CN102448460A - 吸附在固体支持物上的活性药物成分 - Google Patents

吸附在固体支持物上的活性药物成分 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药工业领域，并且涉及吸附在载体上包含几乎不溶于水的活性药物成分(API)的剂型，所述的活性药物成分(API)例如他达拉非、辛伐他汀、非诺贝特和洛伐他汀。而且本发明涉及包含几乎不溶于水的API的吸附物以及用非极性溶剂制备所述的吸附物的方法，所述的非极性溶剂例如氯化烃、二异丙基醚和己烷。而且本发明涉及制备剂型的方法以及吸附物在制备剂型中的用途。此外，本发明涉及用于治疗勃起功能障碍、人免疫缺陷病毒(HIV)感染和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的剂型。

Description

吸附在固体支持物上的活性药物成分
发明领域
本发明属于制药工业领域，并且涉及在载体上的包含几乎不溶于水的活性药物成分(APIs)的剂型。而且本发明涉及在载体上的包含几乎不溶于水的所述的API的吸附物，以及制备吸附物和剂型的方法，以及吸附物在制备剂型中的用途。而且本发明涉及用于治疗疾病例如勃起功能障碍、高胆固醇血症、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的剂型。本发明进一步涉及吸附物的制备，所述的吸附物通常可以用于在水中具有低溶解度的API，并且其特别适合制备在载体上的包含所述的API的吸附物。
背景技术描述
制备包含几乎不溶的活性药物成分(API)并且具有良好溶出特性的剂型是制药工业的一大挑战。API例如可以是选自蛋白质、肽、核苷酸、减肥药、营养制品、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗、止吐剂、镇痛剂、心血管剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗生素、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、心肌收缩剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能剂、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素、抗变态反应剂、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经剂、甲状腺剂、血管扩张剂和黄嘌呤的API。几乎不溶于水的APIs例如是他达拉非、非诺贝特、胆骨化醇(维生素D)、辛伐他汀、NSAIDs(非甾体抗炎药)例如萘普生和布洛芬、醋酸甲地孕酮、利托那韦(HIV蛋白酶抑制剂)或环孢菌素。适合的剂型应当以所需的溶出速率释放全部量的API，并且还应当具有所需的稳定性和其它性质，这些性质对于剂型是重要的。
如上所述，此类几乎不溶的API的一个实例是(6R，12aR)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)。他达拉非是环鸟苷一磷酸盐(cGMP)-特异磷酸二酯酶PDE5的有效且选择性抑制剂，具有如下结构式
Figure BDA0000111861390000021
如同大多数难溶或几乎不溶的APIs，他达拉非是以结晶固体存在的，其几乎不溶于水。然而，应当注意的是可能存在以无定形状态存在的其它几乎不溶的APIs。抑制PDE5增加cGMP的量，导致平滑肌松弛并且增加血流量。因此，他达拉非目前例如用于治疗肺动脉高压或性功能障碍，例如男性勃起功能障碍。
EP 129 893 A2公开了通过制备难溶结晶药物与吸附剂的细碎混合物来增加溶解度。提及了如吸附剂、固体支持物，例如活性炭、活性粘土、二氧化硅、合成的吸附树脂、活性氧化铝和其它生理学可接受的吸附剂。
WO 2008/104852 A2描述了药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物包含非诺贝特或吸附在吸附剂上的粒度大于或等于约150μm的非诺贝特的吸附物。
US 5,985,326涉及水难溶药物例如他达拉非及其组合物与其可药用载体或其赋形剂的共沉淀物形式的固体分散体，以及这类共沉淀物的制备方法。
US 6,821,975 B1描述了粒度小于40μm的游离颗粒形式的他达拉非。然而结晶形式的游离形式的他达拉非表现出较差的溶出速率(如下面所讨论的)。
US 2007/0098804描述了双峰粒度分布的固体颗粒状他达拉非。
WO 03/000238涉及通过快速除去溶剂形成的吸附物。
WO 2008/005039 A1公开了包含他达拉非和直接与载体结合的固体复合物。所公开的载体是亲水聚合物，例如聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯和羟丙基纤维素。将载体与他达拉非用有机溶剂混合形成溶液。为了产生载体与他达拉非间的直接结合，溶剂是通过蒸发除去的，例如通过流化床干燥和喷雾干燥。
US 2006/0286166 A1描述了粒度约200至约600μm的颗粒状他达拉非及其制备方法。此外，公开了他达拉非与溶剂的组合，所述的溶剂可以是C3-C8酮、脂肪族腈、低级脂肪醇、水及其混合物。
然而，尽管上述的方法和制剂的制备，所述的制剂包含难溶或水中几乎不溶的药物，仍然需要包含难溶药物的改善剂型和制备剂型的方法，特别是对于改善溶出度特性，其提供改善的生物利用度和良好的功效。
发明概述
本发明提供以下方面、主题和优选的实施方案，各自单独或组合，进一步促进解决本发明的目的：
(1)包含几乎不溶于水的活性药物成分(API)和颗粒状和/或多孔载体的吸附物，其中吸附物优选是通过使用非极性溶剂或非极性溶剂的混合物来制备的。
优选使用非极性溶剂。进一步优选地，基本上没有API是API-沉淀物、API-颗粒或API-晶体形式。在本发明的含义内，术语“基本上没有API是API-沉淀物、API-颗粒或API-晶体形式”表示当分析随机选择的来自吸附物样品的100个载体/吸附物-颗粒时，仅10个或更少的载体/吸附物-颗粒，优选8个或更少的载体/吸附物-颗粒，更优选6、4、2或1个载体/吸附物-颗粒或更少，最优秀没有载体/吸附物-颗粒表现出API在载体上的沉淀、晶体或颗粒或分离的API颗粒。“分析”典型地表示使用具有适合的放大倍数能够分辨亚微米颗粒的扫描电子显微镜(SEM)分析吸附物。适合的放大倍数是例如15,000或13,000。
此外，优选地，吸附物包含的至少90wt.-％的API是通过非共价力与载体表面结合。进一步优选地，载体包含的小于10wt.-％的API是沉淀物、颗粒或晶体形式。更特别地，API与颗粒和/或多孔载体表面结合。
