JP3491887B2

JP3491887B2 - 糖アルコール造粒物集合体の製法

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Publication number: JP3491887B2
Application number: JP2000123504A
Authority: JP
Inventors: 郁男田内; 久善加藤
Original assignee: Freund Corp
Current assignee: Freund Corp
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2004-01-26
Anticipated expiration: 2020-04-25
Also published as: JP2001010979A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、直接圧縮加工に適
した糖アルコール造粒物とその製造方法に関する。ま
た、本発明は、該糖アルコール造粒物を含有する口腔内
速崩壊性錠剤型の医薬品及び食品に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、医薬用及び食品用として、圧縮加
工に用いられる賦形剤には結晶乳糖、乳糖造粒物、結晶
セルロース等が汎用されている。しかし、これらの賦形
剤には以下の問題点があった。すなわち、乳糖は薬剤と
の反応性が少ない賦形剤であるが、メイラード反応様の
反応活性をもち、特定な薬剤との配合性が悪い場合があ
る。また、結晶セルロースについては、優れた賦形剤で
はあるが、淡褐色を帯びており、錠剤の美観を損なう恐
れがあるし、さらに、チュアブル錠にはテクスチャー
（口当たり）の面で使用することができない場合があ
る。

【０００３】一方、糖アルコールの一つであるマンニト
ールは、薬剤との配合性に優れ、他剤との配合禁忌もき
わめて少なく、エネルギーは２ｋｃａｌ／ｇで蔗糖の半
分である。また、吸湿性がなく、ほとんど水分を保持し
ないことから安定性にも優れており、ビタミン、抗生物
質、制酸剤、鎮痛剤、解熱剤などのチュアブル錠として
広く使われている。そして、さわやかな冷感と甘みのゆ
えに、最近では口腔内速崩壊錠にも使用されるようにな
ってきている。

【０００４】しかし、マンニトールを始めとして、バイ
ンダーとしての機能を持たない市販されている糖アルコ
ール類の結晶及び粉砕品等を圧縮加工する場合、そのま
までは圧縮加工できないため、他の賦形剤や薬剤と糖ア
ルコールとを結合剤を用いて造粒し加工する必要があっ
た。特に、マンニトールは臼壁に高い摩擦力を生じさせ
るため圧縮加工する際には通常使用されるより多量の滑
沢剤が必要であり、造粒する際には他の賦形剤を使用す
るより多量の結合剤を必要とするなど、ハンドリングの
面で困難がつきまとっていた。また、多量の結合剤を必
要とするだけに、その錠剤は固く、砕けにくいものとな
った。

【０００５】特開平５−１７０６６９号公報には、β−
ラクトース含量の高いラクトース溶液に、乾燥前に、溶
液固形分に基いて１〜１５重量％の糖アルコールを加え
たものの乾燥物からなる均質塊を用いた、直接打錠用の
賦形剤が記載されている。また、特開平８−２９１０５
１号公報には、糖アルコール賦形剤にポリビニルピロリ
ドン等の結合剤を添加して低圧打錠し、ついで得られる
錠剤に加湿した後、乾燥するという工程で従って、結合
剤の機能を適度に発揮させる方法が記載されている。ま
た、特開平９−１４３１００号公報には、マンニトール
及び乳糖を賦形剤として含有する錠剤を製造する際に、
ポリビニルピロリドン等を添加して打錠することによっ
て速溶解性錠剤を製造したことが記載されている。

【０００６】しかし、これらの糖アルコールを含有する
賦形剤又は糖アルコールを賦形剤として含有する錠剤
は、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤を併用することによって所定の機
械的強度を付与しているものであり、マンニトールやエ
リスリトールなどのようにバインダー機能を持たない糖
アルコール単独からなり、しかも直接圧縮成形によって
錠剤化出来るものではなかった。以上のように、従来の
糖アルコールを直接打錠用の粒子にするためには、いず
れも結合剤及び／又は糖類を必要としていたものであ
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
問題点を解消し、実質的に糖アルコールのみからなる、
直接圧縮成形可能な新規な造粒物及びその製造方法を提
供することにある。すなわち、本発明の目的は、乳糖、
結晶セルロース、乳糖と結晶セルロースとの混合物など
を原料とした従来の直打用賦形剤における問題点を解消
し、直接打錠可能で実質的に糖アルコールのみからなる
新規な造粒物及びその製造方法を提供することにあり、
さらに、それらの造粒物を含有する医薬品及び食品を提
供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、実質的に
糖アルコールのみからなる造粒物の流動性、崩壊性、直
接打錠の適性を改善し、結合剤を配合せずに、流動層造
粒コーティング装置で糖アルコール水溶液を噴霧して造
粒する製造方法を確立し、本発明を完成した。本発明
は、つぎの各発明を包含する。

