JP2001114712A - Ｄ−マンニトールおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 成型性に優れた賦形剤として用いうるＤ−マ
ンニトールを提供する。 【解決手段】 約１ｍ²／ｇ以上、特に１．５〜４ｍ²／
ｇの比表面積を有するＤ−マンニトールであり、δ型Ｄ
−マンニトール結晶を水溶性溶媒で処理し乾燥して得ら
れる。またβ型結晶単独又はδ型 − β型 結晶混合
物であるＤ−マンニトール、およびこれと医薬活性成分
を含有する固形組成物。さらに医薬活性成分が３Ｒ，５
Ｓ−（＋）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキ
シメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ
−ヘプト−６−エン酸ナトリウムである固形組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なＤ−マンニト
ールおよびその製造法に関する。さらに詳しくは、医
薬、食品分野において圧縮成形性に優れた賦形剤として
用いうるＤ−マンニトールおよびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｄ−
マンニトールは安全性、生理活性物質との配合性に優
れ、また、吸湿性がなく、ほとんど水分を保持しないこ
とから、特に、水分に感受性が高い生理活性物質の錠
剤、カプセル剤等の製剤化のためには利用価値が高い賦
形剤である。反面、Ｄ−マンニトールは圧縮成形時の結
合性が悪く、しかも金属壁面との摩擦が大きいことから
圧縮成形時に、ダイ・フリクション（die friction）や
キャッピング（capping）を引き起こしたり、錠剤に充
分な硬度を付与できない要因となり、また錠剤機の臼壁
面や杵側面の摩耗の原因ともなり、ときには錠剤機の運
転が困難にさえなるという問題がある。そのため、賦形
剤としてのＤ−マンニトールの使用は、咀嚼錠など極め
て限られた剤形に限定されているのが現状である。Ｄ−
マンニトールは、Ｘ線回析パターンによりα型、β型お
よびδ型に分類される結晶多形を有する結晶性粉末であ
る［Walter-Levy, L., Acad. Sci. Parist. 276 Series
C, 1779, (1968）］。結晶性粉末の成形性の改善にお
いて、一般に結晶を微粉砕することで結合点数が増大
し、これにより成形性が向上することが知られている。
しかし、Ｄ−マンニトールにおいては単に微粉砕するこ
とは圧縮成形時の金属壁面との摩擦を助長するばかりで
なく、粉立ち、流動性低下といったハンドリング面に問
題を抱えることになる。

【０００３】また、ジャーナル・オブ・ファーマシウテ
ィカル・サイエンス（Journal of Pharmaceutical Scie
nces），53(2)，188-192（1964）では、Ｄ−マンニトー
ルを融解し、直ちに冷却することで成形性を改善したＤ
−マンニトールを得る方法が報告されているが、この方
法による成形性の向上は製剤上の要求を十分に満たすも
のではない。また、該処理方法は特殊であるため、工業
的規模での生産への応用は困難であり、またコストパフ
ォーマンス面でも問題がある。したがって、本発明の目
的は、単純操作によって粉体物性に優れ、劇的に成形性
が改善されたＤ−マンニトールを提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
事情を考慮し、単純操作によって粉体物性に優れ、成形
性を改善したＤ−マンニト―ルを得る方法を鋭意検討し
た結果、δ型結晶に水溶性溶媒を接触させると、接触面
においてβ型への結晶転移が生じ、その際、微細な結晶
が析出する現象を見い出した。この現象を利用し、微細
な結晶の集合体から成るＤ−マンニトール粒子を得るこ
とを想起し、鋭意検討の結果、本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】すなわち、本発明は、約１ｍ²／ｇ以上の
比表面積を有するＤ−マンニトール、特に、δ型結晶と
β型結晶との混合物である当該Ｄ−マンニトールを提供
するものである。また、本発明は、δ型Ｄ−マンニトー
ル結晶を水溶性溶媒で処理し、乾燥することを特徴とす
る約１ｍ²／ｇ以上の比表面積を有するＤ−マンニトー
ルの製造法、特に、水溶性溶媒を、δ型Ｄ−マンニトー
ル結晶の約３〜約７０Ｗ/Ｗ％の量で使用する製造法を
提供する。さらに、本発明は、約１ｍ²／ｇ以上の比表
面積を有するＤ−マンニトールを含有する固形組成物、
特に、医薬活性成分を含有する固形組成物を提供する。
当該医薬活性成分としては、例えば、３Ｒ，５Ｓ−
（＋）−エリスロー（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメ
チル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘ
プト−６−エン酸ナトリウムが挙げられる。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明のＤ−マンニトールは、β
型結晶単独もしくはδ型結晶との混合物からなり、その
比表面積が約１ｍ²／ｇ以上、好ましくは約１.５ｍ²／
ｇ以上、通常、約１.５〜約４ｍ²／ｇのＤ−マンニトー
ル結晶集合体である。ここで、比表面積は一般に広く用
いられているＢＥＴ法により算出した数値である。製剤
あるいは食品への添加剤あるいは賦形剤としての利用に
おける利便性の点で、粒子状とりわけ平均粒子径が約
０.０５〜約５.０ｍｍ、さらに好ましくは約０.０８〜
約２.０ｍｍの結晶集合体であることが好ましいが、そ
の形状は特に制限されるものではなく、例えば、網状、
薄板状など、上記の物性を有するものであれば本発明の
Ｄ−マンニトールに含まれる。