本发明的吸附物是热力学稳定的，因此自发形成。而且，吸附物不是动态俘获状态，因此，相比其它吸附物例如通过不同方法获得的吸附物，表现出优良的化学和/或物理稳定性。本发明的吸附物表示API不仅仅是简单地附着不同载体的表面，但是术语“与…结合”表示主要部分(等于或大于50wt.-％)并且优选基本上所有的API(即至少80wt.-％、优选至少90wt.-％、更优选至少95wt.-％)是通过非共价力稳定的，即氢键、偶极相互作用、离子相互作用、范德华力、疏水性相互作用和/或对于载体材料的其它直接结合力。
本发明的载体是颗粒状和/或多孔载体，其表示该载体具有可以吸附API的外表面和/或内表面。而且，本发明的载体在吸附API的过程中基本上不改变其形态。优选地，载体是无机载体，优选二氧化硅并且更优选胶体二氧化硅或多孔二氧化硅。多孔二氧化硅优选具有如下定义的多孔性。
以下描述优选的吸附物和优选的颗粒状和/或多孔载体。根据DIN EN623-2测定多孔性，其中多孔性优选至少20％、30％、40％、50％或60％。还优选地，多孔性在10-70％、进一步优选在20-70％、甚至进一步优选在30-70％或40-70％范围内。
对于本发明，可以使用几乎不溶于水的所有APIs。例如，API可以选自蛋白质、肽、核苷酸、减肥药、营养制品、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗、止吐剂、镇痛剂、心血管剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗生素、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、心肌收缩剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能剂、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、拟副交感神经剂、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素、抗变态反应剂、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经剂、甲状腺剂、血管扩张剂和黄嘌呤。优选地，本发明含义内的API是他达拉非、非诺贝特、胆骨化醇(维生素D)、辛伐他汀、NSAIDs例如萘普生和布洛芬、醋酸甲地孕酮、利托那韦(HIV蛋白酶抑制剂)或环孢菌素，并且更优选地，API是他达拉非。进一步特别优选API选自他达拉非、辛伐他汀、洛伐他汀和非诺贝特。以下解释术语“几乎不溶于水”的含义。
(2)根据项目(1)的吸附物，其中吸附物包含与颗粒状和/或多孔载体结合的API。
进一步优选吸附物包含选自他达拉非、辛伐他汀、洛伐他汀和非诺贝特的API。甚至进一步优选，他达拉非用作API。
(3)根据项目(1)或(2)的吸附物，其中API是无定形形式。优选地，API基本上不是晶体或颗粒形式，并且还优选API不是以本文定义的API沉淀物存在于颗粒状载体上，更特别地，API不是以这类沉淀物存在于颗粒状载体上或内孔表面上。换言之，基本上没有API是沉淀物、颗粒或晶体形式。对于该术语，参见以上描述。
为了有效控制影响溶出度性质的效应，例如提供小于10％、优选小于7％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％并且最优选小于1％(各自相对于整个吸附物的重量％)的晶体或沉淀物或颗粒形式的API是可行的；特别优选所用的API全部不是沉淀物或颗粒形式或晶体形式。术语“吸附物”和本文中对于本发明所用的“与…结合”的真实含义可以区别于在其表面上具有API的沉淀物、颗粒或晶体的载体，例如借助扫描电子显微镜(SEM)。本发明的吸附物的形态基本上相应于载体材料自身的形态，这意味着API基本上不改变载体材料的形态。与之相反，在载体材料表面具有API晶体或沉淀物的载体材料的SEM-图像显示作为目标的API在载体材料表面具有不同的形态。API的这些晶体或沉淀物或颗粒明显与载体分离。因此，为了发现是否是定义为在API和本发明载体之间获得适合“结合”的吸附物，本领域技术人员可以比较获得的产物的SEM-图像与纯载体材料(载体自身，即不含API)的SEM-图像。在优选的实施方案中，如果获得的产物(即吸附物)的SEM-图像显示目标形态基本上不同于载体自身的形态，那么获得的产物不是本发明的吸附物。图4显示本发明的吸附物(即不含晶体和/或沉淀物)的SEM-图像，并且图4b和4c显示含晶体形式的API的载体的SEM-图像。
(4)根据上述项目中任意一项的吸附物，其中载体是二氧化硅，优选胶体二氧化硅或多孔二氧化硅形式。
(5)根据上述项目中任意一项的吸附物，其中吸附物中的API的量范围为0.01至40wt.-％、优选范围为0.1至30wt.-％、更优选范围为1至30wt.-％并且甚至更优选范围为10至30wt.-％(各自相对于整个吸附物的重量％)。
(6)根据上述项目中任意一项的吸附物，其中吸附物进一步包含一种或多种选自水溶性试剂的物质，优选地水溶性试剂选自丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400和聚山梨酯。优选地，吸附物仅包含载体、API和所述的水溶性试剂。这意味着吸附物是通过使用载体、溶剂、API和水溶性试剂来制备的。进一步优选地，吸附物仅包含一种水溶性试剂，优选选自丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400和聚山梨酯的一种水溶性试剂。甚至进一步优选地，用于制备吸附物的水溶性试剂的量占用于制备吸附物的API的量的小于50wt.-％、进一步优选30wt.-％或更低。
(7)包含根据项目(1)-(6)中任意一项的吸附物的剂型。
(8)根据项目(7)的剂型，其中药物组合物/剂型包含至少一种赋形剂，优选地赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、控制释放(CR)剂、甜味剂、助流剂、矫味剂和着色剂；填充剂选自不同级别的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、完全预胶化淀粉；纤维素，例如微晶纤维素或硅化的微晶纤维素；甘露醇、赤藓醇；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖或磨碎的乳糖；钙盐，例如磷酸氢钙；山梨醇和木糖醇；特别优选填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖和磨碎的乳糖；
崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(纤维素羧甲基醚钠盐，交联的)、淀粉及其衍生物例如淀粉羟乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和低取代的羟丙基纤维素；特别优选崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮；