【０００９】

【００１０】

【００１１】

【００１２】

【００１３】

【００１４】

【００１５】

【００１６】

【００１７】(1)糖アルコールを９５重量％以上含有す
る粒子の混合物を、流動層造粒コーティング装置に仕込
み、容器内に流動化エアを供給し粉末を浮遊流動させな
がら、糖アルコール水溶液を噴霧し、この際、容器内の
空気湿度がＲＨ５０％を超えないように流動化エア量、
流動化エア温度、及びスプレー液速度等を調節して造粒
物を製造することを特徴とする直接圧縮加工用糖アルコ
ール造粒物集合体の製造方法。 (2)前記糖アルコールがＤ−マンニトール、エリスリト
ール及びマルチトールの中から選ばれた少なくとも１種
であることを特徴とする、(1)項に記載の直接圧縮加工
用糖アルコール造粒物集合体の製造方法。

【００１８】

【発明の実施の形態】前述したとおり、水溶性高分子等
の水溶性結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンを用いて流動性の良い糖アル
コール造粒物を造ることはできるが、そのような糖アル
コール造粒物はあくまでも糖アルコール以外の結合剤成
分を含有していることから、打錠後の易崩壊性に悪影響
を与えるばかりでなく、チュアブル錠の口あたりにも影
響を及ぼすことが懸念されるものである。それ故、本発
明の圧縮成形性並びに流動性に優れたマンニトールやエ
リスリトールのみからなる造粒物は、医薬品や食品材料
とともに直接打錠する際の賦形剤としてきわめて有用で
ある。

【００１９】本発明において、糖アルコール造粒物は、
実質的に糖アルコールそのものからなる。それ故、「糖
アルコールを９５％以上含有し」ということは、実質的
に糖アルコールのみからなることを意味している。例え
ば、マンニトールについては、日本薬局方（例えば第１
３改正局方）の規格に合致する「Ｄーマンニトール」で
あれば、本発明の規格に合致する。また、「糖アルコー
ル」とは、純粋な単一化学物質のみならず、Ｄ―マンニ
トールとエリスリトールのような、互いに同種の物質で
あるとして知られている物質同士の混合物をも意味す
る。

【００２０】糖アルコールとしては、薬剤との相互作用
がなく、医薬の原料として使用できると同時に、メイラ
ード反応がないため食品用原料として使用できるものが
好ましい。Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチ
トール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、パラチニッ
ト、ラクチトール、各種オリゴ糖アルコール及びそれら
の混合物が挙げられる。それらの中で、Ｄ−マンニトー
ル、エリスリトール、マルチトールが好ましく、特に好
ましくは、Ｄ−マンニトールが使用される。

【００２１】本発明においては、糖アルコールを９５重
量％以上含有する造粒物集合体は、流動層造粒コーティ
ング装置において、糖アルコール粉末を仕込み、容器内
に流動化エアを供給し粉末を浮遊流動させながら、糖ア
ルコール水溶液を噴霧して製造される。

【００２２】なお、本発明において使用される糖アルコ
ールは、５重量％を越えない量であれば、通常の結合剤
及び／又は糖類以外の他種の物質を含有していてもよ
い。ここで、結合剤とは、主として水溶性結合剤を意味
し、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、
アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン等が該当する。

【００２３】本発明において、糖アルコールを９５重量
％以上含有する造粒物集合体中に含まれている粒子は、
そのうちの９５重量％以上が７１０μｍ以下の粒子で、
５０重量％以上が７５〜７１０μｍの範囲内の粒子であ
る。また、本発明の造粒物集合体は、７５μｍ未満の大
きさの糖アルコール粒子を５０重量％までの量で含有す
ることができる。このような微細粒子が存在すると、そ
れから製造される錠剤の表面が滑らかとなり、モットリ
ング性にも問題が生じないので好ましい。

