JP6088848B2 - 賦形剤造粒物及びその製造方法、並びに錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、二糖類の糖アルコールを用いた賦形剤造粒物及びその製造方法、並びに錠剤に関する。

従来、錠剤（錠菓を含む）などの賦形剤には糖や糖アルコールが使用されている。
前記糖としては、主として乳糖（例えば、特許文献１参照）や麦芽糖が価格や成形性の面で選択されるが、これらは還元糖と呼ばれるように分子中に還元基を有するため、錠剤に含まれる一部の成分とメイラード反応を起こすなど、安定性の面において問題を生じることがある。
一方、前記糖アルコールは分子中に還元基を有していないことから、錠剤に含まれる他成分との反応性が比較的低い点が評価されており、医薬分野ではＤ−マンニトールやソルビトール、食品分野ではマルチトールを主成分とした還元麦芽糖水飴やソルビトールなどが使用されている。

錠剤の製造における打錠の際に高い錠剤硬度を得るためには、一次粒子の粒子径を細かくして比表面積を大きくする方法が考えられる。しかし、前記糖アルコールは、凝集性が強いため、一次粒子の粒子径が細かい場合には保管中に硬い凝集を発生することが多く、使用する際には解砕工程が必要となるという問題がある。
前記凝集を避けるため、原料メーカーでは粒度の大きい結晶品を扱うことが多いものの、これらはそのまま打錠しても十分な硬度を得ることができないという問題がある。そのため、いったん粉砕を行った後に造粒して使用するケースが多い。
このような結晶品を粉砕した微粉状の製品も原料メーカーにより供給されてはいるが、これらは輸送期間中に凝集が発生していることが多いため、使用する際には解砕工程が必要となるという問題は解消されていない。

このような状況下、様々な糖アルコールの賦形剤の開発が行われており、例えば、単糖類の糖アルコール賦形剤としては、Ｄ−マンニトールではフロイント産業株式会社製「グラニュトール」、三菱商事フードテック株式会社製「マンニットＰ」、ロケット社「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ」、メルクミリポア社「Ｐｅｒｔｅｋ Ｍ」などが販売されており、ソルビトールでは物産フードサイエンス株式会社製「ソルビトールＦＰ」、ロケット社「ＮＥＯＳＯＲＢ」、メルクミリポア社「Ｐｅｒｔｅｋ ＳＩ」などが販売されている。単糖類のマンニトールやソルビトールについては錠剤用賦形剤としての利用も多く、直接打錠用に造粒された賦形剤のラインナップも豊富である。
しかし、マルチトール、イソマルト、ラクチトールといった二糖類の糖アルコールの直接打錠用賦形剤は単糖類のものに比べて少ない現状がある。

二糖類の糖アルコールで市場に流通している製品としては、マルチトール、イソマルト、ラクチトールが挙げられる。これらのうちマルチトールについては、医薬品添加剤規格において還元麦芽糖水飴として掲載されており、マルチトールの精製度は８８．５％以上と定められている。そのため、国内で流通しているマルチトールの製品は約９０％〜９８％程度の低い精製度である還元麦芽糖水飴と９８％以上の高い精製度であるマルチトール結晶の２種類に分けることができる。
マルチトール精製度が低い還元麦芽糖水飴としては、例えば、三菱商事フードテック株式会社製「アマルティ」、「粉末マルチトールＧ−３」、上野製薬株式会社製「粉末マルチトールウエノ ６０Ｍ」が挙げられる。
また、精製度が高いマルチトール結晶品としては、例えば、三菱商事フードテック株式会社製「レシス」、カーギル社製「Ｍａｌｔｉｄｅｘ」、ロケット社製「ＳｗｅｅｔＰｅａｒｌ」が挙げられる。