润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、山萮酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁；特别优选润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠；
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、粉末阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆例如聚羧乙烯、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉；
稀释剂选自碳水化合物例如单糖如葡萄糖、寡糖如蔗糖、无水乳糖、乳糖一水合物或磨碎的乳糖，以及糖醇如山梨醇、甘露醇、赤藓醇和木糖醇；特别优选稀释剂选自山梨醇和磨碎的乳糖。
助流剂选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉；特别优选助流剂选自胶体二氧化硅和疏水胶体二氧化硅；
对于制备以基质为基础的CR固体剂型，控制释放(CR)剂优选选自高粘度水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，以及亲脂性基质成形剂，例如山萮酸甘油酯；和/或
甜味剂选自阿司帕坦、糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、蜜叶糖(stevia)、祝马丁(thaumatin)等；优选赋形剂是微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、磨碎的乳糖、喷雾干燥的乳糖、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。
此外，还可以借助使用CR包衣来控制API从固体剂型中释放。对于这一点，可以使用本领域技术人员已知的任何适合的聚合物，以产生应用于含吸附物的固体剂型的延长或延迟释放包衣。
(9)根据项目(7)或(8)的剂型，其中剂型包含微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠和磨碎的或喷雾干燥的乳糖。
(10)根据上述项目中任意一项的剂型，其中药物组合物/剂型中的吸附物的量范围为1至95wt.-％、优选范围为5至90wt.-％、更优选范围为10至70wt.-％并且甚至更优选范围为20至50wt.-％(各自相对于整个剂型的重量％)。
(11)制备包含基本上无沉淀物、颗粒或晶体形式的API的吸附物的方法，该方法包括
a)提供几乎不溶于水的活性药物成分(API)，其中术语“几乎不溶于水”定义为API的溶解度小于或等于0.1mg/mL；
b)提供颗粒形式的固体支持物载体；
c)将所述的API和所述的载体放入预定的溶剂(随后除去该溶剂)中，所述的溶剂使得API材料/物质结合吸附在载体颗粒上，更特别地吸附在载体颗粒的外表面或内孔表面，但基本上不产生API-沉淀物，更特别地在载体颗粒的外表面或内孔表面上不形成API-沉淀物(为了有效控制影响溶出度性质的效应，例如提供小于10％、优选小于7％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％并且最优选小于1％的晶体或沉淀物形式的总API是可行的；特别优选所用的API全部不是晶体或沉淀物形式)，和
d)除去溶剂，形成API/载体吸附物。
在项目(11)的一个优选的实施方案中，该方法是如下进行的：
制备包含基本上无沉淀物、颗粒或晶体形式的API的吸附物的方法，该方法依次包括
a)提供一种包含优选由非极性溶剂或含非极性溶剂的溶剂混合物和几乎不溶于水的活性药物成分(API)以及任选水溶性试剂的溶液，其中术语“几乎不溶于水”定义为API的溶解度小于或等于0.1mg/mL；
b)将产生的溶液与颗粒形式的固体支持物载体混合；和
c)除去溶剂，形成API/载体吸附物，
其中非极性溶剂使得API吸附在载体颗粒上，更特别地吸附在载体颗粒的外表面或内孔表面，但基本上不产生API-沉淀物，更特别地在载体颗粒的外表面或内孔表面不形成API-沉淀物。对于术语“基本上无沉淀物、颗粒或晶体形式的API”的含义，参见以上描述。
为了有效控制影响溶出度性质的效应，例如提供小于10％、优选小于7％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％并且最优选小于1％的晶体或沉淀物形式的API是可行的；特别优选所用的API全部不是晶体或沉淀物形式。
溶剂可以用任何已知的方法除去。优选溶剂是通过过滤或蒸发或蒸发与过滤的组合来除去的，更优选溶剂是通过蒸发与过滤的组合来除去的。还优选蒸发或蒸发与过滤是以如下方式进行的：将有机溶剂在适合地至少30分钟、进一步优选至少50分钟、进一步优选至少70分钟、进一步优选至少100分钟、进一步优选至少120分钟、更优选至少2.5小时周期内(蒸发周期)蒸发或蒸发和缓慢过滤。在本发明的上下文中，“蒸发周期”对应于蒸发至少80％、进一步优选至少90％、进一步优选至少95％的溶剂所需的时间。换言之，蒸发周期是通过测量例如蒸发至少80％溶剂的时间来确定的。溶剂蒸发过快导致例如API共沉淀物的形成，所述的共沉淀物将不会吸附在载体上并且将是无定形或结晶颗粒形式。缓慢除去溶剂是有益的，这将无需不经济、复杂且费劲的处理步骤，而这些将是获取快速除去溶剂所需要的。此外，缓慢除去溶剂导致形成稳定的吸附物，所述的吸附物对于API的稳定性和溶解度具有改善的特性。这就是所公开的方法，其使得在API物质和载体材料表面之间平衡形成结合力，从而提供增强的API稳定性，而后，当放入水溶液中，这将获得增强的且相对快速分解的上述作用力。可以相信的是，由于极性水分子与载体间更强的结合，水分子与载体表面相互作用并且快速置换吸附在载体上的API分子。而且，由于API分子吸附在载体颗粒的内表面或外表面(基本上不形成API-沉淀物)，非常低的溶度积对于溶解API是足够的。在本发明方法的一个实施方案中，在步骤d)过程中溶剂没有完全除去。
(12)根据项目(11)的方法，其中API是他达拉非、辛伐他汀、洛伐他汀或非诺贝特，进一步优选他达拉非，和/或其中载体是无机载体，例如二氧化硅，优选胶体二氧化硅或多孔二氧化硅。
(13)根据项目(11)或(12)的方法，其中溶剂是非极性溶剂或非极性溶剂的混合物，或者其中溶剂是极性和非极性溶剂的混合物，其中混合物包含至少70％的非极性溶剂。优选非极性溶剂选自氯化烃和醚，优选二氯甲烷、二异丙基醚或三氯甲烷；和己烷，例如正己烷。优选溶剂是非极性溶剂或非极性溶剂的混合物。通常，介电常数小于15的溶剂被认为是非极性的。
对于非诺贝特，优选的溶剂系统是二异丙基醚和正己烷的混合物。
对于洛伐他汀，优选的溶剂系统是三氯甲烷和二异丙基醚的混合物。