【００２４】本発明の糖アルコール造粒物集合体のカサ
密度は、０．５ｇ／ｍｌ以上である。かさ密度が０．５
ｇ／ｍｌ未満では流動性のよい粒子とはならず、好まし
くない。かさ密度は、１００ｍｌのメスシリンダー（重
量Ｗ）に造粒物を軽く山盛りに入れた後、摺り切り秤量
した重量Ｗｂを秤量し、（Ｗｂ−Ｗ）／１００より求め
た値であり、５回測定の平均値で示される。

【００２５】本発明の糖アルコール造粒物集合体の安息
角は４０°以下である。安息角が４０度を越える値とな
ると、流動性が悪くなり、打錠の際に臼への充填性のば
らつきが大きくなり、錠剤の重量偏差が大きくなる等の
不具合が生じるため、好ましくない。安息角の測定は、
特開平６−２０５９５９号公報に記載されている野上・
杉原法によって行い、５回の測定の平均値で示したもの
である。測定器は図１に示されているように、４枚のガ
ラス板を貼り合わせて作成されている図１に示される装
置であり、該装置による安息角の測定は、Ａ壁に沿って
試料約２００ｍｌをガラス床となっているＢ面上にロー
トを使って静かに流し込み、Ｂ面の前方開口端から試料
の流れ出しが始まるまで流し込みを続け、試料の流れ出
しが起った時点におけるＢ面上の試料層の傾斜上面がＢ
面（水平面）となす角度を分度器Ｃで読み取ることによ
って行われる。

【００２６】本発明において、流動層造粒コーティング
装置で製造される造粒物は、微少な１次粒子の凝集体で
あり、かつポーラスな粒子であり、結果として、この粒
子は塑性変形し易く、接触点が増大するために硬度の大
きい錠剤を得ることができる。

【００２７】本発明では、糖アルコール造粒物に、５％
未満の範囲で水溶性ビタミン類、解熱鎮痛剤等の種々の
薬剤（薬効を有する種々の物質）から適宜選ばれた薬剤
を含有させることができる。薬剤とは薬効を示す医薬活
性成分であり、例えば、解熱鎮痛剤、鼻炎薬、循環器系
薬、消化器系薬、抗生物質、化学療法剤、ビタミン剤、
麻薬性鎮痛薬、ホルモン剤、抗うつ薬、抗炎症薬、抗精
神薬等が例示される。

【００２８】

【００２９】

【００３０】本発明の糖アルコール造粒物集合体の製造
に使用される流動層造粒コーティング装置とは、流動エ
アを供給し、粉体を流動させるための流動エア供給装置
と、容器内の糖アルコール粉末へ糖アルコール水溶液を
噴霧するためのスプレーノズルとを有するものである。
この装置の例としては、「フローコーター」（以下「Ｆ
Ｌ装置」と略す）が使用可能である。この装置は流動層
造粒コーティング装置の範疇に入り、本発明では前記の
基本的な構成を有する装置であれば特定のＦＬ装置に限
定されず、通気部を有する回転円板を備えた種々の流動
層装置、例えばフロイント産業株式会社製のローターコ
ンテナを備えたＦＬ装置や転動流動層造粒コーティング
装置、商品名「スパイラフロー」、あるいは傾斜した回
転円盤を有する遠心転動型造粒コーティング装置、商品
名「グラニュレックス」など、種々のものを用いること
ができる。

【００３１】本発明の糖アルコール造粒物集合体の製造
において噴霧する液は、水単独でもよいが、糖アルコー
ル水溶液や、更に所望によりエタノールなどのアルコー
ルを添加させてもよいし、又はこれらに着色剤等を少量
添加したものであってもよい。また、本発明では、５％
未満の範囲で水溶性ビタミン類、香料などから適宜選ば
れた食品や食品添加物を糖アルコール造粒物に含ませる
ことができる。

【００３２】本発明の医薬品の形態としては、その内部
に前記糖アルコール造粒物集合体を含有する限りにおい
て、製剤化可能なすべての剤形があり得るが、好ましく
は、錠剤、顆粒剤又は細粒剤である。その際、薬剤は、
造粒物の内部又は外部のいずれに存在してもよいが、好
ましくは外部に存在する。