これらに含まれるマルチトール以外の成分は、ソルビトールなどの副生成物である。この副生成物が多いと打錠時に高い錠剤硬度が得られやすいことから、打錠用賦形剤としては、精製度の低い還元麦芽糖水飴が選択されることが多い。直接打錠用賦形剤として、打錠に適した粒度に調製された製品は、還元麦芽糖水飴では、例えば、「アマルティ ＭＲ−５０」、「粉末マルチトールウエノ ６０Ｍ」などが存在する。
しかし、これらの製品は精製したのちに篩分けを行って粒度を調製したものが多く、粒子径が大きいことから流動性が高く、凝集性も比較的抑えられているものの更なる改良が求められており、また、一次粒子の形状としてはブロック状であり、打錠した際に粉砕品に比べて硬度が得られにくいものである。更に、製品中に含まれるソルビトールなどの副生成物には吸湿性があるために、水分に弱い成分との反応性に問題が残る。

また、マルチトールの精製度が高いマルチトール結晶品では、副生成物が少ないために成形性が低く、錠剤用賦形剤として用いられることは少なく、ガムやシロップなどに利用されることが多い。そのため市場に流通している製品は、粒度の大きい結晶品かそれの粉砕品が多く、直接打錠には適さない。

また、造粒された製品として、例えば、ロケット社「ＳｗｅｅｔＰｅａｒｌ Ｐ３００ＤＣ」が挙げられるが、体積平均粒子径が３００μｍ前後と通常の直接打錠用賦形剤に比べて大きいために、打錠しても高い成形性が得られず、有用な直接打錠用賦形剤とは言えない。

イソマルトとしては、例えば、カーギル社製「Ｉｓｏｍａｌｔｉｄｅｘ」、Ｂｅｎｅｏ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社製「ＧａｌｅｎＩＱ」などが挙げられる。
また、ラクチトールとしては、三菱商事フードテック株式会社製「ミルヘン」、物産フードサイエンス株式会社製「ラクチトールＬＣ」などが挙げられる。
これらの製品も主にガムやチョコレートなどに使用される場合が多いため、粒度の大きい結晶品かそれの粉砕品が多く、直接打錠には適さない。
また、造粒された製品としては、例えば、Ｂｅｎｅｏ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社「ＧａｌｅｎＩＱ ７１０」、「ＧａｌｅｎＩＱ ７２０」が挙げられるが、これらも通常の直接打錠用賦形剤に比べて体積平均粒子径が大きく設定されているために、高い成形性が得られない。

したがって、二糖類の糖アルコールを用い、長期間保管した場合であっても凝集を抑制することができ、成形性が高く、優れた錠剤硬度を得ることができ、更に、錠剤に含まれる成分との反応性が低い賦形剤造粒物はこれまで市場に流通しておらず、その開発が強く求められている。

特開昭５１−１４４７２２号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、長期間保管した場合であっても凝集を抑制することができ、成形性が高く、優れた錠剤硬度を得ることができ、更に、錠剤に含まれる成分との反応性が低い賦形剤造粒物及びその製造方法、並びに前記賦形剤造粒物を用いた錠剤を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 二糖類の糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に二糖類の糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒することにより得られ、
前記造粒により得られる造粒物の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍであり、
前記造粒物を、４０℃、相対湿度７５％の環境下で２週間保管したときの凝集率が３０％以下であることを特徴とする賦形剤造粒物である。
＜２＞ 粉体における二糖類の糖アルコールの体積平均粒子径が、５０μｍ以下である前記＜１＞に記載の賦形剤造粒物である。
＜３＞ 二糖類の糖アルコールを含有する液における二糖類の糖アルコールの含有量が、３０質量％以上である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜４＞ 二糖類の糖アルコールを含有する液における二糖類の糖アルコールの含有量が、５０質量％以上である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜５＞ 二糖類の糖アルコールが、マルチトール及び／又はイソマルトである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜６＞ 直接打錠用である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜７＞ 食品用である前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜８＞ 医薬品用である前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物である。
＜９＞ 二糖類の糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に二糖類の糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒することにより得られ、
前記造粒により得られる造粒物の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍであり、
前記造粒物を、４０℃、相対湿度７５％の環境下で２週間保管したときの凝集率が３０％以下であることを特徴とする賦形剤造粒物の製造方法である。
＜１０＞ 前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の賦形剤造粒物と、食品素材又は活性成分とを含むことを特徴とする錠剤である。
＜１１＞ 直接打錠により得られる前記＜１０＞に記載の錠剤である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、長期間保管した場合であっても凝集を抑制することができ、成形性が高く、優れた錠剤硬度を得ることができ、更に、錠剤に含まれる成分との反応性が低い賦形剤造粒物及びその製造方法、並びに前記賦形剤造粒物を用いた錠剤を提供することができる。