【０００７】なお、本明細書におけるα型、β型および
δ型Ｄ−マンニトール結晶とは、Walter-Levy, L. によ
り報告［Acad. Sci. Paris t. 276 Series C, 1779, (1
968）］されたＸ線回析パターンによるＤ−マンニトー
ルの結晶多形の分類に従って定義されるものである。

【０００８】本発明のＤ−マンニトールは、δ型結晶を
原料とし、これを水溶性溶媒で処理し、乾燥（好ましく
は急速乾燥）することで、原料結晶表面または結晶内部
を微細なβ型結晶へと転移させる方法により得られる。
より具体的には、水溶性溶媒でδ結晶の表面を湿潤させ
ることにより、溶媒と反応したδ型結晶の一部あるいは
全部を結晶表面から内部に向かって順次β型に結晶転移
する工程および生じたβ型結晶の成長を乾燥させること
で抑制する工程からなる製造法により得られる。よっ
て、本発明のＤ−マンニトールは、通常δ型結晶とβ型
結晶との混合物として存在する。該混合物中の組成比
は、上記した結晶転移工程および結晶成長抑制工程によ
り決定されるが、特に限定されるものではない。δ型結
晶の水溶性溶媒による処理の手段としては、例えば、δ
型結晶の薄層に水溶性溶媒を噴霧する、δ型結晶に水溶
性溶媒を噴霧または滴下しながら撹拌するなど、水溶性
溶媒に完全に溶解することなく個々の結晶表面を湿潤さ
せうるいずれの手段を用いてもよい。また、この処理工
程においては、Ｄ−マンニトールの結晶表面が湿潤しう
る限り他の成分が混在していてもよく、例えば、後に示
す実施例におけるごとく、Ｄ−マンニトールを含む最終
製品の組成の一部ないし全部の混合物を水溶性溶媒で処
理することも本発明の範囲内である。

【０００９】水溶性溶媒としては、精製水、メタノー
ル、エタノール、アセトンまたはこれらの混合液等が挙
げられ、その混合比は所望に応じて適宜選択して用いら
れる。とりわけ、精製水、エタノールおよびこれらの混
合液が好適に用いられる。このような水溶性溶媒は、選
択した結晶の処理方法または溶媒などに応じて、通常、
原料結晶に対して約３から約７０ｗ／ｗ％、さらに好ま
しくは約１５から約４０ｗ／ｗ％の範囲から適宜選択し
て用いられる。例えば、結晶に水溶性溶媒を添加し、撹
拌する手段を選択する場合、水溶性溶媒の拡散速度を考
慮し、約５ｗ／ｗ％以上を添加することが好ましい。

