CN102127018A - 一种氢溴酸高乌甲素的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氢溴酸高乌甲素的精制方法。本发明所述精制方法包括以下步骤：将第一溶剂加入到氢溴酸高乌甲素原料中，使原料与第一溶剂的重量体积比为10％～20％，搅拌混合均匀，40℃～70℃水浴加热15分钟～30分钟，加入第二溶剂，第二溶剂体积为第一溶剂体积的1/3～1倍量，静置至室温；其中所述第一溶剂为甲醇，第二溶剂为无水乙醇、水、丙酮或氯仿中的一种；置-20℃～0℃温度下使其结晶，过滤得结晶；将结晶置30℃～65℃真空减压干燥1～4小时，即得氢溴酸高乌甲素。本发明所述的精制方法操作简单、生产周期短、能耗低，精制后的原料含量按HPLC法检测大于97％，回收率大于90％。

Description

一种氢溴酸高乌甲素的精制方法
技术领域
本发明涉及一种氢溴酸高乌甲素的精制方法。
背景技术
氢溴酸高乌甲素(Lappaconitine hydrobromide，简称LH)是从毛莨科乌头属植物高乌头中提取得到的一种生物总碱，经化学分离获得的二萜类单刺乌头碱的氢溴酸盐，为非成瘾性镇痛新药，是卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法指导原则》中规定的非成瘾性中枢神经系统镇痛药，具有较强的镇痛作用，无致畸、不蓄积中毒，并具有局部麻醉、降温和抗炎消肿作用，临床主要用于治疗各种原因引起的中度以上疼痛。目前国内仅有三个厂家(甘肃兰州、陕西大河、广西梧州神农药业)取得此原料的生产批文，制剂有片剂、注射剂(粉针、小针剂、大输液)，也有很多关于膜剂、滴剂、透皮凝胶剂等方面的研究。
LH的化学名称为(1a，14a，16β)-20-乙基-1，14，16-三甲氧乌头烷-4，8，9-三醇4-[2-(乙酰氨基)苯甲酸酯氢溴酸盐一水化合物，分子式为：C32H44N2O8·HBr·H2O，分子量：683.64，结构式为：
Figure BSA00000374066500011
目前，LH原料的相关国家标准中，杂质(其它生物碱)均用薄层色谱法(简称：TLC法)检测，限度为6.25％。而实践证明HPLC法专属性好、敏感，采用该方法检测LH原料及制剂杂质要比采用TLC法检测的结果更准确，譬如市售的LH原料，按HPLC法检测出杂质为4.66％，而用TLC法却未检出杂质。为提升制剂的质量，增强其临床安全性，保证把优质的产品投放市场，提高产品销售竞争力，有必要对氢溴酸高乌甲素原料进行精制研究。
公开号为CN 1817865A的中国专利公开了一种氢溴酸高乌甲素的制备方法，该文献中提到在提取得到氢溴酸高乌甲素结晶粗品后，用70～100％乙醇洗涤干燥得LH；公开号为CN 1706831A的中国专利公开了一种氢溴酸高乌甲素的制备方法，该文献中提到对获得的氢溴酸高乌甲素结晶粗品用乙醇洗涤，真空干燥2～6小时后，制得LH；上述两文献均未详细阐述LH的精制工艺，而且事实上若对市售的氢溴酸高乌甲素原料仅采用上述方法进行精制，其纯度仅提高不到1％。因此有必要对氢溴酸高乌甲素原料的精制方法进行深入研究。
发明内容
本发明提供了一种氢溴酸高乌甲素原料的精制方法。
本发明所述的精制方法包括以下步骤：
1)取氢溴酸高乌甲素原料加入到第一溶剂中，使得原料与第一溶剂的重量体积比为10％～20％，搅拌混合均匀，40℃～70℃水浴加热15分钟～30分钟，使其溶解，加入第二溶剂，其体积为第一溶剂的1/3～1倍量，静置至室温；其中所述第一溶剂为甲醇，第二溶剂为无水乙醇、水、丙酮或氯仿中的一种；
2)置-20℃～0℃温度下使其结晶，过滤得结晶；
3)将结晶置30℃～65℃真空减压干燥，即得。
优选地，所述步骤1)中原料与第一溶剂的重量体积比为13％～18％(单位：g/ml)。
优选地，所述步骤1)中第二溶剂为无水乙醇或氯仿，更优选无水乙醇；体积量为1/3～2/3倍甲醇量(与第一溶剂的体积比，单位ml/ml)。
优选地，一种氢溴酸高乌甲素原料的精制方法，包括以下步骤：