図１は、実施例１における賦形剤造粒物１と、比較であるアマルティＭＲ−５０を走査型電子顕微鏡で撮影した写真である。 図２は、実施例４の保管試験の結果を示したグラフである。

（賦形剤造粒物及びその製造方法）
本発明の賦形剤造粒物は、二糖類の糖アルコールを含む。
本発明の賦形剤造粒物は、本発明の賦形剤造粒物の製造方法により、好適に製造することができる。
以下、本発明の賦形剤造粒物の製造方法の説明と併せて、本発明の賦形剤造粒物についても説明する。

＜賦形剤造粒物の製造方法＞
本発明の賦形剤造粒物の製造方法は、二糖類の糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に二糖類の糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒する工程（以下、「造粒工程」と称することがある）を含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜＜造粒工程＞＞
前記造粒工程は、二糖類の糖アルコールを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体に二糖類の糖アルコールを含有する液を噴霧して造粒する工程であり、前記造粒により得られる造粒物の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍである。

−流動層造粒装置−
前記流動層造粒装置は、流動化（浮遊流動）された前記粉体に前記二糖類の糖アルコールを含有する液を噴霧し、前記粉体を前記二糖類の糖アルコールを含有する液によりコーティングし、前記粉体の粒子間に液体架橋の凝集を起こさせて造粒する装置である。
前記流動層造粒装置としては、特に制限はなく、公知の流動層造粒装置を適宜選択することができ、例えば、フローコーター、スパイラフロー、グラニュレックス（いずれも、フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。

−入口温度、風量−
前記流動の際の入口温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５０℃〜１００℃とすることができる。
前記流動の際の風量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−粉体−
前記粉体の態様としては、二糖類の糖アルコールを含んでいれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、二糖類の糖アルコールのみからなる態様が好ましい。

−−二糖類の糖アルコール−−
前記二糖類の糖アルコールの体積平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｍ以下が好ましく、１０μｍ〜３０μｍがより好ましい。前記好ましい範囲であると、打錠した際に高い錠剤硬度が得られる点で、有利である。
前記体積平均粒子径は、公知の装置により測定することができ、例えば、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ、日機装株式会社製）により測定することができる。

前記二糖類の糖アルコールとは、マルトース、ショ糖、スクロースなどの二糖類を還元して得られる糖アルコールである。
前記二糖類の糖アルコールは、還元の際に生じる副生成物を含んでいてもよい。
前記二糖類の糖アルコールの精製度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、９６％以上が好ましい。前記精製度が低く、ソルビトールなどの副生成物が多いと、吸湿性が強くなり、水分に弱い活性成分との反応性が高まることがある。なお、イソマルトはＧＰＳとＧＰＭの２成分からなるが、この場合の精製度とはＧＰＳとＧＰＭの総含有量とする。
前記二糖類の糖アルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、市場に流通しているものではマルチトール、イソマルト、ラクチトールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、打錠した際に高い錠剤硬度が得られる点で、マルチトール、イソマルトが好ましい。
前記二糖類の糖アルコールの態様としては、例えば、結晶を粉砕して篩下し所望の粒子径としたものや、噴霧乾燥により得られるものなどが挙げられる。
前記二糖類の糖アルコールの調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粉末原料が大きい場合には粉砕し、体積平均粒子径を５０μｍ以下とする方法が挙げられる。

−二糖類の糖アルコールを含有する液−
前記二糖類の糖アルコールを含有する液（以下、「結合液」と称することがある）の態様としては、二糖類の糖アルコールを含んでいれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、二糖類の糖アルコールのみからなる態様が好ましい。

−−二糖類の糖アルコール−−
前記結合液における前記二糖類の糖アルコールの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０質量％以上が好ましく、５０質量％以上がより好ましく、７０質量％以上が特に好ましい。前記結合液における前記二糖類の糖アルコールの含有量が３０質量％未満であると、造粒中にブロッキングが生じやすく、造粒することが困難となることがある。一方、前記好ましい範囲であると、実用的な液速度で造粒することが出来、短い時間での造粒が可能となる点で、有利である。