对于辛伐他汀，优选的溶剂系统是二氯甲烷。
对于他达拉非，优选的溶剂系统是二氯甲烷。
(14)根据项目(11)至(13)中任意一项的方法，其中在处理过程中的任何时间加入至少一种水溶性试剂，优选在步骤(d)之前。
(15)根据项目(11)至(14)中任意一项的方法，其中步骤(a)至(c)是通过将API溶于溶剂而完成的，优选提供澄清溶液，然后将产生的溶液与固体支持物载体混合。
(16)制备剂型的方法包括配制本发明的吸附物。对于术语“吸附物”和上下文中“与…结合”的定义，参见以上，特别是项目(3)。对于术语“多孔性”，参见以上，特别是项目(1)。如以上所述，术语“几乎不溶于水”典型地定义为API的溶解度小于或等于0.1mg/mL。
通常，吸附物可以通过本领域通常所用的广谱技术配制和掺入固体剂型中。本发明的方法，优选用于具有高药物载量的吸附物的方法(例如他达拉非吸附物)包括以下步骤：
a)提供通过几乎不溶于水且在颗粒状或多孔载体上或内部的API形成的本发明的吸附物和至少一种赋形剂的混合物，
b)精细研磨步骤(a)的混合物，并且优选将精细研磨的步骤(a)的混合物与赋形剂，优选与项目(8)中定义的赋形剂混合，或将步骤(a)的混合物与赋形剂、优选与项目(8)中定义的赋形剂共同研磨或精细分散，优选在冲击式粉碎机中，
c)将步骤(b)的混合物配制到剂型中，优选通过干燥配制技术，并且任选地，
d)另外可以应用任何方法控制API从固体剂型中释放，所述的方法是本领域技术人员熟知的；这些方法包括基于基质或基于包衣的控制释放系统。
(17)通常，吸附物可以简单地与赋形剂、例如与项目(8)中描述的赋形剂混合，并且进行处理制备本领域通常所用的剂型。在本方法的一个优选实施方案中，如项目(16)中定义的，优选地当制备包含具有高药物载量的吸附物的剂型时，步骤(a)中的赋形剂是亲水赋形剂，并且更优选赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交聚维酮。
(18)通常，吸附物可以如纯形式的API那样处理，并且可以使用湿法或干法制粒、直接压制或任何粒化技术配制。在项目(16)或(17)的方法的一个优选实施方案中，优选用于包含具有高药物载量的吸附物的剂型，步骤(c)中优选的干燥配制技术是干法制粒或直接压制，优选地在低剂量制剂的情况中，使用直接压制，并且在高剂量制剂的情况中，使用干法制粒。
(19)根据项目(16)至(18)中任意一项的方法，其中加入项目(8)中定义的任何进一步的赋形剂，优选在步骤(b)之后。
(20)根据项目(19)的方法，其中进一步的赋形剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。
(21)根据项目(16)至(20)中任意一项的方法，其中制备的吸附物基本上不含API的晶体或沉淀物，如定义的小于10％、优选小于7％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％并且最优选小于1％的API是晶体或沉淀物形式(各自相对于整个吸附物的重量％)；特别优选所用的API完全不是晶体或沉淀物形式。
在进一步的制备的实施方案中，基本上没有API是晶体或沉淀物形式，其中术语“基本上没有API是晶体或沉淀物形式”表示当目测检查时100个吸附物、10个吸附物或更少、优选8个吸附物或更少、更优选6、4、2或1个吸附物或更少、最优选没有吸附物表现出API在载体上的沉淀物、晶体或颗粒。对于术语“目测检查”，参见以上描述。
(22)根据项目(16)至(21)中任意一项的方法，其中(a)下，吸附物是用于制备根据项目(7)至(10)中任意一项的剂型的根据项目(1)至(6)中任意一项的吸附物。
(23)根据项目(16)至(21)中任意一项的方法，其中(a)下，吸附物是根据项目(11)至(16)中任意一项制备的吸附物。
(24)根据项目(1)至(6)中任意一项的吸附物在制备剂型中的用途。
(25)根据项目(7)至(10)中任意一项的剂型，其包含几乎不溶于水的活性药物成分(API)，优选他达拉非、辛伐他汀、洛伐他汀和非诺贝特，进一步优选他达拉非，所述的剂型用于治疗肺动脉高压、高胆固醇血症或性功能障碍，例如男性勃起功能障碍，或者根据项目(7)至(10)中任意一项的剂型，其包含非甾体抗炎药、免疫抑制剂和/或蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药，所述的剂型用于治疗HIV感染和/或AIDS。
(26)根据本发明的方法制备的吸附物。
发明详述
现在，通过优选的实施方案和实施例更详细地描述本发明，然而这些优选的实施方案和实施例仅作为举例说明目的，并且不应当理解为以任何方式限制本发明的范围。
令人惊讶地发现本发明的方法提供了包含与载体结合的API的真正的吸附物，特别是API是几乎不溶于水，例如他达拉非、非诺贝特、胆骨化醇(维生素D)、辛伐他汀、NSAIDs例如萘普生和布洛芬、醋酸甲地孕酮、利托那韦(HIV蛋白酶抑制剂)或环孢菌素，条件是使用颗粒状和/或多孔载体。然而，给定的本文公开的概念的一般适用性，当使用几乎不溶的API时，API还可以选自蛋白质、肽、核苷酸、减肥药、营养制品、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗、止吐剂、镇痛剂、心血管剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗生素、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、心肌收缩剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能剂、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、拟副交感神经剂、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素、抗变态反应剂、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经剂、甲状腺剂、血管扩张剂和黄嘌呤。优选地，本发明含义内的API选自他达拉非、非诺贝特、胆骨化醇(维生素D)、辛伐他汀、NSAIDs例如萘普生和布洛芬、醋酸甲地孕酮、利托那韦(HIV蛋白酶抑制剂)或环孢菌素，优选他达拉非、辛伐他汀、洛伐他汀或非诺贝特，并且更优选地，API是他达拉非。作为增加例如几乎不溶于水的API的溶解度的一个重要贡献，与载体结合的活性成分基本上不是晶体形式或者沉淀物或颗粒形式。为了有效控制影响溶出度性质的效应，例如提供小于10％、优选小于7％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％并且最优选小于1％的晶体或沉淀物形式的API是可行的；特别优选所用的API全部不是结晶或沉淀物形式。