【００１０】乾燥工程では、上記の処理により生じた微
細な結晶の成長を抑えるため、乾燥にかかる時間はでき
るだけ短いことが好ましい。したがって、通常、急速乾
燥が好ましい場合が多い。一方、原料結晶は完全にβ型
結晶へ転移を終えるまで水溶性溶媒処理による結晶転移
を続ける。そのため、本発明の製造法における乾燥工程
は、結晶転移速度との相対関係によって決定され、特に
時間的制限を有するものではない。したがって、例え
ば、精製水を原料結晶に添加、混合する処理法では、両
者を均一混合後、精製水を４８時間以内、好ましくは１
６時間以内、さらに好ましくは８時間以内に除去するこ
とが好ましいが、選択した処理法、溶媒、乾燥法等に応
じて、この期間は当然変更され得る。乾燥方法として
は、真空乾燥、通風乾燥、流動乾燥、高周波乾燥等が用
いられるが、なかでも真空乾燥が好ましい。

【００１１】以上の如くして得られた本発明のＤ−マン
ニトールは、上記した比表面積を有し、優れた成形性を
発揮し、直接打錠用、湿式造粒用または乾式造粒用の賦
形剤として使用できる。該マンニトールは、医薬、食品
分野において有用な固形組成物用の賦形剤となり得、医
薬活性成分あるいは甘味剤等を配合した固形組成物の製
造の際に有用である。本発明の固形組成物は、約１ｍ²
／ｇ以上の比表面積を有するマンニトールからなるが、
さらに医薬活性成分あるいは甘味剤等を含有することが
好ましい。医薬活性成分および甘味剤等の固形組成物中
の含量は、それらの有効量であればよい。本発明の固形
組成物は、とりわけ医薬活性成分を含有することが好ま
しい。

【００１２】ここにおいて、医薬活性成分としては、例
えば、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱、
鎮痛、消炎剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、鎮静剤、筋
弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレル
ギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿
剤、糖尿病治療剤、抗脂血症剤、抗凝血剤、止血剤、抗
結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形
成促進剤、血管新生抑制剤、ビタミン類などが挙げられ
る。

【００１３】生理活性ペプチドとしては、例えば、ＬＨ
−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト
［米国特許第3,853,837号、同第4,008,209号、同第3,97
2,859号、英国特許第1,423,083号、プロシーデイングス
・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
ス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリ
カ(Proceedings of the National Academy of Sciences
of the United States of America)第78巻，第6509〜6
512頁(1981年)参照］、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト［米
国特許第4,086,219号、同第4,124,577号、同第4,253,99
7号、同第4,317,815号、同第5,480,868号参照］、イン
スリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（サン
ドスタチン、米国特許第4,087,390号、同第4,093,574
号、同第4,100,117号、同第4,253,998号参照）、成長ホ
ルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ
Ｈ）、ＡＣＴＨ誘導体（エビラタイドなど）、メラノサ
イト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出ホル
モン（ＴＲＨ）およびその誘導体（特開昭50-121273
号、特開昭52-116465号参照）、甲状腺刺激ホルモン
（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体
｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌、第５４巻、第
５号第676〜691頁(1978)〕参照｝、オキシトシン、カル
シトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン、
ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシ
ストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲ
ン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファ
リン、エンケファリン誘導体〔米国特許第4,277,394
号、ヨーロッパ特許出願公開第31567号参照〕、エンド
ルフイン、キョウトルフイン、インターフェロン類
（例、α型、β型、γ型等）、インターロイキン類
（例、１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、
12等）、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、
サイモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺
因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米国特許第4,229,43
8号参照）、およびその他の胸腺因子〔医学のあゆみ、
第125巻、第10号、835-843頁(1983年)参照〕、腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（ＣＳＦ、ＧＣＳ
Ｆ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ等）、モチリン、ダイノルフ
イン、ボムベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブ
ラディキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリ
クレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子（Ｉ
ＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、
細胞増殖因子（ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤ
ＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ等）、骨形成因子（Ｂ
ＭＰ）、神経栄養因子（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴ
Ｆ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ等）、血液凝固因子の第VIII因
子、第IX因子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリ
スチン、グラミシジン、バシトラシンおよびエリスロポ
エチン(ＥＰＯ)、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンド
セリン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公
開第436189号、同第457195号、同第496452号、特開平3-
94692号、同3-130299号参照）などが挙げられる。

