CN1923815A - 氢溴酸刺乌头碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱的合成方法，其合成步骤为：①在反应釜中，将1，6－二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；②加入DMF，控温75℃－85℃，反应4h后得到溶液A；③将溶液减压至50－60mmHg减压蒸馏；④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱：然后封罐包装。本发明原料都为天然产物；原料易得，廉价；合成工艺简单；反应时间短；产率高。

Description

氢溴酸刺乌头碱的合成方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物镇痛剂的制备工艺。尤其是一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱的合成方法。
背景技术
刺乌头碱[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物碱来源于毛莨科植物高乌头的根。刺乌头碱有明显的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普卢卡因强于吗啡和杜冷丁。药理，毒性及代谢研究均证明它是一个好的药物(引自《植物药有效成分手册》人民卫生出版社国家医药管理局中草药情报中心站编1986年3月出版)。除此刺乌头碱对治疗细菌性痢疾和肠炎也有良好的疗效(见药学通报16(9)：567，1981)。他的衍生物盐已经证明镇痛强度是安替比林(Antipyrine)的七倍，与杜冷丁(Dolantin)镇痛效果相同，而且维持时间长，并具有显著的抗炎消肿、降温解热与局部麻醉作用。对患者肝肾功能、造血功能均无不良影响。其安全性高，无成瘾性，无致畸变、致突变和致癌作用。适用于胃肠溃疡、胃炎、肝炎、胆囊炎、风湿病、坐骨神经痛、牙痛、术后疼痛、癌痛等症。
发明内容
本发明的目的是以刺乌头碱和1，6-二溴己烷为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱，制备一种新的镇痛药物。
本发明的目的可通过如下措施来实现：
一种氢溴酸刺乌头碱的合成方法，合成步骤为：
①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；
②加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控温80℃-85℃，反应4h后得到溶液A；
③将溶液A减压至50-60mmHg减压蒸馏；
④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱：
然后封罐包装。
反应原理：
用1，6-二溴己烷和刺乌头碱为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种刺乌头碱衍生物氢溴酸刺乌头碱：
Figure A20061010461600042
从上述结构式中可以看出，分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心碱性中心在生理pH条件下大部分电离为阳离子，和坦平结构在同一平面上；含有哌啶和类似于呱啶的空间结构，具有镇痛药特点(李正化主编《药物化学》(北京：人民卫生出版社，1985；96))。
氢溴酸刺乌头碱为无色固体，溶于水，易溶于乙醇。
本发明用元素分析和光谱测试的数据来表征氢溴酸酸刺乌头碱：
(C32H44N2O8·.HBr·.H2O)Yield：89％.Anal.Calcd.(％)for C32H44N2O8·.HBr：C，57.74；H，6.81；N，4.21.Found(％)：C，57.66；H，6.92；N，4.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectra：v＝3527w，3292w，1585vs，1700s，1271s，765m.MS m/s：585.3175(M+)13C NMR(CD3OD)：δ171.4，167.9，141.4，135.4，132.1，124.7，122.7，119.0，90.5，83.8，82.2，81.7，78.3，75.7，63.9，58.3，58.1，56.8，56.5，52.1，50.7，50.6，49.2，43.7，43.1，37.7，29.9，27.9，24.7，24.2，22.6，10.9.
晶体数据如下：
Crystal data
C32H47BrN2O9                       Z＝2
Mr＝683.63                             Dx＝1.428Mgm-3
Monoclinic，P2(1)                       Mo Kαradiation
a＝10.619(2)                          Cell parameters from 34 reflections
b＝12.196(3)                          θ＝3.1-16.8°
c＝12.282(2)                          μ＝1.35mm-1
β＝90.87(1)°                                                      T＝287(2)K
V＝1590.4(5)3                        Block，colourless
Data collection
Seiemns P4 diffractomer                 Rint＝0.023
ωscans                                 θmax＝27.0°
Absorption correction：empirical(using  h＝-13→13
intensity measurements)
Tmin＝0.782，Tmax＝0.984               k＝-15→15
8039 measured reflections               l＝-15→15
6951 independent reflections            3 standard reflections
3856 reflections with I＞2σ(I)         every 97 reflections
Refinement
Refinement on F2                       Calculated weights w＝1/[σ2(Fo 2)+
