CN102382078B - 一种环氧炔醇类化合物及其制剂和用途 - Google Patents
一种环氧炔醇类化合物及其制剂和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种新的人工合成环氧炔醇类化合物：(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇。药理学试验表明，本发明化合物具有更好的抗肿瘤活性。本发明还公开了化合物的合成方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的光学异构体及其制剂和用途。
背景技术
天然多炔醇主要存在于茄科，桔梗科，五加科，海桐花科，木犀花科，檀香科和伞形科等植物中，另外在担子菌中也有一定的分布。研究表明人参中所含的聚乙炔醇类化合物具有显著抗炎、抗血小板凝聚、抑制细胞氧化酶、抑制白血病细胞生长，抑制血栓形成的作用，此外这些从五加科中提取出来的聚乙炔醇还具有很强的抗肿瘤活性。
已有研究表明Panaxydol具有降压和防止动脉粥样硬化和抗细胞增殖的活性。同时一些研究小组发现人参环氧炔醇还具有抗小鼠肉瘤细胞，小鼠白血病细胞，人类结肠癌细胞，人肾细胞癌细胞的细胞株增生的作用。另外人参环氧炔醇也具有一定的抗炎、抗血小板凝聚的药理作用。2007年干丽君等人发现人参环氧炔醇具有抗RASMCs迁移、增殖和基质合成的作用。2008年何晶等人发现人参环氧炔醇具有促进体外培养的SCs NGF、BDNF表达和分泌的作用。AhnB.I.等发现人参环氧炔醇的细胞毒性大小与该化合物中C-9和C-10的化学结构组成有关。
虽然Panaxydol具有很好的生物活性，但对其不同光学异构体以及其合成、生物活性的研究，至今未见报道。
发明内容
我们在研究过程中，意外的发现一种新的人参环氧炔醇化合物：(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇，药理学研究表明，本发明化合物具有很好的抗肿瘤作用；通过科学的研究，确定合成本发明化合物的新方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。
本发明通过下述技术方案实现的。
化合物(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇，其结构式为：
上述化合物的合成方法包括但不限于：以(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇为原料在有机溶剂和金属催化剂催化下与中间体(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔反应得到。
上述化合物的合成方法包括但不限于：取氯化亚铜、溴化亚铜或氯化钯，在N2保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20℃至20℃，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入过程中，同时加入盐酸羟胺的水溶液，反应1-5h后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。
其中(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的合成方法为：
(1)制备2-癸炔-1-醇
在N2保护下的反应瓶中依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，将反应液冷却至-90℃至-60℃，加入正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30℃至0℃，搅拌1h至4h，然后加入正溴庚烷，搅拌，升至室温反应16-24h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；
(2)制备反-2-癸烯-1-醇
取LiAlH4，THF，在-10℃至0℃下加入2-癸炔-1-醇，回流反应20-24h，TLC监测，反应完毕后加入10％HCl水溶液，乙醚萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得反-2-癸烯-1-醇；
(3)制备(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇
在氮气保护下的反应瓶中加入活化分子筛或氢化钙，二氯甲烷，在-50℃至-20℃下加入四异丙氧基钛，D-(-)-酒石酸二异丙酯(DIPT)或D-(-)-酒石酸二乙酯(DET)，搅拌10-60min加入叔丁基过氧化氢(TBHP)反应1-5h后加入反-2-癸烯-1-醇，-10℃至-20℃反应48-96h，反应完毕后加入30％NaOH水溶液，室温下搅拌到分层，水层用乙醚、乙酸乙酯、或氯仿溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，用柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚：乙醚体积比＝2：1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，制得(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇；
(4)(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔
氮气保护下向反应瓶中加入THF，在-90℃至-70℃加入(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇，正丁基锂(BuLi)反应，1-5h后加入三氟甲磺酸酐反应1-5h，然后在-90℃至-60℃下加入炔基锂反应1-6h，反应完毕后加入水，分层，水相用乙醚，乙酸乙酯或氯仿溶剂萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝60：1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽得到(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔；
(5)制备(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔
取(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔，加入碳酸钾或氟化四丁基铵和甲醇或四氢呋喃，搅拌2h至6h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤，并用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝60：1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔。