【００３３】

【実施例】以下、実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００３４】

【００３５】

【００３６】

【００３７】

【００３８】実施例１Ｄ−マンニトール粉末３０００ｇをフロイント産業株式
会社製のローターコンテナを備えたＦＬ装置、商品名
「ＦＲＣ−５」に仕込み、容器内の湿度がＲＨ５０％以
下になるようにＤ−マンニトール３０％水溶液６６７０
ｇを噴霧し造粒した。造粒時の容器内の湿度は約ＲＨ４
０％であった。得られた造粒物を７１０μｍのふるいで
篩過し、７５〜７１０μｍの粒度範囲に５４．３重量％
と７５μｍ未満の微粒子４５．７重量％を含む、かさ密
度０．７０４ｇ／ｍｌ、安息角３５゜であるＤ−マンニ
トール造粒物集合体を得た。この造粒物集合体にステア
リン酸マグネシウム１．０重量％を添加し、単発打錠機
〔富士薬品機械（株）社製〕にて８ｍｍφ、１０Ｒ、１
８０ｍｇ／Ｔの錠剤を打錠圧７０ＭＰａの条件で打錠し
たところ、スティッキングやキャッピング等の打錠障害
を起こすことなく打錠が可能であった。この錠剤の硬度
を錠剤硬度計〔フロイント産業（株）社製〕にて測定し
たところ７．８ｋｇであった。

【００３９】実施例２エリスリトール粉末３０００ｇを前記の「ＦＲＣ−５」
に仕込み、容器内の湿度がＲＨ５０％以下になるように
エリスリトール３０％水溶液６６７０ｇを噴霧し造粒し
た。造粒時の容器内の湿度は約ＲＨ４０％であった。得
られた造粒物を７１０μｍのふるいで篩過し、７５〜７
１０μｍの粒度範囲に６１．５重量％と７５μｍ未満の
微粒子３８．５重量％を含む、かさ密度０．６９７ｇ／
ｍｌ、安息角３５゜であるエリスリトール造粒物集合体
を得た。この造粒物集合体にステアリン酸マグネシウム
１．０重量％を添加し単発打錠機〔富士薬品機械（株）
社製〕にて８ｍｍφ、１０Ｒ、１８０ｍｇ／Ｔの錠剤を
打錠圧７０ＭＰａの条件で打錠したところ、スティッキ
ングやキャッピング等の打錠障害を起こすことなく打錠
が可能であった。この錠剤の硬度を錠剤硬度計〔フロイ
ント産業（株）社製〕にて測定したところ８．２ｋｇで
あった。

【００４０】比較例１Ｄ−マンニトール粉末３０００ｇを前記ＦＬ装置「ＦＲ
Ｃ−５」に仕込み、Ｄ−マンニトール２０％水溶液７８
０ｇを噴霧し造粒した。造粒時の容器内の湿度は約ＲＨ
１００％であった。得られた造粒物を７１０μｍのふる
いで篩過し、７５〜７１０μｍの粒度範囲に１９．７重
量％と７５μｍ未満の微粒子７９．４重量％を含む、か
さ密度０．４８２ｇ／ｍｌ、安息角４５゜であるＤ−マ
ンニトール造粒物集合体を得た。この造粒物集合体にス
テアリン酸マグネシウム１．０重量％を添加し、実施例
１と同様の条件で打錠したところ、スティッキングやキ
ャッピングなどの打錠障害を発生した。また、流動性が
悪いことから、得られた錠剤の重量偏差も大きいもので
あった。

【００４１】比較例２Ｄ−マンニトール粉末３０００ｇを前記ＦＬ装置「ＦＲ
Ｃ−５」に仕込み、Ｄ−マンニトール３０％水溶液６６
７０ｇを噴霧し造粒した。造粒時の容器内の湿度は約Ｒ
Ｈ７５％であった。得られた造粒物を７１０μｍのふる
いで篩過し、７５〜７１０μｍの粒度範囲に４３．７重
量％と７５μｍ未満の微粒子５６．３重量％を含む、か
さ密度０．６１２ｇ／ｍｌ、安息角３８゜であるＤ−マ
ンニトール造粒物集合体を得た。この造粒物集合体にス
テアリン酸マグネシウム１．０重量％を添加し、実施例
１と同様の条件で打錠したところ、キャッピングが多数
発生し打錠が困難であった。この錠剤の硬度を錠剤硬度
計〔フロイント産業（株）社製〕にて測定したところ
３．２ｋｇであった。