【００１４】抗腫瘍剤としては、例えばブレオマイシ
ン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマ
イシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、
ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタ
チン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テト
ラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、
ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチ
ン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポリ
Ａ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。抗生物質とし
ては、例えばゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマ
イシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシ
ン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイ
クリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイ
クリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラ
シリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジ
ン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セ
フメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォ
ペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマ
イシン、スルファゼシン、アズスレオナム、塩酸セフォ
チアムヘキセチル、アセトキシメチル(＋)-（5R,6S）-6
-［(R)-1-ヒドロキシエチル］-7-オキソ-3-(3-ピリジ
ル)-4-チア-1-アザビシクロ［3.2.0］ヘプト-2-エン-2-
カルボキシレートなどが挙げられる。解熱，鎮痛，消炎
剤としては、例えばサリチル酸，スルピリン、フルフェ
ナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、モルヒ
ネ、塩酸ペチジン、酒石酸レボルファノール、オキシモ
ルフォンなどが挙げられる。

【００１５】鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸エフェ
ドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リ
ン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラ
マイド、塩酸クロフェダノール、塩酸ピコペリダミン、
クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテ
レノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリンなど
が挙げられる。気管支拡張剤としては、例えば、塩酸フ
ェニルプロパノールアミン、テオフィリン、硫酸サルブ
タモールなどが挙げられる。鎮静剤としては、例えば、
クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラ
ジン、硫酸アトロピン、臭化メチルスコポラミンなどが
挙げられる。筋弛緩剤としては、例えば、メタンスルホ
ン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニ
ウムなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例え
ば、フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミドナ
トリウム、クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。抗
潰瘍剤としては、例えばベンズイミダゾール系化合物
［米国特許第4,045,563号、同4,255,431号、同4,472,40
9号、ヨーロッパ特許公開第45200号、同5129号、同1747
26号、同175464号、同208452号、英国特許公開第2,134,
523号参照］、メトクロプロミド，塩酸ヒスチジンなど
が挙げられる。抗うつ剤としては、例えば、イミプラミ
ン、クロミプラミン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジ
ンなどが挙げられる。

【００１６】抗アレルギー剤としては、例えば、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩
酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾー
ル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。強心剤としては、例えば、トランス
パイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリ
ン、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。不整脈治療剤
としては、例えば、プロプラノール、アルプレノロー
ル、ブフェトロール、オキシプレノロールなどが挙げら
れる。血管拡張剤としては、例えば、塩酸オキシフェド
リン、ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジ
ン、硫酸バメタンなどが挙げられる。降圧利尿剤として
は、例えば、ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウ
ム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジン、クロニジン
などが挙げられる。糖尿病治療剤としては、例えば、イ
ンスリン感受性増強剤［ヨーロッパ特許公開第749751号
参照］、ボグリボース、ミグリトール、グリミジンナト
リウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブ
フォルミン、メトフォルミンなどが挙げられる。

【００１７】抗脂血症剤としては、例えば、３Ｒ，５Ｓ
−（＋）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−
ヘプト−６−エン酸ナトリウム、プラバスタチンナトリ
ウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィ
ブラート、シンフィブラート、ベザフィブラートなどが
挙げられる。抗凝血剤としては、例えば、ヘパリンナト
リウムなどが挙げられる。止血剤としては、例えば、ト
ロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素
ナトリウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン
酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリ
ウム、アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスル
ホン酸塩などが挙げられる。

【００１８】抗結核剤としては、例えば、イソニアジ
ド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸などが挙げ
られる。ホルモン剤としては、例えば、プレドニゾロ
ン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメタゾン
硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、リン
酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール、メチマゾ
ールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤としては、例えば、
酒石酸レバロルファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキ
ソンなどが挙げられる。骨吸収抑制剤としては、例え
ば、イプリフラボンなどが挙げられる。骨形成促進剤と
しては、例えば、ＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ
−１などのポリペプチド、(2R,4S)-(-)-N-[4-(ジエトキ
シホスホリルメチル)フェニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-
4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチ
エピン-2-カルボキサミド、2-(3-ピリジル)-エタン-1,1
-ジフォスフォン酸などが挙げられる。血管新生抑制剤
としては、例えば、血管新生抑制ステロイド〔サイエン
ス（Science）第221巻719頁（1983年）参照〕、フマギ
リン（ヨーロッパ特許公開第325199号参照）、フマギロ
ール誘導体（ヨーロッパ特許公開第357061号、同第3590
36号、同第386667号、同第415294号参照）などが挙げら
れる。ビタミン類としては、例えば、シアノコバラミ
ン、チアミン、アスコルビン酸、パントテン酸などが挙
げられる。

