PT1622587E - Preparaã†o farmac—utica sëlida contendo sais de levotiroxina e/ou liotironina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA CONTENDO SAIS DE LEVOTIROXINA

E/OU LIOTIRONINA A invenção refere-se a uma preparação farmacêutica sólida que contém sais de levotiroxina e/ou liotironina solúveis em água como ingredientes activos.

As hormonas da tiróide do tipo inicialmente definido estão disponíveis no mercado em diferentes tipos de embalagem. Os comprimidos convencionais de hormonas da tiróide necessitam de várias medidas para assegurar que o ingrediente activo ficará homogeneamente distribuído em todos os comprimidos de um lote e presente na mesma concentração de ingrediente activo ao longo do tempo. Estes problemas no que se refere à designada “uniformidade de conteúdo" também envolvem vários problemas relacionados com a estabilidade do ingrediente activo. Assim, por exemplo, é conhecido que os sais de sódio de levotiroxina e liotironina, se presentes como sais de potássio, são insolúveis em água e, portanto, não estarão mais disponíveis para o organismo numa forma eficaz. Além disso observou-se uma instabilidade e, em particular, instabilidade em armazenamento em função da humidade, temperatura e luz. Como resultado, foram feitas várias tentativas para melhorar a estabilidade dos comprimidos de hormona da tiróide, em que, até agora, se tentou basicamente melhorar a referida estabilidade por adição de agentes auxiliares que influenciam positivamente a mesma. Para este fim, a patente US No. 5225204 propõe utilizar polivinilpirrolidona solúvel em água além dos respectivos sais de sódio, e absorver a mistura resultante num 1 transportador de celulose, para formar um comprimido, pó ou cápsula.

Na patente US No. 5635209, também se utiliza iodeto de sódio, bem como um agente humectante e um lubrificante além do sal de sódio de levotiroxina.

Na patente US No. 5958979, o tiossulfato de sódio é proposto como componente estabilizante.

Da patente US No. 6399101 pode retirar-se que a utilização de celulose microcristalina siliconizada é uma vantagem.