当进行本发明的方法时，API从API在溶剂中的溶液中很好地吸附在载体的外表面，任选也在内表面上。特别的是，观察到所用的相关组分间(API、颗粒状载体和溶剂)良好的相容性，以避免API在溶剂除去过程中沉淀或晶体形成，吸附过程可以是放热的并且由API与载体表面的亲和力驱动。使用本发明，大多数和当观察到相关组分间的相容性时基本上所有并且可能甚至溶液中总量的API将吸附在并且均匀地覆盖在颗粒状载体上，并且不形成沉淀物或晶体，这些沉淀物或晶体在溶剂除去中可能最终沉积在载体上。因此，API表现出改善的溶出速率，其提供了改善的生物利用度和改善的功效。无需结合理论，可以相信，相比非极性溶剂，载体材料与极性溶剂将发生更强的相互作用(例如通过偶极-偶极相互作用)。因此，与API相比，极性溶剂将显示出与载体更强的亲和力。因此，使用亲水溶剂将防止API与载体表面的相互作用和结合。因此，API将更容易形成晶体或沉淀物或者通常在载体表面形成纯粹的(mere)沉积物，而不是真正的结合。相反，使用非极性溶剂将提供可能，并且最终增加API与载体材料间的相互作用和结合。
API从吸附物中的溶出速率高于API从沉淀物中的溶出速率，依顺序，API从沉淀物中的溶出速率高于API从结晶形式的溶出速率。意外发现本发明的吸附物具有比API沉淀物更高的溶出速率，即使后者是沉积在颗粒状载体上。因此，本发明的吸附物可以用于制备具有改善的性质的药物剂型，所述的改善的性质例如表现出改善的溶出速率、改善的生物利用度和改善的功效。在治疗障碍中，例如肺动脉高压或性功能障碍例如男性勃起功能障碍、高胆固醇血症、HIV感染或AIDS，需要快速获得最大血中浓度以及更大希望获得快速疗效起点。快速获得最大血中浓度可以通过改善的溶出速率来实现，其反过来导致改善的生物利用度，并且因此导致改善的功效。
此外发现在组合几乎不溶于水的API时使用非极性溶剂是有利的，并且更有利的是使用氯化的溶剂，而且特别是如果他达拉非用作API时，使用二氯甲烷作为溶剂是特别有利的。其它非极性有机溶剂也是适合的，并且通常可以指在室温下与水不互溶的溶剂，分别包括但不限于液体烃、卤代烃、醇、酯、醚和酮；它们中的每种是与水不互溶的。无需结合理论，似乎这种类型的溶剂和几乎不溶于水的APIs间的相容性可以用固体颗粒状和/或多孔载体得到适合的平衡。
此外，本发明吸附物的形成不取决于快速除去溶剂。因此，本发明的方法有利地避免不经济、复杂且费劲的步骤和装置(例如喷雾或流化床技术)，否则这些将是快速蒸发溶剂所必需的。此外，缓慢蒸发导致平衡的吸附过程，这导致具有改善性质的吸附物的形成。例如，在快速溶剂蒸发的情况下，物质常常是非平衡的物理状态，具有改变的(deteriorated)物理和化学稳定性。缓慢蒸发导致平衡的物理状态，具有优良的物理和化学稳定性。
还发现本发明的方法提供了在载体上制备具有高量API的吸附物。
此外，发现当制备本发明剂型时将本发明的吸附物与一种或多种赋形剂共同研磨，优选冲击式研磨增加了从剂型中释放的API的总量，从而相比现有技术制剂，增加了剂型的生物利用度。
在一个具体方面，本发明涉及包含与颗粒状和/或多孔载体结合的他达拉非、辛伐他汀、洛伐他汀和非诺贝特、优选他达拉非的吸附物。
本文所用的表达“吸附物”是指API优选地分布在颗粒状载体的内表面和/或外表面并且优选基本上所有的API与载体表面结合。在本发明含义内“基本上所有的API”表示超过75％、优选超过80％、更优选超过90％、甚至更优选超过95％并且最优选超过98％、所有总的API。上下文中“结合”表示API和载体表面形成吸附物。在制备吸附物过程中，API在分子水平的吸附受到载体表面的影响，这意味着API是被载体吸附的，而且表面上吸附的API的结构是通过载体表面来测量的，因此不同于自结合的API分子的结构，而无需载体表面的靠近。吸附物中的API的结构是通过表面-API分子力的组合来测量的，如与共沉淀、晶体或其它粗糙颗粒状API的结构对立，其中结构是单独通过API分子的分子间作用力来测量的。无需结合理论，可以假定溶剂中存在的API分子可能不易于与载体表面已经存在的API分子结合，从而不会形成晶体、沉淀物或其它粗糙颗粒状API。相比图5所示的包含颗粒形式的API的吸附物的溶出度特性(其中显微镜检查显示API没有合适地与载体物质结合)，产生的物理状态的API可能有利于包含API的吸附物的更好溶出度特性。优选API不形成粗糙颗粒、更大的晶体或沉淀，其将与载体形成纯粹的混合物。本发明含义内的真正吸附物区别于在它们表面上含有API的沉淀物或晶体的载体，例如借助扫描电子显微镜(SEM)。本发明吸附物的形态基本上相应于载体材料自身的形态，这意味着API基本上不改变载体材料的形态。与之相反，在载体材料表面含有API的晶体、沉淀物或粗糙颗粒的载体材料的SEM-图像显示作为目标的API在载体材料表面具有不同的形态。因此，为了发现是否获得本发明吸附物，本领域技术人员可以比较获得的产物的SEM-图像与纯载体材料(载体自身，即不含API)的SEM-图像。在优选的实施方案中，如果获得的产物(即吸附物)的SEM-图像显示目标形态基本上不同于载体自身的形态，那么获得的产物不是本发明的吸附物。
在本发明吸附物中，几乎不溶于水的API(例如他达拉非)优选主要是无定形形式，优选基本上所有的API、例如所有的他达拉非是无定形形式。事实上，如果用本领域技术人员已知的适合方法(例如差示扫描量热法(DSC)或X-射线粉末衍射(XRPD))分析吸附物或剂型，没有表现出不同API结晶形式的反射或熔融跃迁。不同API的特征反射可以通过本领域技术人员从数据库中导出，或简单地通过测量结晶形式的API原料。他达拉非特征反射的峰列表例如在US 2006/0111571中有描述。表达“吸附物”还涉及包含在其内或/和外表面吸附API的分离的载体(干燥状态)。这种吸附物可以用于制备本文描述的剂型。
还优选的是载体具有高的BET-表面积，优选BET-表面积为至少1m2/g，甚至更优选BET-表面积范围为10至10000m2/g，甚至更优选20至5000m2/g，并且最优选100至1000m2/g，还优选10至1000m2/g，甚至更优选20至500m2/g，并且还优选100至450m2/g。载体的BET-表面积的测量可以根据文献描述的方法进行：J.Am.Chem.Soc.60，309(1938)。还优选的是具有定义的BET-表面的载体具有下面定义的多孔性。
本发明所用的载体可以是以上定义的任何颗粒状和/或多孔载体。优选地，载体是无机载体。进一步优选地，在吸附API之前、过程中和之后，载体基本上不改变其形态。优选的载体是二氧化硅，更优选胶体二氧化硅或沉淀的二氧化硅。由于开孔，两种类型的二氧化硅的特征在于高表面积。适合的载体例如是Aerosil
Figure BDA0000111861390000161
90、130、150、200或380或AerosilOX 50、EG 50或TT 600(Evonik Degussa GmbH，德国)，或可以使用Syloid系列，例如Syloid 244或Syloid AL-1(Grace Davison，USA)，HDK发热二氧化硅系列例如HDK N20(Wacker Chemie AG，德国)。优选可以使用Aerosil