前記粉体における二糖類の糖アルコールの含有質量（Ａ）と、前記二糖類の糖アルコールを含有する液における二糖類の糖アルコールの含有質量（Ｂ）との比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、Ａ：Ｂが、８：２〜４：６が好ましい。前記好ましい範囲外であると、前記粉体における二糖類の糖アルコールの仕込み量が少なく造粒初期に正常な流動状態が得られにくくなったり、造粒時間が長くなったりすることがある。

前記糖アルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記粉体で記載したものと同様の糖アルコールが挙げられ、マルチトール、イソマルトが好適に挙げられる。前記糖アルコールは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記結合液に含有される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水が好ましい。前記結合液における水の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記結合液の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法に従って調製することができ、例えば、前記二糖類の糖アルコール、前記二糖類の糖アルコール以外の添加成分を水と混合し、攪拌等する方法などが挙げられる。

−噴霧−
前記結合液の前記粉体への噴霧の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、使用する流動層造粒装置に設けられた噴霧手段、例えば、スプレーガン、噴霧ノズルなどから噴霧する方法などが好適に挙げられる。
なお、このとき、前記噴霧の条件としては、特に制限はなく、公知の条件を採用することができ、目的に応じてその噴霧量、噴霧する霧粒子（ミスト）の大きさ、噴霧時間などを適宜選択することができる。前記噴霧にスプレーガン等を使用する場合、そのスプレー空気圧としては、例えば、０．１ＭＰａ〜０．５ＭＰａ程度が好ましい。

−賦形剤造粒物−
以上の造粒工程により、本発明の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍの賦形剤造粒物が得られる。
なお、必要に応じて造粒工程の後に、造粒物を５００μｍのふるいで篩過する工程を行ってもよい。
前記賦形剤造粒物の体積平均粒子径としては、７０μｍ〜１７０μｍであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度が高く、体積平均粒子径の小さい食品素材又は活性成分との混合均一性が高まる点で、７０μｍ〜１００μｍが好ましく挙げられ、また、凝集性をより抑制することが可能な点では、１００μｍ〜１７０μｍが好ましく挙げられる。
前記体積平均粒子径は、上述と同様にして測定することができる。

前記賦形剤造粒物を４０℃、相対湿度７５％の環境下で２週間保管したときの凝集率としては、３０％以下であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０％以下が好ましく、１０％以下がより好ましく、５％以下が特に好ましい。
本発明において、前記凝集率は、以下のようにして測定する。
前記賦形剤造粒物をポリエチレン袋に入れ、４０℃、相対湿度７５％の環境下で保管し、保管開始から２週間後に、賦形剤造粒物を目開き１．７ｍｍの篩でふるい、以下の式から算出する。
凝集率（％）＝（篩上に残った造粒物の質量／造粒物全体の質量）×１００

本発明の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍである賦形剤造粒物は、長期間保管しても凝集が起きにくく、使用する際に、解砕作業が不要であり、取扱い性に優れる。また、前記賦形剤造粒物は、食品素材又は活性成分との反応性が低い。更に、比表面積が大きいために、高い錠剤硬度が得られ易く、成形性にも優れる。
そのため、本発明の賦形剤造粒物は、直接打錠用として、特に好適に用いることができ、食品用途、医薬品用途に好適に用いることができる。

（錠剤）
本発明の錠剤は、賦形剤造粒物と、食品素材又は活性成分とを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

＜賦形剤造粒物＞
前記賦形剤造粒物は、上述した本発明の賦形剤造粒物である。
前記錠剤における前記賦形剤造粒物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２０質量％〜９９．９質量％が挙げられる。