Todas as tentativas conhecidas para proporcionar alguma melhoria de estabilidade ainda não asseguram uma estabilidade suficiente ao longo do tempo de armazenamento necessário, não sendo ainda fácil garantir a homogeneidade, a qual é difícil de manter tendo em conta a dosagem relativamente baixa de hormonas da tiróide. O sal de sódio de levotiroxina, em regra, está presente na forma de um pentahidrato que é estável à temperatura ambiente. Este pentahidrato tem uma actividade de água medida de cerca de 0,4 a 0,6 à temperatura ambiente. A este respeito, por actividade de água deve entender-se o teor de humidade em equilíbrio, em que 50% de humidade relativa correspondem a uma actividade de água de 0,5 a uma temperatura definida. A invenção tem agora por objectivo, de um modo essencialmente independente da adição de agentes auxiliares e, em particular, sem qualquer adição de adjuvantes específicos, potenciadores de estabilidade, uma maior estabilidade da 2 referida preparação farmacêutica, uma capacidade de produção rápida e simples, uma maior homogeneidade de distribuição do ingrediente activo, bem como uma dissolução rápida do ingrediente activo (biodisponibilidade óptima). Para alcançar este objectivo, a preparação farmacêutica sólida de acordo com a invenção consiste essencialmente em a actividade de água da referida preparação farmacêutica ser ajustada para valores inferiores a 0,4 e, de preferência, 0,1 a 0,3, medidos à temperatura ambiente. De facto, verificou-se, de forma surpreendente, gue a estabilidade será substancialmente alterada se pelo menos 1 mol de água for extraída do ingrediente activo, que está normalmente presente na forma de pentahidrato, sendo apenas necessário ter cuidado na escolha dos agentes auxiliares a ser opcionalmente utilizados, evitando-se a utilização de adjuvantes higroscópicos de modo a evitar que a água seja de novo absorvida. Este efeito surpreendente é supostamente devido ao facto de no pentahidrato normalmente presente, uma mol de água não estar presente como hidrato clássico, ao contrário das restantes quatro moles de água, mas na forma de um aglomerado. É exactamente esta água que excede as quatro moles de água que pode facilmente escapar para a fase gasosa, sendo mais uma vez re-inserida na forma de aglomerado nos cristais de levotiroxina de um modo igualmente fácil. Esta mole de água presente na forma de aglomerado é, assim, facilmente movível e está apenas frouxamente ligada ao cristal o que também é reflectido por uma actividade de água elevada à temperatura ambiente. Embora o ingrediente activo ser suficientemente estável per se, apesar dessa quinta mole de água facilmente movível, esta água volátil e facilmente movível não ligada no seio do cristal, juntamente com os adjuvantes necessários para a produção de comprimidos, irá fazer com que essa mole de água do aglomerado induza uma interacção com, e em 3 particular, a dissolução de porções adjuvantes sendo que as referidas porções adjuvantes em combinação com a água do aglomerado livre, afectam a estabilidade do sal de sódio de levotiroxina num grau que não é mais aceitável. 0 sal de sódio de liotironina contém igualmente até 4% de água, exibindo o mesmo comportamento de estabilidade que o sal de sódio de levotiroxina. Demonstrou-se agora, de um modo surpreendente, que será garantida uma estabilidade em armazenamento a longo termo, adequada, se esta água facilmente movivel for eliminada por diminuição da actividade de água à temperatura ambiente para valores inferiores a 0,4 e, em particular, de 0,1 a 0,3, mesmo sem quaisquer adjuvantes estabilizantes específicos. Por secagem não controlada e diminuição da actividade de água para um valor inferior a 0,1, o sal de sódio de levotiroxina irá passar para um estado amorfo, tornando-se assim mais e mais instável, de novo. Isto, por sua vez, irá fazer com que o comportamento de solubilidade se altere no sentido negativo, em direcção a uma pior dissolução. As actividade de água óptimas indicadas serão obtidas quer por um processamento na produção dos comprimidos, utilizando substâncias de partida secas a actividades de água controladas, sendo o ingrediente activo também misturado numa forma seca (actividade de água) e directamente formado em comprimidos em seguida, ou por secagem da mistura de comprimidos até à actividade de água necessária, ou pela pós-secagem selectiva dos comprimidos prontos. A produção de comprimidos com estas actividades de água baixas, na prática, não é facilmente concretizável, sendo necessário dar particular atenção à aplicação homogénea do ingrediente activo num transportador com uma área de superfície tão grande quanto possível. A adição de quantidades adequadas de um agente humectante de um comprimido permite ajustar finamente para actividades de água 4 baixas, na ordem de 0,1. Se este comprimido que pode ter uma actividade de água de, por exemplo, 0,1 a 0,3, for subsequentemente também empacotado de forma estanque, é assegurada uma estabilidade e capacidade de armazenamento suficientes. Além da opção de proporcionar uma embalagem estanque, também se obterá uma actividade de água óptima utilizando adjuvantes essencialmente, ou exclusivamente não higroscópicos que são conhecidos por terem actividades de água baixas à temperatura ambiente, tal como, por exemplo, o manitol e semelhantes, para a produção destes comprimidos, sendo os comprimidos subsequentemente empacotados em embalagens de blisters usuais. 0 problema de uma dissolução rápida do ingrediente activo e, portanto, uma biodisponibilidade rápida e total que nem sempre é garantida em composições conhecidas, será resolvido de um modo particularmente simples, sendo o ingrediente activo aplicado de forma homogénea num transportador solúvel em água. Este transportador solúvel em água, após a administração do comprimido irá consequentemente fazer com que o ingrediente activo se dissolva rapidamente, sem ser necessário utilizar um agente humectante, uma vez que o ingrediente activo fracamente solúvel em água aplicado no transportador solúvel em água de um modo finamente distribuído irá rapidamente dissolver-se, juntamente com o transportador solúvel em água. De um modo vantajoso, utiliza-se o manitol como transportador solúvel em água.