【００１９】上記した医薬活性成分は、薬理学的に許容
される塩であってもよい。このような塩としては、例え
ば、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸等）、有機酸（例、
炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸等）、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属塩等）および有機塩基化合物（例、トリエ
チルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性ア
ミノ酸類）との塩が用いられる。

【００２０】上記した医薬活性成分の中でも、水分に対
する感受性の高い成分は、通常の製剤化技術では、製剤
化中に変性を生じ、取り扱いにくい。本発明は、このよ
うに水分に対する感受性の高い成分にも適用でき、この
ような医薬活性成分の製剤化のための新たな方法を提供
するものである。なお、水分に対する感受性の高い成分
とは、水分の存在により、化学的変化（分解、着色等）
または物理的変化（結晶性の変化等）を生じる成分であ
る。医薬活性成分は、好ましくは生理活性ペプチド、抗
生物質、気管支拡張剤、抗脂血症剤、ビタミン類であ
る。医薬活性成分は、さらに好ましくは抗脂血症剤であ
り、とりわけ３Ｒ，５Ｓ−（＋）−エリスロ−（Ｅ）−
７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソ
プロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−
３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウム
が好ましい。

【００２１】甘味剤としては、例えばデンプン糖、還元
麦芽糖、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリ
トール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチル
リチン酸、甘茶、アスパルテームなどが挙げられる。こ
のうち、水分に対する感受性の高いアスパルテームが好
ましい。本発明の固形組成物は、上記以外に、さらに一
般に医薬品または食品の製造に用いられている他の賦形
剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤などを含有して
いてもよい。このような他の賦形剤としては、例えば、
乳糖、スターチ、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水
素カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。崩壊
剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、カルメロース、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、部分α化デンプン、クロスポビドンなどが挙
げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、α化デンプン、アラビアゴム、カンテン、ゼラ
チン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水
ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイ
ト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどがあ
る。また、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、
ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロク
リスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチ
レングリコールなどが挙げられる。

【００２２】また、本発明の固形組成物の製造は自体公
知の技術を用いてなされるが、本発明のＤ−マンニトー
ルは当該製造工程において予製した形で用いてもよく、
また原料結晶の形で添加し製剤の製造過程で形成させて
もよい。

【００２３】本発明のＤ−マンニトールは、元来の化学
的、生物学的性質を保持しつつ、且つ一次粒子の微結晶
化による結合点数の増大により、優れた配合性、成型性
を有するので、賦形剤として極めて有用である。また、
本発明の製造法によれば簡便且つ安全にＤ−マンニトー
ルを製造できる。このような本発明は、新たな製剤の設
計、製剤技術の発展に大いに寄与するものである。

【００２４】

【実施例】つぎに、比較例および実施例を挙げ、本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にな
んら制約されるものでない。なお、β型およびδ型Ｄ−
マンニトール結晶は、マイクロスコープ（MICROSCOP
E)，１８，２７９−２８５（１９７０）に準じて調製し
た。 比較例１ β型Ｄ−マンニトール結晶１００ｇに精製水２０ｇを添
加し、乳鉢中で３分間撹拌して十分に馴染ました後、真
空乾燥（４０℃、１６時間）した。１６メッシュの篩を
用いて整粒後、得られた粉体（比表面積０.５ｍ²／ｇ）
を下記に示す条件で圧縮成形した。

【００２５】比較例２ β型Ｄ−マンニトール結晶１５００ｇに精製水３７５ｇ
を撹拌造粒機（パウレック、Vertical Granulator ＶＧ
１０型）中で処理し、充分に馴染ました（２００ｒｐ
ｍ、２分）後、真空乾燥（４０℃、１６時間)した。乾
燥物をパワーミル（昭和化学、Ｐ−３型パンチングサイ
ズ：１.５ｍｍφ）で整粒後、得られた粉体（比表面積
０.５ｍ²／ｇ、以下、β型結晶ＡＧと称す）を下記の処
方量で混合し、下記条件で打錠した。