其中(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为：
(1)制备(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的反应瓶中依次加入无水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基锌，回流1h至2h，冷却至室温，加入乙醚，(S)-1,1'-联-2-萘酚，四异丙氧基钛，搅拌1h至2h，加入丙烯醛，继续反应2h至6h，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；
(2)制备(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯
向在氮气保护下的史莱克瓶中加入二氯甲烷，(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇，三乙胺，冷却至-10℃至0℃，缓慢加入3,5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌1-4h。反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯；
(3)制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯
取(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亚胺，硝酸银，丙酮，室温搅拌4-8h，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯；
(4)制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
向三口瓶中加入(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，四氢呋喃，室温下，加入氢氧化钠的水溶液，继续搅拌0.5h-3h，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
所述化合物在制备治疗癌症药物的应用。
所述的化合物制备的药物制剂。
其中制剂包括口服制剂。
其中制剂包括注射制剂。
本发明合成路线的特点是将(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇与(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔发生Cadiot-Chodkiewcz炔炔偶联反应合成得到目的化合物(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇。
其中(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔可以按照本发明方法得到：首先以丙炔醇为起始原料，经过亲核取代反应、立体选择性还原、Sharpless不对称环氧化、偶联及脱三甲基硅基五步反应合成中间体(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔。
其中(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇可以按照现有技术合成方法得到，也可以按照本发明方法得到：以丙烯醛为原料在(S)-1,1'-联-2-萘酚和四异丙氧基钛存在下与三甲基硅乙炔反应得到(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇，(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇用3，5-二硝基苯甲酰氯衍生化后用重结晶的方法制得高光学纯度的(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，然后再经过溴代反应得到(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯水解可得炔醇片段(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
上述人参环氧炔醇的优选全合成路线如下：
本发明提供的(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇的合成方法具有如下优点：所需的反应步骤少、反应条件温和、每步的收率高、立体选择性好。
本发明所合成的(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇具有优异的抗肿瘤活性。
本发明可用下述的实施例来作进一步说明，但不仅仅限于这些实施例。
实施例1
制备(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇
在磁力搅拌氮气保护下的0.0118g(0.12mmol)氯化亚铜,0.16mL正丁胺,0.37mL水,0.108g(0.6mmol)(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的二氯甲烷(9mL)溶液中缓慢加入0.144g(0.9mmol)(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇,0.2081g(3mmol)盐酸羟胺的水溶液2mL，保持体系呈淡黄色，滴加完毕后，继续反应1h。反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得淡黄色油状液体0.13g(产率85％)。[α]D 20＝-15.6(c＝1.2,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.95(ddd,J＝17.04,10.11,5.31Hz1H),5.44-5.50(m,1H),5.23-5.27(m,1H),4.90-4.94(m,1H),2.81-2.88(m,2H),2.69-2.75(m,1H),2.48-2.56(m,1H),1.93(brs,1H),1.28–1.59(m,12H),0.88(t,J＝6.96Hz3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ136.02,117.12,76.37,74.81,70.89,66.30,63.47,58.37,55.28,31.72,31.49,29.30,29.15,25.83,22.88,22.60,14.05；HRMS(TOF):calcd for[M+Na]+:283.1674,found:283.1667.