                                        (0.0166P)2]where P＝(Fo 2+2Fc 2)/3
R[F2＞2σ(F2)]＝0.036                (Δ/σ)max＝0.001
wR(F2)＝0.053                           Δρmax＝0.44 e-1
S＝0.87                                  Δρmin＝-0.25 e-1
6951 reflections                         Extinction correction：SHELXL
430 parameters                           Extinction coefficient：0.0076(4)
Mixture of independent and constrained   Absolute structure：Flack H D(1983)，
H-atom refinement                        Acta Cryst.A39，876-881
Table 1.Atomic Coordinates(×104)and Equivalent Thermal Parameters(2×103)
  x   y   z   U(eq)   x   y   z   U(eq)
  BrO(1)O(2)O(3)O(4)O(5)O(6)O(7)O(8)O(9)N(1)N(2)C(1)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(8)C(9)C(10)C(11)   5138(1)4332(2)7386(2)7714(2)10095(3)3346(2)4956(2)2482(2)150(2)6412(3)4067(2)9305(3)5131(3)6518(3)6896(3)6363(3)5881(3)5262(3)3830(3)3215(3)3943(3)4354(3)4790(3)   6022(1)379(2)3378(2)2971(2)5460(2)4623(2)3268(1)3044(2)2228(2)1666(2)2461(2)4197(2)640(2)574(2)1411(2)2560(2)2658(2)3785(2)3555(2)3526(2)2705(2)1673(2)1825(2)   6056(1)6919(2)6902(1)5147(2)2891(2)9690(1)10555(2)11494(1)10036(2)11714(3)6405(2)4079(2)7835(2)7551(2)6710(2)6950(2)8106(2)8279(2)8156(2)9290(2)10052(2)9417(2)8239(2)   66(1)33(1)34(1)45(1)83(1)38(1)32(1)38(1)62(1)62(1)27(1)51(1)29(1)36(1)36(1)26(1)27(1)27(1)27(1)25(1)24(1)23(1)21(1)   C(12)C(13)C(14)C(15)C(16)C(17)C(18)C(25)C(26)C(1′)C(2′)C(3′)C(4′)C(5′)C(6′)C(27)C(28)C(29)C(30)C(30′)C(31)C(32)   3228(2)2229(3)3065(3)1788(3)1317(3)3761(2)5331(3)4399(3)8009(3)9051(3)9680(3)10688(3)11068(3)10462(3)9443(3)9515(4)8969(4)2012(3)-731(7)-994(6)3067(3)1877(3)   880(3)1461(2)2206(2)3276(2)2123(3)2431(2)2925(2)-724(3)3493(2)4293(2)4625(3)5358(3)5730(3)5401(3)4686(3)4620(4)3941(3)2670(3)1417(6)2349(10)2971(2)2316(3)   9523(2)10190(2)10897(2)9220(2)9481(2)7610(2)6143(2)6584(3)5956(3)6037(2)5092(3)5221(3)6215(3)7142(3)7045(3)3055(3)2139(3)12495(2)9767(8)9490(7)5698(2)5663(3)   33(1)31(1)29(1)36(1)40(1)21(1)28(1)55(1)34(1)34(1)42(1)58(1)60(1)58(1)45(1)61(1)76(1)55(1)100(4)92(4)36(1)66(1)
Ueq is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
                            Table 2.Selected Bond Lengths ()
  Bond   Dist   Bond   Dist   Bond   Dist
  O(1)-C(25)O(1)-C(1)O(2)-C(26)O(2)-C(4)O(3)-C(26)O(4)-C(27)O(5)-C(8)O(6)-C(9)O(7)-C(14)O(7)-C(29)O(8)-C(30′)O(8)-C(30)O(8)-C(16)   1.409(3)1.434(3)1.354(3)1.476(3)1.217(3)1.213(4)1.432(3)1.411(3)1.406(3)1.410(3)1.387(3)1.397(3)1.429(3)   N(1)-C(31)N(1)-C(17)N(1)-H(1N)N(2)-C(27)C(1)-C(2)C(1)-C(11)C(2)-C(3)C(3)-C(4)C(4)-C(5)C(4)-C(18)C(5)-C(6)C(5)-C(11)C(6)-C(7)   1.497(3)1.521(3)0.95(3)1.381(4)1.521(4)1.572(3)1.511(3)1.541(3)1.521(3)1.532(3)1.540(3)1.551(4)1.552(4)   C(7)-C(8)C(8)-C(15)C(8)-C(9)C(9)-C(14)C(9)-C(10)C(10)-C(11)C(10)-C(12)C(11)-C(17)C(12)-C(13)C(13)-C(16)C(13)-C(14)C(27)-C(28)C(31)-C(32)   1.547(3)1.547(4)1.567(3)1.532(3)1.547(3)1.538(3)1.545(4)1.520(3)1.525(3)1.524(4)1.531(4)1.507(5)1.495(4)