Figure BDA0000111861390000163
200或Syloid 244，更优选可以使用Syloid AL-1。还优选地，载体是硅化的微晶纤维素，适合的载体材料可以例如从JRS Pharma获得，销售商品名为PROSOLV
Figure BDA0000111861390000164
SMCC。
还优选地，载体的多孔性优选至少20％、30％、40％、50％或60％。还优选，多孔性范围为10-70％、进一步优选20-70％、甚至进一步优选30-70％或40-70％。本文所用的术语“多孔性”表示开孔多孔性，其可以用上述方法测量。在制备吸附物过程中载体的开孔典型地易接近含API的溶剂。
本发明的吸附物可以包含吸附在载体颗粒表面或在孔内表面上的高量的API，特别是他达拉非、非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀。优选地，吸附物中的API的量范围为0.01至40wt.-％，优选范围为0.1至30wt.-％，更优选范围为1至30wt.-％，并且甚至最优选范围为10至30wt.-％。
此外，本发明的吸附物可以包含水溶性试剂。这些水溶性试剂是可溶于制备本发明吸附物所用的溶剂中。优选的水溶性试剂是丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯和聚乙二醇400。
本发明还涉及包含本发明吸附物的剂型。
除了吸附物，本发明的剂型优选包含至少一种赋形剂，更优选至少两种赋形剂，甚至更优选至少三种赋形剂，并且甚至更优选至少四种赋形剂。适合的赋形剂是本领域已知的，优选的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、助流剂、控制释放剂、矫味剂和着色剂；优选的填充剂选自不同级别的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、完全预胶化淀粉；纤维素，例如微晶纤维素或硅化的微晶纤维素；甘露醇、赤藓醇；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖或磨碎的乳糖；钙盐，例如磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙；山梨醇和木糖醇；特别优选填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖或磨碎的乳糖；
崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(纤维素羧甲基醚钠盐，交联的)、淀粉例如淀粉羟乙酸钠或玉米淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和低取代的羟丙基纤维素；特别优选崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮；
润滑剂选自硬脂酸、山萮酸甘油酯、滑石粉、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁；特别优选润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠；
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、粉末阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆例如聚羧乙烯、聚甲基丙烯酸酯和淀粉；
稀释剂选自碳水化合物例如单糖如葡萄糖、寡糖如蔗糖、无水乳糖、乳糖一水合物或磨碎的乳糖，和糖醇如山梨醇、甘露醇、赤藓醇和木糖醇；特别优选稀释剂选自山梨醇和磨碎的乳糖。
助流剂选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉；
对于制备以基质为基础的CR固体剂型，控制释放(CR)剂优选选自高粘度水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，和亲脂性基质成形剂，例如山萮酸甘油酯；和/或
甜味剂选自阿司帕坦、糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、蜜叶糖、祝马丁等；进一步优选赋形剂是微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、磨碎的乳糖、喷雾干燥的乳糖、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。
此外，还可以借助使用CR包衣来控制API从固体剂型中释放。对于这一点，可以使用本领域技术人员已知的任何适合的聚合物，以产生应用于含吸附物的固体剂型的延长或延迟释放包衣。
在本发明一个优选的实施方案中，剂型包含至少一种、更优选至少两种、甚至更优选至少三种并且甚至更优选至少四种赋形剂，所述的赋形剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和乳糖。在甚至进一步优选的实施方案中，剂型包含所有上述的赋形剂。
还优选本发明剂型包含吸附物的量的范围为1至95wt.-％，更优选范围为5至90wt.-％，甚至更优选范围为10至70wt.-％并且最优选范围为20至50wt.-％。
本发明还涉及制备本发明的吸附物的方法。制备吸附物的方法包括以下步骤：
a)提供包含非极性溶剂或非极性溶剂混合物和几乎不溶于水的活性药物成分(API)以及任选水溶性试剂的溶液，其中术语“几乎不溶于水”定义为API的溶解度小于或等于0.1mg/mL；
b)将产生的溶液与颗粒形式的固体支持物载体或多孔颗粒状材料混合；和
c)除去溶剂，形成API/载体吸附物，
其中非极性溶剂使得API吸附在载体颗粒上，但基本上不产生API-沉淀物。溶剂可以用任何已知的方法除去。优选溶剂是通过过滤或蒸发或者蒸发与过滤的组合来除去的，更优选溶剂是通过蒸发与过滤的组合来除去的，最优选溶剂是通过缓慢蒸发与过滤的组合来除去的。此外，缓慢蒸发导致平衡的吸附过程，这导致具有改善性质的吸附物的形成。例如，在快速溶剂蒸发的情况下(例如当使用喷雾干燥处理时)，物质常常是非平衡的物理状态，具有改变的物理和化学稳定性。缓慢蒸发导致平衡的物理状态，具有优良的物理和化学稳定性。
当测定其本身特性时(即不是吸附物形式)，本发明方法中所用的API是几乎不溶于水。本发明含义内的术语“几乎不溶于水”表示溶解度小于或等于0.1mg/mL，如美国或欧洲药典定义的，例如美国药典(U.S.P.)XXI(第1441页)。优选地，本方法中所用的API是他达拉非。适合于本发明方法的载体是以上所定义的。