＜食品素材＞
前記食品素材としては、食品に用いることができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコサミン、アミノ酸、ビタミン類、コンドロイチン、ミネラル類、コラーゲン、ウコン、イチョウ葉、ブルーベリー、大豆イソフラボン、ローヤルゼリー、クロレラなどが挙げられる。
前記食品素材の体積平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜活性成分＞
前記活性成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高血圧薬、狭心薬、気管支拡張薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、抗パーキンソン薬、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、強心薬、解熱鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、制酸薬、生薬、降圧薬、抗生物質、抗菌剤、不整脈用薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用薬、利胆薬、ホルモン薬、痛風治療薬、抗リウマチ薬、化学療法薬、糖尿病用薬、鎮吐薬、抗てんかん薬、交感神経興奮薬、骨粗鬆症用薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、泌尿器科用薬、胃腸薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬、呼吸促進薬、血管収縮薬、鎮暈薬、去痰薬、中枢神経作用用薬、潰瘍治療薬、胃粘膜修復薬、鎮痛鎮痙薬等に使用される活性成分などが挙げられ、具体的には、アセトアミノフェン、テモカプリル塩酸塩、カベルゴリン、ベシル酸アムロジピン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン、ラフチジン、エカベトナトリウム、クエン酸モサプリド、レバミピド、ボグリボース、リスペリドン、イミダプリル塩酸塩、メロキシカム、ミルナシプラン塩酸塩、レボフロキサシン、クラリスロマイシン、サルポグレラート塩酸塩、トスフロキサシントシル酸塩、タムスロシン塩酸塩、ミゾリビン、タクロリムス水和物、フルボキサミンマレイン酸塩、グリメピリド、ラモセトロン塩酸塩、ニコランジル、ドネペジル塩酸塩、酒石酸ゾルピデム、ピオグリタゾン塩酸塩、アレンドロン酸ナトリウム水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物、アトルバスタチンカルシウム水和物、フルバスタチンナトリウム、ロラタジン、ロサルタンカリウム、パロキセチン塩酸塩水和物、ラベプラゾールナトリウム、リバビリン、コハク酸スマトリプタン、ペロスピロン塩酸塩水和物、フマル酸クエチアピン、オロパタジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、セフジトレンピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル、バルサルタン、ビカルタミド、アカルボースなどが挙げられる。
前記活性成分の体積平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味剤、吸湿剤、除湿剤、コーティング剤、色素、矯味矯臭剤、溶解補助剤などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などが挙げられる。

前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結晶セルロースなどが挙げられる。

前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、親水性シリカ、疎水性シリカ、ケイ酸カルシウム、アルキルホスフェイト（ＰＡＰ）、水溶性高分子化合物、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化マグネシウムなどが挙げられる。

前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスパルテーム、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、マルトース、ラクトース、イソマルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、パラチノースなどが挙げられる。

＜錠剤の製造方法＞
前記錠剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、直接打錠法が好適に挙げられる。この際、使用する混合機や打錠機などは一般的に用いられるものを使用することができる。

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

（実施例１）
＜賦形剤造粒物１＞
体積平均粒子径が１２μｍの還元麦芽糖水飴（マルチトールの精製度：９６．３％）の粉末を１，６００ｇ秤量し、流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、還元麦芽糖水飴（マルチトールの精製度：９６．３％）８０質量％水溶液１，０００ｇを噴霧し造粒した。
得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径が１２８μｍである賦形剤造粒物１を得た。
なお、前記賦形剤造粒物１の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ、日機装株式会社製）を用いて測定した。

＜凝集試験＞
前記賦形剤造粒物１をポリエチレン袋に入れ、４０℃、相対湿度７５％の環境下で保管した。保管開始から２週間後に測定した凝集率の結果を表１に示した。
なお、前記凝集率は、前記保管後の賦形剤造粒物１を目開き１．７ｍｍの篩でふるい、以下の式から算出した。
凝集率（％）＝（篩上に残った造粒物の質量／造粒物全体の質量）×１００
また、比較として、アマルティＭＲ−１００、アマルティＭＲ−５０（いずれも三菱商事フードテック株式会社製）についても同様にして凝集試験を行った。結果を表１に示した。

表１の結果から、本発明の賦形剤造粒物１では全く凝集が認められなかった。一方、粒度が細かいアマルティＭＲ−１００では硬い凝集が発生し、解砕が困難な状態であった。また、前記賦形剤造粒物１と同等の粒度を有するアマルティＭＲ−５０についてもある程度の凝集が認められた。