(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇为活性成分，与药剂学上可以使用的药用辅料制备成药物制剂；包括但不限于口服制剂或注射制剂。
实施例2
制备(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇
在磁力搅拌氮气保护下的0.0177g(0.12mmol)溴化亚铜,0.16mL乙胺,0.37mL水,0.108g(0.6mmol)(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的氯仿(9mL)溶液中缓慢加入0.144g(0.9mmol)(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇,0.2081g(3mmol)盐酸羟胺的水溶液2mL，保持体系呈淡黄色，滴加完毕后，继续反应1h。反应结束后，用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得淡黄色油状液体0.13g(产率85％)。[α]D 20＝-15.6(c＝1.2,CHCl3)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ5.95(ddd,J＝17.04,10.11,5.31Hz1H),5.44-5.50(m,1H),5.23-5.27(m,1H),4.90-4.94(m,1H),2.81-2.88(m,2H),2.69-2.75(m,1H),2.48-2.56(m,1H),1.93(brs,1H),1.28–1.59(m,12H),0.88(t,J＝6.96Hz3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ136.02,117.12,76.37,74.81,70.89,66.30,63.47,58.37,55.28,31.72,31.49,29.30,29.15,25.83,22.88,22.60,14.05；HRMS(TOF):calcdfor[M+Na]+:283.1674,found:283.1667。
(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇为活性成分，与药剂学上可以使用的药用辅料制备成药物制剂；包括但不限于口服制剂或注射制剂。
上述(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔、(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇可以按照下述文献方法制备：
(1)Reference:(a)Journal of Agricultural and Food Chemistry57(22):11030-11040.(b)Heterocycles(2004),62,857-868。
(2)HETEROCYCLES,Vol.62,2004,pp.857-868
ASYMMETRIC SYNTHESIS OF PANAXYDOL ANDITSSTEREOISOMERS。
(3)Journal of Agricultural and Food Chemistry57(22):11030-11040
Structure Determination of Bisacetylenic Oxylipins in Carrots(Daucus carota L.)and Enantioselective Synthesis of Falcarindiol。
等等。
也可以按照本发明合成方法制备：
实施例3
(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的合成方法为
(1)制备2-癸炔-1-醇(化合物2)
在氮气保护下向250mL反应瓶中依次加入50mL四氢呋喃，5.32mL(90mmol)丙炔醇，39.5mL(225mmol)六甲基磷酰三胺后在-78℃下缓慢滴加72mL(180mmol)正丁基锂溶液。0.5h滴加完毕，升温至-30℃搅拌3h，加入7.07mL(45mmol)正溴庚烷，搅拌20min后，升至室温继续反应21h。反应结束后，加入30mL饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠的水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶(200-300目)柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得无色油状液体6.22g(产率90％)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.23-4.26(m,2H),2.17-2.24(m,2H),1.65-1.70(m,1H),1.26-1.39(m,8H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ86.44,78.25,51.20,31.65,28.77,28.73,28.55,22.55,18.66,13.97；HRMS(TOF)calcd for[M+H]+:155.1436；found:155.1432；
(2)制备反-2-癸烯-1-醇(化合物10)
在配有温度计，磁力搅拌器的250ml三口瓶中加入3.42g(90mmol)LiAlH4，100ml THF，在0℃下加入9.24g(60mmol)化合物2，回流反应20h。TLC监测，反应完毕后加入30ml10％HCl水溶液，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥脱溶浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5:1)，得无色油状液体7.95g，收率85％；1H NMR(300MHz,CDCl3)；δ5.57-5.74(m,2H),4.08(t,J＝4.96Hz,2H),2.00-2.07(m,2H),1.27-1.39(m,10H),0.88(t,J＝6.95Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)；δ133.4,128.8,63.7,33.2,31.7,29.1,29.1,29.1,22.6,14.0.HRMS(TOF):calcd for[M+Na]+:179.1412；found:179.1409；
(3)制备(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇(化合物11)
氮气保护下在250mL圆底瓶中加入0.26g氢化钙，140mL二氯甲烷。在-20℃下用注射器加入1.8g(6.4mmol)四异丙氧基钛,1.8g(8.9mmol)D-(-)-酒石酸二乙酯(DET)。搅拌10min加入23mL(128mmol)叔丁基过氧化氢(TBHP)反应1h后加入化合物1010g(64mmol)-10℃反应8h。反应完毕后加入50mL30％NaOH溶液，室温下搅拌到分层。水层用氯仿萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙醚,2：1)，得白色固体9.4g(收率85％)；经Mosher酯法测得ee值大于99％；mp49.0-50.0℃；[α]D 20＝35.7(c＝1.4,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.87-3.94(m,1H),3.58-3.66(m,1H),2.90-2.97(m,2H),1.86-1.90(m,1H),1.28-1.60(m,12H),0.88(t,J＝6.95Hz3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ61.78,58.60,56.03,31.62,21.44,29.22,29.05,25.80,22.48,13.91；HRMS(TOF):calcd for[M+H]+:173.1534；found:173.1542；