【００２６】比較例３ β型Ｄ−マンニトール結晶１２６７.２ｇと塩酸フェニ
ルプロパノールアミン３１６.８ｇを混合し、これに精
製水２４０ｇを撹拌造粒機（パウレック、Vertical Gra
nulator ＶＧ１０型）中で処理し、充分に馴染ました
（２００ｒｐｍ、２分）後、真空乾燥(４０℃、１６時
間）した。パワーミル（昭和化学、Ｐ−３型、パンチン
グサイズ：１.５ｍｍφ）で整粒後、得られた粉体７９
２.０ｇに対しステアリン酸マグネシウム８.０ｇの割合
で混合し、下記の条件で打錠した。

【００２７】比較例４ β型Ｄ−マンニトール結晶１５００ｇに精製水３７５ｇ
を撹拌造粒機（パウレック、Vertical Granulator ＶＧ
１０型）中で処理し、充分に馴染ました（２００ｒｐ
ｍ、２分）後、真空乾燥（４０℃、１６時間）した。乾
燥物をパワーミル（昭和化学、Ｐ−３型、パンチングサ
イズ：１.５ｍｍφ）で整粒後、得られたβ型結晶ＡＧ
（比表面積０.５ｍ²／ｇ）を下記の処方量で混合し、乾
式造粒した。得られたスラッグをパワーミル（昭和化
学、Ｐ−３型、パンチングサイズ：２.０ｍｍφ）で整
粒した。 処方： β型結晶ＡＧ ７０９.２ｇ 塩酸フェニルプロパノールアミン ７８.８ｇ ステアリン酸マグネシウム １２.０ｇ 計 ８００.０ｇ 機 器：ローラーコンパクター（ＦＲＥＵＮＤ、 Model-mini) ロール速度：３ｒｐｍ 粉体供給速度：２０ｒｐｍ 成型圧：５０ｋｇ／ｃｍ² フレーク厚み：約２.０ｍｍ

【００２８】実施例１ δ型Ｄ−マンニトール結晶１００ｇに精製水２０ｇを添
加し、乳鉢中で３分間撹拌して十分に馴染ました後、真
空乾燥（４０℃、１６時間）した。１６メッシュの篩を
用いて整粒後、得られた粉体（比表面積１.９ｍ²／ｇ）
を比較例１と同じ条件で圧縮成形した。また、対照成形
物としてそれぞれ未処理のδ型Ｄ−マンニトール結晶
（比表面積０.７ｍ²／ｇ）およびβ型Ｄ−マンニトール
結晶（比表面積０．５ｍ²／ｇ）を用いた成形物を同様
にして調製した。得られた成形物および比較例１の成形
物の硬度を錠剤破壊強度測定器（富山産業）で測定し
た。その結果、本成形条件下では未処理のδ型結晶、未
処理のβ型結晶およびβ型結晶処理物（比較例１）を用
いた成形物の３者間で硬度に差を認めなかった。本実施
例の成形物は、未処理δ型結晶あるいはβ型結晶処理物
使用の成形物と比較して極めて高い硬度が得られた［図
１］。また、本実施例のＤ−マンニトールは走査型電子
顕微鏡観察から、原料結晶［図３］と異なり、微細なＤ
−マンニトール結晶の集合体から成るポーラスな形状を
呈する粒子であり［図２］、粉末Ｘ線回析スペクトルを
測定した結果、δ型からβ型への結晶転移が確認された
［図４］。

【００２９】実施例２ δ型Ｄ−マンニトール結晶１５００ｇに精製水３７５ｇ
を撹拌造粒機（パウレック、Vertical Granulator ＶＧ
１０型）を使用して処理し、充分に馴染ました（２００
ｒｐｍ、２分）後、真空乾燥（４０℃、１６時間）し
た。乾燥物をパワーミル（昭和化学、Ｐ−３型、パンチ
ングサイズ：１.５ｍｍφ）で整粒後、得られた粉体
（比表面積１.９ｍ²／ｇ、以下、δ型結晶ＡＧと称す）
を下記の処方量で混合し、打錠した。得られた成形物お
よび比較例２の成形物の硬度を錠剤破壊強度測定器（富
山産業）で測定した。その結果、本成形物では極めて優
れた成形性を示し、低い打錠圧で十分な硬度が得られた
のに対し、比較例２の成形物では成形性が悪く、打錠圧
１８００ｋｇ／ｃｍ²以上ではキャッピングが発生し成
形不能であった［図５］。 処方： δ型結晶ＡＧ ７０９.２ｇ 塩酸フェニルプロパノールアミン ７８.８ｇ ステアリン酸マグネシウム １２.０ｇ 計 ８００.０ｇ 打 錠 機：コレクト１９ＡＷＣ（菊水製作所） 打 錠 圧：６００−１８００ｋｇ／ｃｍ² 回 転 数：３０ｒｐｍ 杵 ：８.０ｍｍφ、隅角平面 重 量：１８０ｍｇ