＜錠剤１及び２＞
前記賦形剤造粒物１又はアマルティＭＲ−５０を用いてグルコサミン含有錠剤を調製し、得られた錠剤１及び２の硬度を錠剤硬度計（フロイント産業株式会社製）にて測定した。
なお、処方を表２に、混合条件及び打錠条件を表３に、錠剤硬度を表４に示した。

表４の結果から、本発明の賦形剤造粒物１を使用した錠剤１は、アマルティＭＲ−５０を用いた錠剤２に比べて優れた成形性を示した。
図１に、造粒物１及びアマルティＭＲ−５０の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示した。アマルティＭＲ−５０は篩分けで粒度を調製しているため、賦形剤造粒物１に比べて一次粒子が大きく、比表面積が小さいために高い錠剤硬度が得られないと考えられる。

（実施例２）
＜賦形剤造粒物２＞
体積平均粒子径が２２８μｍのマルチトール結晶品（マルチトールの精製度：９９．５％）をダルトン社製の粉砕機（商品名：アトマイザー）にて粉砕し、体積平均粒子径が１５μｍのマルチトール粉砕品を得た。
前記マルチトール粉砕品を１，６００ｇ秤量し、流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、（マルチトールの精製度：９９．５％）８０質量％水溶液３，０００ｇを噴霧し造粒した。
得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径が１０９μｍである賦形剤造粒物２を得た。
なお、前記賦形剤造粒物２の体積平均粒子径は、実施例１と同様にして測定した。

＜凝集試験＞
前記賦形剤造粒物２、及び前記マルチトール粉砕品（体積平均粒子径 １５μｍ）について、実施例１と同様にして凝集試験を行った。結果を表５に示した。

表５の結果から、本発明の賦形剤造粒物２は、わずかに凝集があるものの、簡単に崩れる状態であった。一方、粒度が細かいマルチトール粉砕品では硬い凝集が発生し、解砕が困難な状態であった。

＜錠剤３及び４＞
前記賦形剤造粒物２を用いてプラセボ錠を調製し、得られた錠剤の硬度を実施例１と同様にして測定した。
また、比較として、ＳｗｅｅｔＰｅａｒｌ Ｐ３００ＤＣ（ロケット社製）を用い、同様にプラセボ錠を調製し、得られた錠剤の硬度を実施例１と同様にして測定した。
なお、処方を表６に、混合条件及び打錠条件を表７に、錠剤硬度を表８に示した。

表８の結果から、本発明の賦形剤造粒物２を使用した錠剤３は、ＳｗｅｅｔＰｅａｒｌ Ｐ３００ＤＣを用いた錠剤４に比べて優れた成形性を示した。

（比較例１）
体積平均粒子径が２２８μｍのマルチトール結晶品（マルチトールの精製度：９９．５％）をダルトン社製の粉砕機（商品名：アトマイザー）にて粉砕し、体積平均粒子径が１５μｍのマルチトール粉砕品を得た。
前記マルチトール粉砕品を１，６００ｇ秤量し、流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、マルチトール（マルチトールの精製度：９９．５％）２０質量％水溶液を噴霧し造粒した。しかし、造粒中に粉体がブロッキングを起こしたため、造粒物が得られなかった。

（実施例３）
＜賦形剤造粒物３＞
体積平均粒子径が６４８μｍのイソマルト（イソマルトの精製度：９９．４％）をダルトン社製の粉砕機（商品名：アトマイザー）にて粉砕し、体積平均粒子径が２１μｍのイソマルト粉砕品を得た。
前記イソマルト粉砕品を１，６００ｇ秤量し、流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、イソマルト（イソマルトの精製度：９９．４％）８０質量％水溶液１，０００ｇを噴霧し造粒した。
得られた造粒物を５００μｍのふるいで篩過し、体積平均粒子径が１２０μｍである賦形剤造粒物３を得た。
なお、前記賦形剤造粒物３の体積平均粒子径は、実施例１と同様にして測定した。