【００４２】比較例３エリスリトール粉末３０００ｇを前記ＦＬ装置「ＦＬＯ
−５」に仕込み、エリスリトール２０％水溶液５００ｇ
を噴霧し造粒した。造粒時の容器内の湿度は約ＲＨ１０
０％であった。得られた造粒物は、そのままでは粗大粒
子と未造粒品が多く、７１０μｍを越える粗大粒子１．
５重量％と未造粒品を多く含む７５μｍ未満の粒子６
８．２重量％を含み、かさ密度０．４９３ｇ／ｍｌ、安
息角４５°であった。この造粒物にステアリン酸マグネ
シウム０．５重量％を添加し、実施例１と同様の条件で
打錠したところ、スティッキングやキャッピング等の打
錠障害を発生した。また、流動性が悪いことから、得ら
れた錠剤の重量偏差も大きいものであった。

【００４３】

【発明の効果】以上に説明した本発明の直接圧縮加工用
糖アルコール造粒物集合体は、実質的に糖アルコールの
みを主成分としているので、従来の造粒物に比べて低カ
ロリーあるいはノンカロリーであるという利点がある。
また、水に溶け難い結晶セルロースを主成分とする造粒
物のように崩壊が全く起こらないという難点もなく、崩
壊性を有することから、溶出制御医薬として理想的な特
性を具備する造粒物である。とりわけ、直接圧縮加工用
として、本発明の糖アルコール造粒物を直接打錠して製
造された口腔内速崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊し、
水無しで服用できる利点をもつ。Ｄ−マンニトールを用
いた口腔内速崩壊錠の場合は、冷感のある食感で子供に
も服用しやすい利点がある。

【００４４】本発明の糖アルコール造粒物は、糖アルコ
ールのみであるかあるいは糖アルコールの比率がきわめ
て高いため、薬剤との反応が少なく、造粒物中に薬剤を
入れられる長所をもっている。本発明の糖アルコール造
粒物は、糖アルコール単独あるいは糖アルコールの比率
がきわめて高い造粒物は、メイラード反応がないか、あ
るいは少なく、造粒物中に食品や食品添加物を入れられ
る長所をもっている。

【００４５】本発明により提供される造粒物含有医薬
は、保存安定性にすぐれている。特にＤ−マンニトール
を主成分とする造粒物を含有する錠剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤は吸湿性が極めて少なく保存安定性にすぐれ、
更に薬剤との反応性が小さいので、とりわけ好ましいも
のである。

【図面の簡単な説明】

【図１】糖アルコール造粒物の安息角の測定法を説明す
る図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平11−92403（ＪＰ，Ａ) 特開平６−205959（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−182290（ＪＰ，Ａ) 特開2000−119173（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/10 A23P 1/02 A61K 9/14 A61K 9/16 A61K 9/20

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】９５重量％以上が７１０μｍ以下の粒子
で、５０重量％以上が７５〜７１０μｍの範囲内の粒子
からなる造粒物集合体であり、該造粒物集合体のかさ密
度が０．５ｇ／ｍｌ以上、安息角４０゜以下である糖ア
ルコール造粒物集合体の製造方法であって、糖アルコー
ルを９５重量％以上含有する粉末を、流動層造粒コーティング装置に仕込み、容器内に流動化
空気を供給して粉末を流動させ、糖アルコール水溶液を
噴霧して造粒し、造粒物をふるいで篩過することを特徴
とする、直接圧縮加工用糖アルコール造粒物集合体の製
造方法。
【請求項２】前記糖アルコールを９５重量％以上含有
する糖アルコール造粒物集合体は、１〜５０重量％の７
５μｍ未満の糖アルコール粒子を含有する造粒物である
ことを特徴とする、請求項１に記載の直接圧縮加工用糖
アルコール造粒物集合体の製造方法。
【請求項３】前記糖アルコールがＤ−マンニトール、
エリスリトール及びマルチトールの中から選ばれた少な
くとも１種であることを特徴とする、請求項１又は２に
記載の直接圧縮加工用糖アルコール造粒物集合体の製造
方法。