【００３０】実施例３ δ型Ｄ−マンニトール結晶１２６７.２ｇと塩酸フェニ
ルプロパノールアミン３１６.８ｇを混合し、これに精
製水２４０ｇを撹拌造粒機（パウレック、Vertical Gra
nulator ＶＧ１０型）中で接触させ、充分に馴染ました
（２００ｒｐｍ、２分）後、真空乾燥（４０℃、１６時
間）した。乾燥物をパワーミル（昭和化学、Ｐ−３型、
パンチングサイズ：１.５ｍｍφ）で整粒後、得られた
粉体７９２.０ｇに対しステアリン酸マグネシウム８.０
ｇの割合で混合し、下記の条件で打錠した。成形物の硬
度を錠剤破壊強度測定器（富山産業）で測定した。その
結果、本実施例の成形物では極めて優れた成形性を示
し、かつ十分な硬度が得られたのに対し、β型Ｄ−マン
ニトール結晶を使用した比較例３の成形物では成形性が
悪く、打錠圧２０００ｋｇ／ｃｍ²以上ではキャッピン
グが発生し成形不能であった［図６］。

【００３１】実施例４ δ型Ｄ−マンニトール結晶１５００ｇに精製水３７５ｇ
を撹拌造粒機（パウレック、Vertical Granulator ＶＧ
１０型）中で処理し、充分に馴染ました（２００ｒｐ
ｍ、２分）後、真空乾燥（４０℃、１６時間）した。パ
ワーミル（昭和化学、Ｐ−３型、パンチングサイズ：
１.５ｍｍφ）で整粒後、得られたδ型結晶ＡＧ（比表
面積１.９ｍ²／ｇ）を下記の処方量で混合し、比較例４
と同じ条件で乾式造粒した。得られたスラッグをパワー
ミル（昭和化学、Ｐ−３型、パンチングサイズ２.０ｍ
ｍφ）で整粒後、顆粒強度を顆粒強度測定器（岡田精
工，グラノ）を使用して測定した。その結果を〔図７〕
に示す。この測定結果から両者の平均顆粒強度を算出し
た(ｎ＝３０；１.０〜２.０ｍｍ)ところ、本実施例の顆
粒では６０１.７ｇであるのに対し、比較例４の顆粒で
は２９２.０ｇであった。この結果から明らかなとお
り、δ型結晶ＡＧを使用とした本実施例処方では強固な
顆粒が得られ、微粉が少ないため、カプセル充填には優
れた特性を示した。一方、β型Ｄ−マンニトール結晶Ａ
Ｇを使用した比較例４の処方では得られた顆粒は強度不
足のため、カプセル充填が困難であった。 処方： δ型結晶ＡＧ ７０９.２ｇ 塩酸フェニルプロパノールアミン ７８.８ｇ ステアリン酸マグネシウム １２.０ｇ 計 ８００.０ｇ

【００３２】実施例５ δ型Ｄ−マンニトール結晶１０００ｇを仕込んだ撹拌造
粒機（パウレック、Vertical Granulator ＶＧ１０型)
に、それぞれ５０、１００、１５０、２００、２５０お
よび３００ｇ（５〜３０％ｗ／ｗ、対マンニト―ル重
量）の精製水を一括投入し、２００ｒｐｍで２分間撹拌
した後、真空乾燥（４０℃、１６時間）した。各乾燥物
をパワーミル（昭和化学、Ｐ−３型、パンチングサイ
ズ：１.５ｍｍφ）で整粒後、得られた粉体（各々、比
表面積１.０、１.４、１.７、１.９、３.５および２.７
ｍ²／ｇ）を下記に示す条件で打錠した。成型物の硬度
を錠剤破壊強度測定器（富山産業）で測定した。また、
得られた粉体の比表面積をＢＥＴ法にて測定した。その
結果、処理に使用する水の量が結晶処理物の比表面積に
影響し、ひいては成型物の硬度に影響することが認めら
れた［図８］。