在制备本发明吸附物的方法中，对于给定的载体和所用的API，发现选择适合的溶剂是重要的。为了确定适合的溶剂/载体组合，可以进行如下全面的参考测试：将所需的类型和量的API溶于待测溶剂，并且与具有足够表面积的适合载体组合，通过BET来测定。优选地，选择载体的量以提供至少500m2的载体表面/g API，更优选至少1000m2的载体表面/g API，甚至更优选至少1500m2的载体表面/g API，进一步优选至少2000m2的载体表面/g API，最优选至少3000m2的载体表面/g API。在溶液中加入载体后，在适合的溶剂/载体组合的情况下，溶液中游离API的浓度降低。如果例如在溶剂除去过程中没有形成沉淀物，溶剂/载体的组合是适合的，并且将形成本发明的吸附物。如上所述，获得的本发明吸附物例如可以通过SEM-成像来分析。
如果在加入载体后游离API浓度没有降低，那么溶剂/载体不适合所需的API，并且API将不会适当地吸附在载体上。实施例1举例说明用于制备他达拉非吸附物的这类测试。
有机溶剂可以通过本领域技术人员已知的任何方法除去。优选溶剂是通过过滤或蒸发或者蒸发与过滤的组合来除去的，更优选溶剂是通过蒸发与过滤的组合来除去的。有机溶剂可以通过大气压或部分真空下蒸发除去。蒸发优选以如下方式进行：有机溶剂适合地在至少15分钟、进一步优选至少30分钟、更优选至少2小时的周期内缓慢蒸发。这种缓慢蒸发处理是有益的，可以避免不经济、复杂且费劲的处理步骤，而这些将是快速蒸发所需要的。此外，缓慢蒸发处理产生更好的吸附物形成。而且，缓慢蒸发导致平衡的吸附过程，这产生具有改善的性质的吸附物形成。例如，在快速溶剂蒸发的情况下，物质常常是非平衡的物理状态，存在改变的物理和化学稳定性。缓慢蒸发导致平衡的物理状态，具有优良的物理和化学稳定性。
优选本发明方法中所用的溶剂是非极性有机溶剂或非极性有机溶剂的混合物，优选溶剂是氯化烃，并且优选使用二氯甲烷。优选上述溶剂与二氧化硅或微晶纤维素，优选硅化的微晶纤维素，优选二氧化硅作为载体组合使用。溶剂还可以是溶剂的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，在处理过程的任何时间，优选在步骤(d)之前，加入以上定义的至少一种水溶性试剂。
本发明进一步涉及制备本发明剂型的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供本发明吸附物和赋形剂的混合物，
b)精细研磨步骤(a)的混合物，并且优选将精细研磨的步骤(a)的混合物与赋形剂、优选与项目(7)中定义的赋形剂混合，或将步骤(a)的混合物与赋形剂、优选与项目(7)中定义的赋形剂共同研磨或精细分散，优选在冲击式粉碎机中，
c)将步骤(b)的混合物配制到剂型中。对于步骤(c)，优选使用干燥制粒法。在吸附物的浓度为20％(wt./wt.)或更低(每剂型的量的吸附物的量)的制剂的情况下，优选使用直接压制。如果吸附物的浓度高于20％，优选使用干燥制粒法。
根据本发明，可以使用上述的一种或多种赋形剂。以上还描述了优选的赋形剂。在一个优选的实施方案中，使用至少一种赋形剂，优选赋形剂是精细级的亲水赋形剂，并且更优选所述的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。最优选使用至少微晶纤维素(优选硅化的微晶纤维素)和交联羧甲基纤维素钠。
优选将步骤(a)产生的混合物进行研磨步骤。优选将混合物精细研磨，更优选冲击式研磨。产生的颗粒中，90％等于或小于500μm，优选90％产生的颗粒范围为50至500μm，更优选范围为100至400μm，甚至更优选范围为200至300μm并且最优选范围为220至260μm。还优选地，在产生的颗粒中，90％等于或小于500μm，优选90％产生的颗粒等于或小于400μm，更优选等于或小于300μm。
还优选在步骤(b)之后，加入至少一种本文定义的进一步的赋形剂，优选加入淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁。在步骤(b)之后并且在步骤(c)之前，可以进行另外的混合和/或研磨步骤。
作为最后一步，将混合物配制成剂型。本发明的制剂是通过众所周知的技术方法制备的。优选可以使用本领域技术人员已知的任何干燥配制技术，例如干燥制粒或直接压制，优选在吸附物浓度为20％或更低(wt./wt.)的制剂的情况下，使用直接压制，并且在更高吸附物浓度(20％(wt./wt.)或更高)的制剂的情况下，优选干燥制粒。相对其它处理技术，直接压制以及干燥制粒具有优势，它们无需水或醇，并且可以进一步无需其它溶剂，甚至无需任何液体物质，因此可以配制溶剂敏感的药物。此外，省去水或醇或其它溶剂进一步避免了API结晶，因此相比以结晶形式存在的API的溶出速率，还有利于改善溶出速率。也就是说，本发明的这个方面不仅对于在水中低溶解度的API(意味着所选API的疏水性)是有价值的，而且对于通常对溶剂敏感的API甚至更对在溶剂(特别是水或醇，例如甲醇或乙醇)中倾向形成沉淀物或结晶的API也是有价值的。而且，直接压制是最快且最经济有效的片剂制备方法。为了进行直接压制，本领域技术人员可以选择适合的装置。为了干燥制粒压片，本领域技术人员可以选择适合的装置，例如，可以使用旋转式压片机。本发明的剂型可以是任何药物适合的剂型，优选固体形式，包括片剂、胶囊剂(软或硬胶囊剂)、胶囊型片剂、锭剂和小药囊。本发明的剂型优选是片剂形式。而且剂型可以包含包衣。适合的包衣是本领域已知的，例如薄膜包衣，通常用于着色目的。此外，剂型可以是漂浮剂型。
本发明还涉及本发明的吸附物在制备剂型中的用途。
本发明还涉及用于治疗肺动脉高压或性功能障碍、例如男性勃起功能障碍的本发明的剂型。
附图描述
图1显示结晶他达拉非和他达拉非沉淀物与本发明由二氯甲烷制备的他达拉非吸附物的溶出度比较。如实施例1所描述的那样制备包含他达拉非的载体。图1显示下列样品的溶出度特性：10％他达拉非在Aerosil
Figure BDA0000111861390000211
380上，由二氯甲烷制备；10％他达拉非在MgO上，由二氯甲烷制备；10％他达拉非在Al2O3上，由二氯甲烷制备；和10％他达拉非在TiO2上，由二氯甲烷在20mM磷酸盐缓冲液pH 6.9中制备。
图2显示纯的他达拉非-吸附物(“TDL”)和含有不同亲水添加物的他达拉非吸附物的溶出度，所述的亲水添加物例如丙二醇(“TDL-PG”)、柠檬酸三乙酯(“TDL-TEC”)和聚乙二醇400(“TDL-PEG”)。他达拉非∶Aerosil∶添加物的比例是1∶5∶0.3wt/wt。实施例2和13描述了用水溶性试剂制备吸附物。
图3显示实施例3、4和5制备的样品的溶出度。使用如美国药典(USP)中描述的A2溶出度装置(1000mL，50rpm)，溶出介质是含0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)的水。实施例3和4显示更快的溶出度特性。这些实施例中所用的组合物是通过将他达拉非-吸附物与赋形剂冲击式研磨来制备的。实施例5的组合物不是用冲击式研磨制备的。
