간 동안 적가하고, 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 65℃에서 교반한 후, 약 2.5 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(50 ㎖)과 메탄올(5O㎖)의 혼합물로 세정하였다. 약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 표적 화합물을 얻었다(7.62 g). 생성물을 오븐에 건조시키고, 60 ㎖의 물에 슬러리화하고, 현탁액을 1 시간 동안 50℃에서 가열한 후, 주위 온도로 천천히 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 80℃에서 오븐에 건조시켜 99.47% 순도(HPLC)를 얻었다.
실시예 4: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2.3-d]피리미딘-5-일)에틸벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 미정제 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(99.40% HPLC)(2.40 g) 및 디메틸포름아미드(4.8 ㎖)를 채우고, 50℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 물(7.2 ㎖)과 메탄올(7.2 ㎖)의 혼합물을 약 75 분 동안 적가하고, 얻어진 현탁액을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 약 4 시간 동안 27℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(20 ㎖)로 세정하였다.
약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 가열한 후, 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 1 시간 동안 50℃에서 물에 슬러리화한 후, 약 2 시간 동안 26℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였다. 습윤 고체를 물로 세정하고, 약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 99.44% 순도(HPLC)로 얻었다.
실시예 5: 동결 건조된 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염
5 g의 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(HPLC에 의한 순도 99.6%)을 1 ℓ의 증류수에 용해시키고, 11.698 ㎖의 수산화나트륨의 2.0 M 용액을 용액에 첨가하였다. 그 다음, 만니톨(10 g)을 용액에 첨가하고 용해시켰다. 그 다음, 용액을 박테리아 필터를 통해 여과하고, 동결 건조기에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(15.5 g, HPLC에 의한 순도 99.6 면적%)로서 얻었다.
실시예 6: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조
25℃에서 플라스크에 미정제 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(99.50% HPLC 순도)(4 g), 물(28 ㎖) 및 NaOH(3 당량)를 채웠다. 완전히 용해되었다. HCl 1M로 pH를 10.0으로 보정하고, 아세톤(120 ㎖)을 50 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 2℃로 냉각시키고, 10 시간 동안 2℃에서 교반하고, 여과하였다. 고체를 아세톤(30 ㎖)으로 세정하고, 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시 켜 표제 화합물을 HPLC에 의한 99.53% 순도로 얻었다.
실시예 7: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(98.22% HPLC 순도)(10.O g) 및 디메틸설폭시드(25 ㎖)를 채우고, 65℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 메탄올(75 ㎖) 및 물(75 ㎖)을 약 2.5 시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 65℃에서 교반한 후, 약 2.5 시간의 기간에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(50 ㎖)과 메탄올(5O ㎖)의 혼합물로 세정하였다. 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 얻었다(7.62 g).
생성물을 오븐에 건조시키고, 60 ㎖의 물에 슬러리화하고, 현탁액을 1 시간 동안 50℃에서 가열한 후, 주위 온도로 천천히 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 80℃에서 오븐에 건조시켜 99.03% 순도(HPLC)를 얻었다.
실시예 8: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(99.07% HPLC 순도)(2.25 g) 및 디메틸설폭시드(7 ㎖)를 채우고, 45℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 무 수 에탄올(5 ㎖)을 약 2 시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 45℃에서 교반한 후, 약 2 시간의 기간에 걸쳐 30℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(20.25 ㎖)로 세정하였다. 습윤 고체를 1 시간 동안 45℃에서 무수 에탄올(20.25 ㎖)에 슬러리화하고, 30℃로 냉각시키고, 여과하였다. 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 99.89% 순도(HPLC)로 얻었다.
실시예 9: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(99.07% HPLC 순도)(2.25 g) 및 디메틸설폭시드(7 ㎖)를 채우고, 45℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 무수 에탄올(5 ㎖)을 약 2 시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 45℃에서 교반한 후, 약 2 시간의 기간 동안 10℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(20.25 ㎖)로 세정하였다. 습윤 고체를 1 시간 동안 45℃에서 무수 에탄올(20.25 ㎖)에 슬러리화하고, 30℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 생성된 고체를 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 99.75% 순도(HPLC)로 얻었다.
실시예 10: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 정제
플라스크에 미정제 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3- d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(99.40% HPLC 순도)(2.40 g) 및 디메틸포름아미드(4.8 ㎖)를 채우고, 50℃로 가열한 후, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 물(4.8 ㎖)과 메탄올(4.8 ㎖)의 혼합물을 약 75 분의 기간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 현탁액을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 약 4 시간의 기간에 걸쳐 24℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물(20 ㎖)로 세정하였다.
약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 얻었다(1.87 g). 생성물을 1 시간 동안 50℃에서 물에 슬러리화한 후, 약 2 시간 동안 24℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였다. 습윤 고체를 물로 세정하고, 약 16 시간 동안 진공(18 mbar) 하에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 99.71% 순도(HPLC)로 얻었다.