或者：制备(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇(化合物11)
氮气保护下在250mL圆底瓶中加入5g活化分子筛，140mL二氯甲烷。在-20℃下用注射器加入1.8g(6.4mmol)四异丙氧基钛,2.0g(8.9mmol)D-(-)-酒石酸二异丙酯(DIPT)。搅拌10min加入23mL(128mmol)叔丁基过氧化氢(TBHP)反应1h后加入化合物1010g(64mmol)-10℃反应8h。反应完毕后加入50mL30％NaOH溶液，室温下搅拌到分层。水层用乙醚萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(石油醚：乙醚,2：1)，得白色固体9.4g(收率85％)；经Mosher酯法测得ee值大于99％；mp49.0-50.0℃；[α]D 20＝35.7(c＝1.4,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.87-3.94(m,1H),3.58-3.66(m,1H),2.90-2.97(m,2H),1.86-1.90(m,1H),1.28-1.60(m,12H),0.88(t,J＝6.95Hz3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ61.78,58.60,56.03,31.62,21.44,29.22,29.05,25.80,22.48,13.91；HRMS(TOF):calcd for[M+H]+:173.1534；found:173.1542；
(4)制备(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔(化合物12)
250mL史莱克反应瓶氮气置换三次后加入45mL THF，在-78℃下用注射器加入化合物113.09g，8.64mL正丁基锂(BuLi)(2.5M in hexane)反应，1h后加入2.95mL三氟甲磺酸酐继续反应1h，然后在-78℃下加入新制的炔基锂反应1h。反应完毕后加入水30mL分层，水相用乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙醚，60：1)，得无色的液体2.9g(收率65％)；[α]D 20＝-0.6(c＝1.4,CDCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.80-2.87(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.37-2.44(m,1H),1.25-1.59(m,12H),0.88(t,J＝6.97Hz3H),0.16(s,9H).13C NMR(300MHz,CDCl3):δ101.30,86.90,58.43,55.92,31.73,29.43,29.19,27,56,26,42,22.61,19,92,14.03,0.026.HRMS(TOF):calcd for[M+H]+:253.1988,found:253.1992；
(5)(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔(化合物13)
向25mL单口瓶中加入0.32g(1.3mmol)化合物12，0.39g(2.6mmol)无水碳酸钾，6mL无水甲醇，室温搅拌4h。反应结束后，加入5mL水，并用乙醚萃取，有机相合并后，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，60：1)，得淡黄色油状液体0.19g(产率80％)；[α]D 20＝14.6(c＝1.2,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.84-2.89(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.04(t,J＝2.71Hz1H),1.28-1.62(m,12H),0.88(t,J＝7.00Hz3H)；13C NMR(300MHz,CDCl3).δ78.94,70.34,58.23,55.63,31.70,31.53,29.27,29.13,25.86,22.56,21.92,14.00；HRMS(TOF)calcd for[M+K]+:219.1151,found:219.1138；
或者：(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔(化合物13)
向25mL单口瓶中加入0.32g(1.3mmol)化合物12，2.6mL(2.6mmol)氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，6mL四氢呋喃，室温搅拌4h。反应结束后，加入5mL水，并用乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，60：1)，得淡黄色油状液体0.19g(产率80％)；[α]D 20＝14.6(c＝1.2,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.84-2.89(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.04(t,J＝2.71Hz1H),1.28-1.62(m,12H),0.88(t,J＝7.00Hz3H)；13C NMR(300MHz,CDCl3).δ78.94,70.34,58.23,55.63,31.70,31.53,29.27,29.13,25.86,22.56,21.92,14.00；HRMS(TOF)calcd for[M+K]+:219.1151,found:219.1138。
实施例4
(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为：
(1)制备(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇(化合物23)
向在氮气保护下的250mL史莱克瓶中加入无水甲苯12mL，三甲基硅基乙炔3.31mL(24mmol)，二乙基锌16mL(24mmol)在80℃下反应1h，待降至室温后加入四异丙氧基钛1.79mL、无水乙醚96mL、(S)-1,1'-联-2-萘酚0.68g配位1h,然后加入丙烯醛0.4mL继续反应4h。反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液20mL，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得淡黄色油状液体0.73g(产率80％)。[α]D 20＝-37.6(c＝1.3,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.97(ddd,J＝17.01,10.11,5.28Hz1H),5.44-5.51(m,1H),5.21-5.26(m,1H),4.85-4.89(m,1H)1.88-1.91(m,1H),0.19(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ136.66,116.57,104.12,91.14,63.51,0.22；HRMS(TOF):calcd for[M+H]+:155.0892,found:155.0890.