  N(1)-C(18)   1.497(3)   C(7)-C(17)   1.527(3)
                        Table 3.Selected Bond Angles(°)
  Angles   (°)   Angles   (°)   Angles   (°)
  C(2)-C(1)-C(11)C(2)-C(3)-C(4)C(3)-C(2)-C(1)C(4)-C(5)-C(6)C(4)-C(5)-C(11)C(5)-C(4)-C(18)C(5)-C(4)-C(3)C(5)-C(11)-C(1)C(5)-C(6)-C(7)C(6)-C(5)-C(11)C(6)-C(9)-C(4)C(7)-C(8)-C(9)C(8)-C(7)-C(6)C(10)-C(11)-C(1)C(10)-C(11)-C(5)C(10)-C(9)-C(8)C(11)-C(10)-C(12)C(11)-C(10)-C(9)C(12)-C(10)-C(9)C(12)-C(13)-C(14)C(13)-C(12)-C(10)   110.5(2)112.5(2)112.9(2)110.4(2)108.0(2)109.5(2)112.3(2)113.2(2)104.2(2)104.5(2)111.4(2)110.0(2)110.0(2)105.1(2)114.5(2)111.1(2)113.5(2)117.9(2)104.0(2)100.3(2)107.4(2)   C(13)-C(14)-C(9)C(13)-C(16)-C(15)C(14)-C(9)-C(10)C(14)-C(9)-C(8)C(14)-O(7)-C(29)C(15)-C(8)-C(9)C(16)-C(13)-C(12)C(16)-C(13)-C(14)C(16)-C(15)-C(8)C(17)-C(11)-C(10)C(17)-C(11)-C(5)C(17)-C(11)-C(1)C(17)-C(7)-C(6)C(17)-C(7)-C(8)C(18)-N(1)-C(31)C(18)-N(1)-C(17)C(18)-C(4)-C(3)C(25)-O(1)-C(1)C(26)-O(2)-C(4)C(30′)-O(8)-C(30)C(30′)-O(8)-C(16)   101.8(2)113.6(2)101.4(2)111.0(2)112.6(2)112.4(2)112.4(2)111.6(2)119.6(2)108.2(2)99.2(2)117.0(2)104.2(2)110.9(2)110.4(2)115.1(2)113.7(2)114.1(2)118.3(2)51.9(5)122.5(5)   C(30)-O(8)-C(16)C(31)-N(1)-C(17)O(1)-C(1)-C(2)O(1)-C(1)-C(11)O(2)-C(4)-C(5)O(2)-C(4)-C(18)O(2)-C(4)-C(3)O(3)-C(26)-O(2)O(4)-C(27)-N(2)O(4)-C(27)-C(28)O(5)-C(8)-C(15)O(6)-C(9)-C(10)O(6)-C(9)-C(8)O(7)-C(14)-C(13)O(7)-C(14)-C(9)O(8)-C(16)-C(15)O(8)-C(16)-C(13)N(1)-C(17)-C(7)N(1)-C(18)-C(4)N(2)-C(27)-C(28)   114.0(4)114.5(2)111.8(2)108.4(2)104.0(2)107.3(2)109.5(2)121.6(3)123.8(4)122.0(4)107.0(2)113.5(2)108.4(2)118.1(2)110.0(2)107.9(3)108.8(3)113.4(2)112.7(2)114.2(4)
                        Table 4.Hydrogen Bond Parameters(，°)
  D-H…A   D(D-H)   d(H…A)   d(D…A)   ＜(DHA)
  O5H5O7O6H6O9aN1H1O1N2H2O3O9H9ABrO9H9BO5b   0.820.820.95(3)1.02(4)0.815(10)0.818(10)   2.562.041.81(3)1.77(4)2.515(13)2.251(16)   3.086(3)2.857(3)2.630(3)2.622(3)3.311(3)3.044(4)   123.6176.1144(3)138(3)166(3)164(4)
Symmetry codes：a：x，y，1+z  b：1-x，-1/2+y，1-z
Figure A20061010461600081
Fig.1 Stereo view of the X-ray crystal structure of the title compound
根据以上元素分析、晶体结构及波普数据鉴定，所合成的化合物为氢溴酸刺乌头碱。
本发明具有的优点：
1、刺乌头碱来自纯天然产物；
2、原料易得，廉价；
3、合成工艺简单；
4、反应时间短；
5、产率高，为止痛和局麻开辟了新的药物。
具体实施方式
本发明将结合实例作作进一步描述：
实施例1：
在反应釜中加入刺乌头碱12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温80℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例2
在反应釜中加入刺乌头碱12.25克，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温85℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。
实施例3
在反应釜中加入刺乌头碱12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000转/分速率搅拌，并加热控温83℃，反应4h后得到溶液A，将溶液减压至50-60mmHg减压蒸馏，蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱。取出产物，真空干燥后封罐包装。

Claims (1)

1、一种氢溴酸刺乌头碱的合成方法，其特征在于合成步骤为：
①在反应釜中，将1，6-二溴己烷和刺乌头碱按质量比1∶5.02混合；
②加入N，N-二甲基甲酰胺，控温80℃-85℃，反应4h后得到溶液A；
③将溶液A减压至50-60mmHg减压蒸馏；
④蒸馏后，用乙酸乙酯洗涤后得产物氢溴酸刺乌头碱：
Figure A2006101046160002C1
然后封罐包装。
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