【００３３】実施例６ δ型Ｄ−マンニトール結晶５.０４３ｋｇを高剪断ミキ
サー（Loedige ＭＧＴ−３０）中で、３Ｒ，５Ｓ−
（＋）−エリスロー（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメ
チル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘ
プト−６−エン酸ナトリウム（セリバスタチン）６ｇ、
ポリビニルピロリドン（polyvidone ２５）１０８ｇお
よび精製水４２０ｇからなる造粒液と共に処理した。湿
潤した造粒塊を、流動床乾燥機（入口空気温度：６０〜
８０℃）内で、こすり合わせ、ついで残留水分が１.５
％以下になるまで乾燥した。顆粒を篩（振動篩、０.８
ｍｍ）にかけ、ついでクロスポビドン１６２ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム８１ｇと混合した。この混合物
を下記の条件で打錠して、好適な硬さを有する錠剤を得
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１の成形物と比較例１の対照成形物の
硬度を示す。図中、円はδ型Ｄ−マンニトール結晶を、
正方形はβ型Ｄ−マンニトール結晶を、中抜きは未処理
を、べた塗りは処理物を用いた成型物の結果を示す。

【図２】 実施例１で得られた本発明のＤ−マンニトー
ルの走査電子顕微鏡像を示す。

【図３】 δ型Ｄ−マンニトール結晶の走査電子顕微鏡
像を示す。

【図４】 本発明のＤ−マンニトールおよびδ型および
β型Ｄ−マンニトールの粉末Ｘ線回析パターンを示す。

【図５】 実施例２の成形物と比較例２の対照成形物と
の成形物の硬度を示す。

【図６】 実施例３の成形物と比較例３の対照成形物と
の成形物の硬度を示す。

【図７】 実施例４の成形物と比較例４の対照成形物と
の成形物の強度を示す。

【図８】 δ型結晶の処理に用いる精製水量と得られた
Ｄ−マンニトールの物性との関係を示す。図中、(）内
の数値はδ型Ｄ−マンニトール結晶重量に対する使用精
製水の重量％を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フリッツ・シュックラー ドイツ連邦共和国51373レバークーゼン ヴァルター・フレックス・シュトラーセ19 (72)発明者 ノルベルト・ペリンガー ドイツ連邦共和国79379ミュルハイム フ リッツ・フィッシャー・シュトラーセ10 (72)発明者 前潟 伸二 滋賀県甲賀郡甲賀町大原中833−147

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約１ｍ²／ｇ以上の比表面積を有するＤ
   −マンニトール。
2. 【請求項２】 δ型結晶とβ型結晶との混合物である請
   求項１記載のＤ−マンニトール。
3. 【請求項３】 約１．５〜約４ｍ²／ｇの比表面積を有
   し、β型結晶単独もしくはβ型結晶とδ型結晶との混合
   物であるＤ−マンニトール。
4. 【請求項４】 約１ｍ²／ｇ以上の比表面積を有するＤ
   −マンニトールを含有する固形組成物。
5. 【請求項５】 約１．５〜約４ｍ²／ｇの比表面積を有
   し、β型結晶単独もしくはβ型結晶とδ型結晶との混合
   物であるＤ−マンニトールを含有する固形組成物。
6. 【請求項６】 さらに医薬活性成分を含有する請求項５
   記載の固形組成物。
7. 【請求項７】 医薬活性成分が、水分に対する感受性の
   高い成分である請求項６記載の固形組成物。
8. 【請求項８】 医薬活性成分が、３Ｒ，５Ｓ−（＋）−
   エリスロー（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニ
   ル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−
   ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−
   ６−エン酸ナトリウムである請求項６記載の固形組成
   物。
9. 【請求項９】 δ型Ｄ−マンニトール結晶を水溶性溶媒
   で処理し、乾燥することにより製造される約１ｍ²／ｇ
   以上の比表面積を有するＤ−マンニトール。