1)取氢溴酸高乌甲素原料30g至一玻璃容器中，加入180～220ml甲醇，置40℃～70℃水浴中加热15分钟～30分钟，取出，加入80ml～120ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温；
2)置-20℃～0℃温度下使其结晶8小时～72小时，过滤，结晶用10ml乙醇淋洗；
3)将结晶置40℃～65℃真空减压干燥1～4小时。
优选地，一种氢溴酸高乌甲素原料的精制方法，包括以下步骤：
1)取氢溴酸高乌甲素原料原料30g至一玻璃容器中，加入180～220ml甲醇，置45℃～65℃水浴中加热15～30分钟，取出，加入90ml～110ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温；
2)置-20℃～0℃条件下静置8～24小时，过滤，结晶用10ml无水乙醇淋洗；
3)取结晶置真空减压干燥箱中40℃～65℃真空减压干燥1～4小时即得。
本发明所述的氢溴酸高乌甲素原料的精制方法操作简单、生产周期短、能耗低，精制后的原料含量按HPLC法检测大于97％，回收率大于90％，杂质按HPLC法检测小于3％。且有机残留(甲醇、乙醇)、重金属等均符合注射药用原料标准，同时未带来外源性杂质。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步说明本发明。
本发明试验用原料、试剂、分析仪器
Figure BSA00000374066500031
比较例
取A公司的LH原料(杂质8.3％)进行精制试验。取原料适量于试管中，分别加入等量的水、甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙醚，充分振摇后置水浴中放置30分钟，将固体、液体分离，分别取样分析知：用甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、水精制结果，杂质分别下降0.63％、0.21％、0.10％、0.51％、0.44％，但无显著差异。
实施例1：取一杂质为4.66％的LH原料分别按4种方法进行试验：取LH 5g 7份，分别加入40ml甲醇水浴回热(40℃～70℃)15分钟～30分钟至全溶，再分别加入不同量下列溶剂，放至室温后，置-20℃～0℃温度下使其结晶，过滤得结晶；将结晶置30℃～65℃真空减压干燥1～4小时，即得。样品按HPLC法检查，杂质按面积归一化法检查。
方法1：加水40ml，结果：杂质含量2.9％。
方法2：加氯仿40ml，结果：杂质含量3.0％。
方法3：加丙酮40ml，结果：杂质含量3.0％。
方法4：加乙醇20ml，结果：杂质含量2.8％。
结果：采用双溶剂精制使LH杂质由4.66％下降至2.8％～3.0％。
实施例2：取一杂质为4.66％的LH原料30g至一玻璃容器中，加入180ml甲醇，置40℃水浴中搅拌加热15分钟，从水浴中取出，加入80ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温；
1)0℃～4℃条件下静置8小时；过滤，结晶用约10ml乙醇淋洗，取结晶置真空减压干燥箱中40℃真空减压干燥1小时即得。
2)-20℃条件下静置8小时；其它同上1)。
回收率分别为70％、90％，含量由91.7％升高至96.5％、96.2％，杂质由4.66％下降至2.8％、3.0％。可见方法2)的回收率比方法1)的高。
实施例3：取LH原料(杂质4.66％的原料)30g至一玻璃容器中，加入220ml甲醇，置45℃水浴中搅拌加热20分钟，取出，加入90ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温，置0℃～20℃？比如说-4℃？条件下静置12小时，过滤，结晶用约10ml乙醇淋洗。取结晶置真空减压干燥箱中50℃真空减压干燥2小时即得，回收率91％，杂质2.6％。