(2)制备(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯(化合物24)
向在氮气保护下的100mL史莱克瓶中加入40mL二氯甲烷，2.07g(13.5mmol)化合物23，2.8mL(20mmol)三乙胺，冷却至0℃，缓慢加入3.73g,(16mmol)3,5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10mL。滴加完毕后，继续搅拌1h。反应结束后，加入10mL水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得白色固体3.69g(产率80％)。mp99.0-100.0℃；[α]D 20＝-49.6(c＝1.1,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.24-9.25(m,1H),9.19-9.20(m,2H),6.19-6.21(m,1H),6.04(ddd,J＝16.89,9.99,5.85Hz1H),5.68-5.73(m,1H),5.45-5.49(m,1H),0.21(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ161.28,148.67,133.54,131.77,129.62,122.54,120.74,98.53,94.33,67.28-0.4.HRMS(TOF)calcd for[M+H]+:349.0856,found:349.0845.
(3)制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯(化合物25)
向100mL三口瓶中加入3.1g(8.9mmol)化合物20，1.9026g(10.7mmol)N-溴代丁二酰亚胺，0.3058g(1.8mmol)硝酸银，35mL丙酮，室温搅拌4h。反应结束后，加入10mL水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得淡黄色固体2.62g(产率83％)，重结晶(二氯甲烷/正己烷)，得无色固体。mp89.0-90.0oC；[α]D 20＝-45.2(c＝1.3,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19-9.26(m,3H),6.17-6.20(m,1H),5.99-6.10(m,1H),5.68(d,J＝16.9Hz1H,),5.49(d,J＝10.0Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.3,148.7,133.2,131.2,129.6,122.7,121.2,74.3,67.5,50.0；HRMS(TOF):calcd for[M+Na]+:376.9385,found:376.9376.
(4)制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(化合物26)
向100mL三口瓶中加入1.770g(5mmol)化合物21，20mL四氢呋喃，室温下，缓慢加入12.5mL2mol/L的氢氧化钠水溶液，继续搅拌30min。反应结束后，加入10mL水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙醚，5：1)，得无色油状液体0.68g(产率85％)。[α]D 20＝-41.8(c＝1.4,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.90-6.01(m,1H),5.44-5.50(m,1H),5.24-5.28(m,1H),4.88-4.93(m,1H),1.99(d,1H,J＝6.6Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ136.2,116.9,78.8,63.9,46.8.