실시예 11: N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 이나트륨 염의 제조(미국 특허 공개 제2003/0216416호의 실시예 1)
활성 성분 4%(총 용액)
L-시스테인 0.03%(총 용액)
약학적 허용 부형제 물
수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 8.5로 조정하였다. pH 조정된 용액을 빛으로부터 보호하였다. 용액을 20 분 동안 질소로 퍼징한 후, 살균 여과하였다. 제제를 예비 세정된 탈피로겐화 바이알에 분배한 후, 예비 세정, 예비 살균된 테플론 코팅된 마개로 덮었다. 크림퍼(crimper)를 이용하여 마개를 부착하였다. 살균 여과 및 분배 단계를 질소 단리기(5% v/v 산소)를 이용하여 수행하였다.

Claims (30)

  1. 순도가 약 99% 이상인 하기 화학식의 페메트렉세드 이산:
    Figure 112009015060746-PCT00005
  2. 제1항에 있어서, 순도가 약 99.7% 이상인 것인 페메트렉세드 이산.
  3. a) 페메트렉세드 이산의 1 이상의 배취에서 페메트렉세드 이산의 순도를 측정하는 단계;
    b) 순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산의 배취를 선택하는 단계; 및
    c) 선택된 배취로부터 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계
    를 포함하는, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 a)에서 측정은
    a) 페메트렉세드 이산 샘플을 NaH2PO4의 용액과 배합하여 용액을 얻는 단계;
    b) 용액을 150×4.6 mm×3 ㎛ 페닐 C18 또는 옥타데실(C18) 역상 실리카겔 컬럼에 주입하는 단계;
    c) 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴의 수용액의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 샘플을 용리하는 단계; 및
    d) 샘플 중 페메트렉세드 이산 함량을 UV 검출기를 이용하여 측정하는 단계
    를 포함하는 HPLC 방법에 의해 수행하는 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산은 아미드, 피롤리디논 및 설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 용매; 알콜, 에스테르, 케톤, 물, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 에테르로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 반용매; 및 임의로 니트릴로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 공용매를 포함하는 혼합물로부터 페메트렉세드 이산을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 선택된 배취로부터 제조하며; 여기서 출발 페메트렉세드 이산은 순도가 약 98% 이상인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매는 C2-4 아미드, C4-6 피롤리디논 및 C2-4 설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리디논 및 디메틸설폭시드로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매는 C1-4 알콜, C3-6 에스테르, C3-6 케톤, C1-3 할로겐화 탄화수소, C6-9 방향족 탄화수소 및 C4-8 에테르로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 톨루엔 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 디메틸설폭시드이고, 반용매는 에탄올인 것인 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 디메틸설폭시드이고, 반용매는 물과 메탄올의 혼합물인 것인 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 디메틸포름아미드이고, 반용매는 물과 메탄올의 혼합물인 것인 방법.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 공용매는 C2-4 니트릴인 것인 방법.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 공용매는 아세토니트릴인 것인 방법.
  15. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 약 98% 이상인 페메트렉세드 이산, 용매 및 임의로 공용매를 배합하여 배합물을 형성시키고, 배합물을 가열하여 용액을 얻은 후, 반용매를 첨가하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 배합물을 약 25 내지 약 75℃의 온도로 가열하여 용액을 얻는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 반용매를 약 30 내지 약 65℃의 온도에서 용액에 첨가하는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반용매를 용액에 첨가하여 페메트렉세드 이산의 침전물을 포함하는 현탁액을 형성시키는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 현탁액은 약 30 내지 약 65℃의 온도에서 유지시키는 것인 방법.
  20. 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 회수된 페메트렉세드 이산은 순도가 약 99.7% 이상인 것인 방법.
  22. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화된 페메트렉세드 이산을 반용매에 슬러리화하는 단계; 및 슬러리로부터 페메트렉세드 이산을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 페메트렉세드 이산을 약 5 내지 약 65℃의 온도에서 반용매에 슬러리화하는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 반용매는 물, 에탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물인 것인 방법.
  25. 제3항 내지 제24항 중 어느 한 항의 방법에 의해 순도가 약 99% 이상인 페메 트렉세드 이산을 제조하는 단계; 및 페메트렉세드 이산을 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염은 페메트렉세드 이나트륨인 것인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염은 순도가 약 99% 이상인 것인 방법.
  28. 제3항 내지 제24항 중 어느 한 항의 방법에 의해 순도가 약 99% 이상인 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계; 및 얻어진 페메트렉세드 이산을 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염을 포함하는 제제로 제제화하는 단계를 포함하는, 페메트렉세드 이산의 제제화된 약학적 허용염의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 제제화된 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염은 동결 건조된 페메트렉세드 이나트륨인 것인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 제제 중 페메트렉세드 이산의 약학적 허용염은 순도가 약 99% 이상인 것인 방법.
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