De modo a ultrapassar o problema de uma diminuição de actividade devido à formação de sais insolúveis em água, é vantajoso ter em conta o teor de cálcio respectivo nos materiais transportadores, adjuvantes ou solventes utilizados. A este respeito, a configuração é concebida de 5 forma tal que o transportador é tratado com uma quantidade de EDTA-Na substancialmente correspondente ao teor de Ca++ do transportador e, opcionalmente, com uma mistura adicional de ácido cítrico, de modo a assegurar que os iões de Ca++ tal como ocorrem particularmente em transportadores solúveis em água, não criem nenhum efeito perturbador. 0 tratamento é realizado a partir de uma solução aquosa, tendo ao mesmo tempo cuidado para que a água seja eliminada até se obter a actividade de água pré-determinada. No essencial, a homogeneidade desejada, a solubilidade desejada e, em particular, a solubilidade por formação de uma solução límpida, a rápida capacidade de produção e solubilidade elevada devido a uma operação anidra serão garantidas, estando a preparação na forma de comprimidos e sendo preparada com adjuvantes não higroscópicos e/ou numa embalagem com apenas pouca ou nenhuma permeabilidade ao vapor de água. 0 método de acordo com a invenção para a produção simples e rápida de uma preparação farmacêutica do tipo inicialmente definido é essencialmente caracterizado por o transportador de manitol ser carregado ou pulverizado com uma solução metanólica ou alcoólica do ingrediente activo, sendo em seguida o solvente alcoólico evaporado até se obter um factor de água inferior a 0,4 e, em particular, inferior a 0,3, fazendo-se em seguida comprimidos, opcionalmente por adição de estearato de magnésio como lubrificante. Utilizando solventes alcoólicos e, em particular, solventes metanólicos ou etanólicos, dos sais de sódio, é assegurada uma distribuição homogénea do ingrediente activo no transportador. Os problemas referentes à distribuição homogénea do ingrediente activo nos comprimidos ("uniformidade de conteúdo") podem assim ser evitados. Após o 6 solvente ter sido evaporado, é assegurada uma distribuição homogénea do sal solúvel em água no transportador e obter-se-á imediatamente um produto estável desde que se garanta o factor de água necessário. A evaporação da humidade residual juntamente com o processo de secagem para evaporação do solvente, i.e. metanol e/ou etanol, para o sal de levotiroxina-Na ou liotironina-Na solúvel em água permite rapidamente obter o factor de água desejado, pelo que se observa, em particular com as referidas soluções metanólica ou etanólica, uma espécie de efeito de arrastamento para a remoção do excesso de água durante a evaporação, ocorrendo deste modo uma secagem rápida.

Se se pretender renunciar à utilização de adjuvantes adicionais, tais como, e.g., agentes humectantes de comprimidos higroscópicos no procedimento de formação de comprimidos, pode proceder-se de modo a utilizar manitol directamente formado nos comprimidos, em particular Pearlitol, como transportador. Quando se escolhem auxiliares de formação de comprimidos opcionalmente necessários, deve renunciar-se à utilização de substâncias higroscópicas em qualquer caso, de modo a evitar nova formação de humidade. Para este fim, com vantagem, utilizam-se adjuvantes hidrófobos tais como, e.g., estearato de magnésio, como adjuvantes de formação de comprimidos e, em particular, lubrificantes.

De modo a assegurar, como referido acima, que os iões de Ca++ contidos no material transportador não resultam na formação de sais das hormonas insolúveis em água, pode proceder-se de modo a que o transportador antes de ser revestido ou pulverizado com a solução de ingrediente activo, seja suplementado com EDTA-Na e opcionalmente também se adiciona 7 ácido cítrico numa quantidade suficiente para complexar os iões bivalentes do transportador. A solução de ingrediente activo alcoólico é aplicada após secagem intermédia, mesmo a temperaturas elevadas. Imediatamente a seguir, adiciona-se nova quantidade de solução complexante aquosa, como descrito acima, de modo a ligar outros iões presentes de solventes ou do dispositivo de produção. A quantidade respectiva de EDTA-Na utilizado para complexar os iões de Ca++ em qualquer caso não deve ser utilizada em excesso, uma vez que o próprio EDTA-Na/ácido cítrico não aumentam a estabilidade dos sais de levotiroxina-Na ou liotironina-Na.

Alternativamente, o transportador composto por manitol pode opcionalmente ser misturado com amido, guar ou outros auxiliares de granulação, carregados com uma solução metanólica ou alcoólica do ingrediente activo e imediatamente a seguir, ser granulado em condições de humidade com uma solução aquosa que contém opcionalmente EDTA-Na e/ou ácido cítrico. A água é removida por secagem até se obter a actividade de água desejada, opcionalmente com auxílio de um agente humectante subsequentemente adicionado. Após a mistura de um lubrificante de comprimidos, são produzidos comprimidos com uma actividade de água baixa. A embalagem preferida, subsequente, deverá ser impermeável ao vapor de água. Os comprimidos assim produzidos armazenados a 25°C são excepcionalmente estáveis.

Em seguida, a invenção será explicada em maior detalhe a título de concretizações de exemplos e ensaios comparativos. EXEMPLO 1

Os sais dos ingredientes activos solúveis em água foram dissolvidos num solvente anidro, orgânico, tal como, e.g., metanol e etanol. Uma pequena quantidade de substância transportadora higroscópica na forma de manitol (Pearlitol 400 DC) foi humedecida com a solução de ingrediente activo por vazamento ou pulverização. Em seguida, o solvente foi removido por secagem em leito fluidizado ou evacuação, tendo-se ajustado um factor de água de 0,3 durante o processo de secagem. Não se utilizou nenhum agente humectante para a formação dos comprimidos. Utilizou-se estearato de magnésio como lubrificante dos comprimidos. Seleccionou-se a composição seguinte neste exemplo de forma de realização:

Pearlitol 400 DC 2749 g Metanol 60 g Levotiroxina-Na 1,632 g Estearato de magnésio 32 g A mistura assim obtida foi formada directamente em comprimidos sem nenhum problema, tendo-se obtido comprimidos perfeitos em termos de aspecto, dureza, friabilidade e outros parâmetros farmacêuticos. O comprimido desintegrou-se no espaço de um minuto, tendo-se formado uma solução límpida, com excepção do estearato de magnésio que flutua à superfície da água. Deve referir-se que se obtém uma biodisponibilidade óptima dos ingredientes activos, uma vez que não está presente na solução de dissolução nenhum outro adjuvante insolúvel, além de quantidades ligeiras de estearato de Mg insolúvel. 9

Estes comprimidos tinham um factor de água de 0,2 a uma temperatura ambiente de 25°C. A absorção de água foi analisada num teste durante o armazenamento a 25°C, 60% de humidade relativa e um tempo de armazenamento de 24 horas, em comparação com comprimidos de uma formulação convencional (contendo, e.g. agentes humectantes de comprimidos, bem como outros adjuvantes farmacêuticos), que tinham igualmente sido anteriormente secos até um factor de água de 0,2. Com a configuração de acordo com a invenção, observou-se uma absorção de água não superior a 0, 11% e um factor de água de 0,3, enquanto que na formulação convencional se obteve uma absorção de água de 0,75% (quase 7 vezes maior) e um factor de água de 0,5. EXEMPLO 2

No exemplo 2, antes da aplicação da solução de metanol e levotiroxina-Na, como já realizado no Exemplo 1, a mesma quantidade de Pearlitol, i.e. 2749 g, foi previamente humedecida com 60 g de metanol e subsequentemente pré-tratada com uma solução de 40 g de água, 0,12 g de ácido cítrico anidro e 4,0 g de EDTA-dissódico. A mistura obtida deste modo foi seca até um factor de água de 0,2 a 0,25 e subsequentemente moldada em comprimidos, tendo-se observado uma boa capacidade de formação de comprimidos e desintegração do comprimido no período de aproximadamente 1 minuto. As afirmações feitas no Exemplo 1 aplicam-se também neste caso. O ingrediente activo é aplicado de forma homogénea no transportador, tal como no Exemplo 1 e não há o perigo de má mistura ("uniformidade do conteúdo"). A protecção adicional contra iões bivalentes pela solução complexante aplicada impede qualquer desactivação do ingrediente activo. 10 EXEMPLO 3

No Exemplo 3, realizaram-se dois processos de secagem, em que o primeiro processo de secagem ocorreu após o tratamento de Pearlitol com a solução de EDTA anteriormente descrita, sendo a aplicação do ingrediente activo com a solução metanólica anteriormente descrita efectuada em simultâneo com outra quantidade parcial da solução de EDTA dissódico, seguindo-se um novo processo de secagem. EXEMPLO 4

Este exemplo demonstra que mesmo na produção por um método de granulação aquoso convencional e utilizando os adjuvantes de formação de comprimidos usuais, tais como um transportador (manitol), agente de granulação (guar), agente humectante de comprimidos (carboximetilamido sódico) lubrificante (estearato de magnésio e talco) bem como agentes complexantes usuais (EDTA-Na, ácido cítrico), obtém-se um comprimido que exibe uma estabilidade de ingrediente activo excepcional, se a actividade de água for ajustada de acordo com as instruções (0,3) e se proporcionar subsequentemente uma embalagem estanque.

Neste exemplo de forma de realização, seleccionou-se a seguinte composição:

Manitol 11,78944 kg Guar 0,44 kg Metanol 0,3 kg Levotiroxina-Na 0,00816 kg Água 2,5 kg EDTA-Na 0,08 kg 11 0,0024 kg 1,2 kg 0,32 kg 0,16 kg Ácido cítrico

Carboximetilamido sódico

Talco

Estearato de magnésio O transportador misturado com guar foi carregado com a solução de ingrediente activo e subsequentemente suplementado com uma solução aquosa de EDTA-Na mais ácido cítrico e granulado em húmido, fazendo-se em seguida uma secagem até uma actividade de água inferior a 0,3. Os comprimidos produzidos com uma actividade de água de 0,45 e armazenados a 25°C e 60% de humidade relativa durante 12 meses em blisters de PVC apresentam um teor de ingrediente activo de apenas 88,6% do valor declarado (originalmente 100%), não sendo por isso comercializáveis. Os mesmos comprimidos secos até uma actividade de água de 0,3 e colocados em blisters de PVC, mas no entanto empacotados em saquetas estanques ao vapor de água, quando armazenados nas mesmas condições, após 12 meses apresentam o teor original de 99,6%, tendo em conta variações analíticas normais. Estes comprimidos são, portanto, excepcionalmente estáveis.