＜凝集試験＞
前記賦形剤造粒物３、及び前記イソマルト粉砕品（体積平均粒子径 ２１μｍ）について、実施例１と同様にして凝集試験を行った。結果を表９に示した。

表９の結果から、本発明の賦形剤造粒物３には、ほとんど凝集は認められなかった。一方、粒度が細かいイソマルト粉砕品では硬い凝集が発生し、解砕が困難な状態であった。

＜錠剤５から７＞
前記賦形剤造粒物３を用いてプラセボ錠を調製し、得られた錠剤の硬度を実施例１と同様にして測定した。
また、比較として、ＧａｌｅｎＩＱ ７２０（Ｂｅｎｅｏ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社製）及びＧａｌｅｎＩＱ ７２１（Ｂｅｎｅｏ−Ｐａｌａｔｉｎｉｔ社製）を用い、同様にプラセボ錠を調製し、得られた錠剤の硬度を実施例１と同様にして測定した。
なお、処方を表１０に、混合条件及び打錠条件を表１１に、錠剤硬度を表１２に示した。

表１２の結果から、本発明の賦形剤造粒物３を使用した錠剤５は、ＧａｌｅｎＩＱ ７２０又は７２１を用いた錠剤６及び７に比べて優れた成形性を示した。

（比較例２）
体積平均粒子径が６４８μｍのイソマルト（イソマルトの精製度：９９．４％）をダルトン社製の粉砕機（商品名：アトマイザー）にて粉砕し、体積平均粒子径が２１μｍのイソマルト粉砕品を得た。
前記イソマルト粉砕品を１，６００ｇ秤量し、流動層造粒装置（商品名：フローコーター、フロイント産業株式会社製）に仕込み、イソマルト（イソマルトの精製度：９９．４％）２５質量％水溶液を噴霧し造粒した。しかし、造粒中に粉体がブロッキングを起こしたため、造粒物が得られなかった。

（実施例４）
＜錠剤８から１０＞
前記賦形剤造粒物２及び３、並びにアマルティＭＲ−５０を用い、表１３に示す処方にてグルコサミン含有錠剤を調製した。なお、混合条件及び打錠条件を表１４に示した。

＜保管試験＞
前記錠剤８から１０を密栓状態にて６０℃の環境下で２週間保管した。保管前後の錠剤の色差を色差計（商品名：ＳＺ−Σ９０、日本電色工業株式会社製）にて測定し、ΔＥの数値を比較した。結果を図２に示した
図２の結果から、本発明の賦形剤造粒物２又は３を使用した錠剤８及び９は、アマルティＭＲ−５０を用いた錠剤１０に比べて色の変化が抑えられており、グルコサミンとの反応性が低いことを確認された。

本発明の賦形剤造粒物は、長期間保管した場合であっても凝集を抑制することができ、成形性が高く、優れた錠剤硬度を得ることができ、更に、錠剤に含まれる成分との反応性が低いので、錠剤の製造に用いることができ、特に、直接打錠用として好適に用いることができる。

Claims (5)

1. イソマルトを含む粉体が、イソマルトで結合された造粒物であって、
   前記粉体におけるイソマルトの体積平均粒子径が５０μｍ以下であり、
   前記造粒物の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍであり、
   前記造粒物を、４０℃、相対湿度７５％の環境下で２週間保管したときの凝集率が３０％以下であることを特徴とする賦形剤造粒物。
2. イソマルトを含む粉体を流動層造粒装置内で流動させ、前記粉体にイソマルトを含有する液を噴霧して造粒することにより得られ、
   前記粉体におけるイソマルトの体積平均粒子径が５０μｍ以下であり、
   前記造粒により得られる造粒物の体積平均粒子径が７０μｍ〜１７０μｍであり、
   前記造粒物を、４０℃、相対湿度７５％の環境下で２週間保管したときの凝集率が３０％以下であることを特徴とする賦形剤造粒物の製造方法。
3. イソマルトを含有する液におけるイソマルトの含有量が、３０質量％以上である請求項２に記載の賦形剤造粒物の製造方法。
4. イソマルトを含有する液におけるイソマルトの含有量が、５０質量％以上である請求項２から３のいずれかに記載の賦形剤造粒物の製造方法。
5. 請求項１に記載の賦形剤造粒物と、食品素材又は活性成分とを含むことを特徴とする錠剤。