药理实施例
试验药物：
试验药物1：(3R,9R,10S)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇的抗癌活性(天然化合物)；
试验药物2：(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇的抗癌活性(本发明化合物)；
试验药物及细胞株
化合物均用二甲基亚砜(DMSO)配制。
细胞株：人肝癌Bel7402细胞株，人卵巢癌A2780细胞株，人结肠癌HCT-8细胞株，人胃癌BGC823细胞株，人乳腺癌MCF-7细胞株。细胞均在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液(含青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml)中生长，培养条件为37℃、5％CO2，饱和湿度。用含0.25％胰蛋白酶和0.02％EDTA液消化传代。
试验方法
采用MTT方法对化合物的抗肿瘤活性进行评价。
取对数生长期的上述肿瘤细胞，消化计数后调至所需密度接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入不同浓度的待测化合物，同时设阳性对照药组及溶剂对照组，每个药物浓度设3平行孔。药物作用细胞72h后，弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。用如下公式计算细胞的存活率，细胞存活率(％)＝(给药细胞OD平均值/溶剂对照细胞OD平均值)×100％。用量效关系软件计算半数抑制浓度(IC50)。
试验结果：见表1。
表1不同化合物对不同组织来源肿瘤细胞株抑瘤活性
试验结论：上述抗肿瘤活性试验表明，本发明化合物的IC50均低于10，而天然化合物的IC50全部大于40以上，充分说明本发明化合物具有更好的抗肿瘤活性。
上述实施例包括但不限于上述。
Claims (8)
1.化合物(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇，其结构式为：
2.权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于：取氯化亚铜、溴化亚铜或氯化钯，在N2保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20℃至20℃，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入过程中，同时加入盐酸羟胺的水溶液，反应1-5h后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚－乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的合成方法为：
(1)制备2-癸炔-1-醇
在N2保护下的反应瓶中依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺，将反应液冷却至-90℃至-60℃，加入正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30℃至0℃，搅拌1h至4h，然后加入1-溴庚烷，搅拌，升至室温反应16-24h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚－乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；
(2)制备反-2-癸烯-1-醇
取LiAlH4，THF，在-10℃至0℃下下加入2-癸炔-1-醇，回流反应20-24h，TLC监测，反应完毕后加入10％HCl水溶液，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚－乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得反-2-癸烯-1-醇；
(3)制备(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇
在氮气保护下的反应瓶中加入活化分子筛或氢化钙，二氯甲烷，在-50℃至-20℃下加入四异丙氧基钛，D-(-)-酒石酸二异丙酯或D-(-)-酒石酸二乙酯，搅拌10-60min加入叔丁基过氧化氢反应1-5h后加入反-2-癸烯-1-醇，-10℃至-20℃反应48-96h，反应完毕后加入30％NaOH水溶液，室温下搅拌到分层，水层用乙醚、乙酸乙酯、或氯仿溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，用柱层析分离，洗脱溶剂为体积比＝2：1的石油醚－乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，制得(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇；
(4)制备(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔
氮气保护下向反应瓶中加入THF，在-90℃至-70℃加入(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇，正丁基锂反应，1-5h后加入三氟甲磺酸酐反应1-5h，然后在-90℃至-60℃下加入三甲基硅基乙炔锂反应1-6h，反应完毕后加入水，分层，水相用乙醚，乙酸乙酯或氯仿溶剂萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，洗脱溶剂为体积比＝60：1的石油醚－乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽得到(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔；
(5)制备(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔
取(4R,5R)-4,5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔，加入碳酸钾或氟化四丁基铵和甲醇或四氢呋喃，搅拌2h至6h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤，并用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为体积比＝60：1的石油醚与乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为：
(1)制备(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的反应瓶中依次加入无水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基锌，回流1h至2h，冷却至室温，加入乙醚，(S)-1,1'-联-2-萘酚，四异丙氧基钛，搅拌1h至2h，加入丙烯醛，继续反应2h至6h，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚－乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；
(2)制备(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯
向在氮气保护下的史莱克瓶中加入二氯甲烷，(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇，三乙胺，冷却至-10℃至0℃，缓慢加入3,5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌1-4h；反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚与乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯；
(3)制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯
取(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亚胺，硝酸银，丙酮，室温搅拌4-8h，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚与乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯；
(4)制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
向三口瓶中加入(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，四氢呋喃，室温下，加入氢氧化钠的水溶液，继续搅拌0.5h-3h，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为体积比＝5:1的石油醚与乙醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
5.权利要求1所述化合物在制备治疗癌症药物的应用，其特征在于所述的癌症为肝癌，卵巢癌，结肠癌，胃癌或乳腺癌。
6.权利要求1所述的化合物制备的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中制剂包括口服制剂。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其中制剂包括注射制剂。
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