Obtiveram-se as seguintes melhorias de estabilidade para as preparações correspondentes aos exemplos 1 a 3, em que as referidas melhorias de estabilidade foram determinadas para diferentes concentrações de ingrediente activo: 100 yg de levotiroxina-Na, humidade relativa 40-50% (factor de água de 0,4 a 0,5). A porção de levotiroxina-Na caiu para 87% em peso, após 3 meses, tendo-se escolhido condições de armazenamento a 40°C e humidade relativa de 75%, para acelerar os resultados. Pelo contrário, as preparações que contêm 100 yg de levotiroxina-Na a um factor de água de 0,3 12 ainda apresentavam uma actividade de 92,9% após 3 meses. As mesmas condições de armazenamento e medições para preparações que contêm 160 pg de levotiroxina-Na a factores de água de 0,4 a 0,5, mostraram uma actividade residual de 90,7% em peso após 3 meses, tendo-se determinado actividades de 95,2% em peso da quantidade original a um factor de água de 0,3. Com preparações de combinação contendo levotiroxina-Na e liotironina-Na, observaram-se melhorias comparáveis, em que com uma preparação que contém apenas 25 pg de liotironina-Na, o teor a um factor de água de 0,4 a 0,5 já tinha diminuído para 87,2% após 1 mês, enquanto que a análise respectiva a um factor de água de 0,25 revelava que 97,7% em peso da quantidade utilizada ainda estavam activos após 1 mês.

No global, a formação directa de comprimidos sob condições secas revelou ser um modo particularmente rápido e particularmente simples para a produção de uma composição homogénea que exibe uma estabilidade a longo prazo. 30-06-2010 13

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica sólida contendo sais de levotiroxina e/ou liotironina solúveis em água como ingredientes activos, caracterizada por a actividade de água da referida preparação farmacêutica ser ajustada para valores inferiores a 0,4 e superiores a 0,1, medidos à temperatura ambiente.
2. 2. Preparação farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a actividade de água da referida preparação farmacêutica ser ajustada para valores na gama de 0,1 a 0,3, medidos à temperatura ambiente.
3. 3. Preparação farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o ingrediente activo de uma solução metanólica/etanólica ser aplicado de forma homogénea num transportador opcionalmente misturado com amido, guar ou auxiliares de granulação.
4. 4. Preparação farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada por o ingrediente activo ser aplicado num transportador solúvel em água.
5. 5. Preparação farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o manitol ser utilizado como transportador solúvel em água.
6. 6. Preparação farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o transportador ser tratado com uma quantidade de EDTA-Na substancialmente correspondente ao teor de Ca++ do transportador, e opcionalmente ácido citrico. 1
7. 7. Preparação farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a preparação estar presente na forma de comprimidos e ser preparada com adjuvantes não higroscópicos e/ou numa embalagem com pouca ou nenhuma permeabilidade ao vapor de água.
8. 8. Método para produzir uma preparação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por um transportador de manitol ser revestido ou pulverizado com uma solução alcoólica do ingrediente activo, sendo o solvente alcoólico evaporado até se obter um factor de água inferior a 0,4 e, em particular, inferior a 0,3 e superior a 0,1, moldando-se em seguida os comprimidos.
9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se aplicar água ou uma solução aquosa contendo EDTA-Na e/ou ácido cítrico antes de evaporar o referido solvente.
10. 10. Método de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por se utilizar como transportador manitol directamente formado no comprimido, em particular pearlitol.
11. 11. Método de acordo com a reivindicação 8, 9 ou 10, caracterizado por se utilizarem adjuvantes hidrófobos tais como, e.g., estearato de magnésio como auxiliares da formação de comprimidos e, em particular, lubrificantes.
12. 12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado por o transportador, antes de ser revestido ou pulverizado com a solução de ingrediente activo, ser suplementada com EDTA-Na e opcionalmente ácido cítrico numa quantidade suficiente para complexar os iões bivalentes do transportador e outras fontes, tais como solventes. 2
13. 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado por o transportador ser humedecido com manitol antes de ser suplementado com EDTA-Na e opcionalmente ácido cítrico.
14. 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado por a composição ser mantida isenta de adjuvantes higroscópicos.
15. 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado por a composição conter adjuvantes higroscópicos, mas ser embalada numa embalagem estanque ao vapor de água. 30-06-2010 3