实施例4：取LH原料(杂质4.66％的原料)30g至一玻璃容器中，加入200ml甲醇，置65℃水浴中搅拌加热30分钟，取出，加入100ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温，置-10℃条件下静置24小时，过滤，用10ml乙醇洗涤，过滤，弃去滤液。取结晶置真空减压干燥箱中65℃真空减压干燥1小时即得，回收率91％，杂质2.4％。
实施例5：取LH原料(杂质4.66％的原料)30g至一玻璃容器中，加入200ml甲醇，置55℃水浴中搅拌加热30分钟，取出，加入90ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温，置-15℃条件下静置24小时，过滤，用10ml乙醇洗涤，过滤，弃去滤液。取结晶置真空减压干燥箱中40℃真空减压干燥4小时即得，回收率91.5％，杂质2.1％。
实施例6：
取LH原料精制一次后再按实施例4方法重复精制一次。回收率92％，杂质1.9％。
说明：LH为是从植物高乌头中提取得到的一种生物总碱，经化学分离获得的二萜类单刺乌头碱的氢溴酸盐，本品为单酯型生物碱，易于水解，对碱、热氧化均敏感，对酸、光比较稳定。所以在精制过程中，水浴温度、干燥温度均控制在不超过70℃。为防止骤然降温致杂质也结晶，我们将混合液先放至室温，再放入-20℃～-4℃条件下析晶。

Claims (8)

1.一种氢溴酸高乌甲素的精制方法，包括以下步骤：
1)将第一溶剂加入到氢溴酸高乌甲素原料中，使原料与第一溶剂的重量体积比为10％～20％，搅拌混合均匀，40℃～70℃水浴加热15分钟～30分钟，加入第二溶剂，第二溶剂体积为第一溶剂体积的1/3～1倍量，静置至室温；其中所述第一溶剂为甲醇，第二溶剂为无水乙醇、水、丙酮或氯仿中的一种；
2)置-20℃～0℃温度下使其结晶，过滤得结晶；
3)将结晶置30℃～65℃真空减压干燥1～4小时，即得氢溴酸高乌甲素。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：其中所述原料与第一溶剂的重量体积比为13％～18％。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：第二溶剂体积为第一溶剂体积的1/3～2/3倍量。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：其中所述第二溶剂为无水乙醇或氯仿。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于：其中所述第二溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求1所述的精制方法，包括以下步骤：
取氢溴酸高乌甲素原料30g至一玻璃容器中，加入180～220ml甲醇，置40℃～70℃水浴中加热15分钟～30分钟，取出，加入80ml～120ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温，置-20℃～0℃条件下静置8小时～72小时，过滤，结晶用10ml无水乙醇淋洗，取结晶置真空减压干燥箱中40℃～65℃真空减压干燥1小时～4小时即得。
7.根据权利要求6所述的精制方法，包括以下步骤：
取氢溴酸高乌甲素原料原料30g至一玻璃容器中，加入180～220ml甲醇，置45℃～65℃水浴中加热15～30分钟，取出，加入90ml～110ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温，置-20℃～0℃条件下静置8～24小时，过滤，结晶用10ml无水乙醇淋洗，取结晶置真空减压干燥箱中40℃～65℃真空减压干燥1～4小时即得。
8.根据权利要求7所述的精制方法，包括以下步骤：
取氢溴酸高乌甲素原料原料30g至一玻璃容器中，加入200ml甲醇，置55℃水浴中搅拌加热15分钟～30分钟，取出，加入90ml无水乙醇搅拌均匀，冷却至室温，置-15℃条件下静置24小时，过滤，结晶用10ml无水乙醇淋洗，取结晶置真空减压干燥箱中40℃真空减压干燥4小时即得。
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