图4显示本发明的吸附物(即不含沉淀物和/或晶体(图4a))的SEM-图像，以及含晶体形式API的载体的SEM-图像(图4b和4c)。
图5显示如实施例18所描述的那样制备的吸附物的溶出度并且与纯的他达拉非的溶出度进行比较。
图6显示实施例6制备的样品的溶出度特性。使用A2溶出度装置(1000mL，75rpm)，溶出介质是含0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)的水。
图7显示结晶非诺贝特(FEN)与实施例19描述的由二异丙基醚/正己烷制备的非诺贝特吸附物的溶出度比较。表2显示非诺贝特和在SYLOID
Figure BDA0000111861390000221
AL1上10％非诺贝特在水中的溶出度特性。
图8显示结晶洛伐他汀(LVS)与实施例20描述的由三氯甲烷/二异丙基醚制备的洛伐他汀吸附物的溶出度比较。表3显示洛伐他汀和在SYLOID
Figure BDA0000111861390000222
AL1上10％洛伐他汀在0.02M盐酸中的溶出度特性。
图9显示结晶辛伐他汀(SVS)与实施例21描述的由二氯甲烷制备的辛伐他汀吸附物的溶出度比较。表4显示辛伐他汀和在SYLOID
Figure BDA0000111861390000223
AL1上10％辛伐他汀在0.02M盐酸中的溶出度特性。
实施例
实施例1：制备吸附物(根据本发明)和沉淀物(用于比较)
将0.1g他达拉非溶于20mL二氯甲烷中。将5mL产生的溶液加入到0.25g固体支持物(Aerosil
Figure BDA0000111861390000224
380、Al2O3、MgO、TiO2)中。随后蒸发除去溶剂。
样品是用差示扫描量热法(DSC)和X-射线粉末衍射(XRPD)分析的。使用XRPD，可以确定在所有产物中API(吸附物或沉淀物)是无定形的。对于他达拉非和Aerosil作为载体，用二氯甲烷作为溶剂获得本发明的吸附物。用MgO、Al2O3和TiO2作为载体产生沉淀物(参见图1)。
在所有以上产物中，相比结晶他达拉非，载体上的API显示出显著改善的溶出速率。相比其它形式，尤其是沉淀物(参照剩余样品)，由二氯甲烷制备的在Aerosil380上的10％他达拉非的吸附物显示出显著改善的溶出速率。结果显示在表1和图1中。
而且，相比由四氢呋喃溶剂吸附的在Aerosil
Figure BDA0000111861390000232
380上含10％他达拉非的吸附物的溶出速率(未显示)，由二氯甲烷溶剂制备的在Aerosil
Figure BDA0000111861390000233
380上含10％他达拉非吸附比例(相对于整个吸附物的重量％)的吸附物中他达拉非溶出速率显示出显著改善的溶出速率。
表1.由二氯甲烷制备的他达拉非、吸附物和沉淀物
Figure BDA0000111861390000234
实施例2：水溶性试剂的用途
本发明的吸附物取决于所吸附的分子而具有特定的表面特征(例如他达拉非是亲脂性分子-这导致亲脂性表面)。表面特征可以通过包括水溶性试剂而修饰，例如丙二醇(PG)、柠檬酸三乙酯(TEC)或聚乙二醇400(PEG)。这种修饰导致更好润湿性的吸附物以及API溶出的加速(比较图2)。
将1.6g他达拉非溶于300mL二氯甲烷中。加入水溶性试剂(0.48g)，随后加入Aerosil 380(10g)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发除去溶剂。
实施例3：他达拉非薄膜包衣片的组成和制备
Figure BDA0000111861390000241
将他达拉非-吸附物(其包含吸附在Aerosil
Figure BDA0000111861390000242
380上的15％的他达拉非)与磨碎的乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合。将混合物在冲击式粉碎机(筛：0.25mm，5000rpm，锤)上研磨两次。加入2/3的淀粉羟乙酸钠，混合2分钟，加入硬脂酸镁并且混合1分钟。将获得的混合物重击并且在振动棒筛磨上研磨：首先通过2.0mm筛，并且最后通过1.0mm筛。获得干燥的颗粒：加入1/3的淀粉羟乙酸钠并且混合2分钟。使用旋转式压片机将最后的混合物压片，获得质量为436mg的片剂。一批大小为800g。
为了着色目的，将片剂进一步薄膜包衣。使用基于标准羟丙基甲基纤维素的包衣。薄膜包衣是在安装有多孔鼓的鼓式包衣锅中完成的。
实施例4：他达拉非片剂的组成和制备
Figure BDA0000111861390000243
将他达拉非-吸附物(其包含吸附在Aerosil
Figure BDA0000111861390000244
380上的15％的他达拉非)与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合。将混合物在冲击式粉碎机(筛：0.25mm，5000rpm，锤)上研磨两次。加入2/3的淀粉羟乙酸钠，混合2分钟，加入硬脂酸镁并且混合1分钟。将获得的混合物重击并且在振动棒筛磨上研磨：首先通过2.0mm筛，并且最后通过1.0mm筛。获得干燥的颗粒：加入1/3的淀粉羟乙酸钠并且混合2分钟。使用旋转式压片机将最后混合物压片，获得质量为436mg的片剂。一批大小为800g。
实施例5：他达拉非片剂的组成和制备
将他达拉非-吸附物与磨碎的乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合。加入硬脂酸镁并且混合1分钟。将混合物重击并且在振动棒筛磨上研磨：首先通过2.0mm筛，并且最后通过1.0mm筛。获得干燥的颗粒，并且使用旋转式压片机进行压片，获得质量为400mg的片剂。一批大小为800g。
实施例6：他达拉非片剂的组成和制备
Figure BDA0000111861390000252
将他达拉非-吸附物(其包含在Syloid AL-1上吸附的15％的他达拉非)与喷雾干燥的乳糖、硅化的微晶纤维素、交聚维酮和低取代的羟丙基纤维素混合。将混合物在冲击式粉碎机(筛：0.25mm，5000rpm，锤)上研磨。加入硬脂酸镁并且混合1分钟。将获得的混合物重击并且在振动棒筛磨上研磨：首先通过2.0mm筛，并且最后通过1.0mm筛。使用旋转式压片机将最后混合物压片，获得质量为400mg的片剂。一批大小为800g。
进一步测试实施例3-5中描述的含亲水添加物的吸附物和样品的溶出度。
实施例3-5显示本发明的吸附物可以通过适用于片剂生产的方法掺入到片剂中。产生的剂型在API的溶出度方面具有良好的性质。然而溶出度特性可以通过将吸附物特别与精细级别的亲水赋形剂进行精细共研磨来进一步改善。这导致API从片剂中完全释放(参见实施例3和4)。实施例5是通过单纯的物理混合制备的，而没有精细共研磨。图3提供了实施例3-5的溶出度特性，精细研磨样品的溶出度增强是显著的。
Figure BDA0000111861390000261
将他达拉非(2g)悬浮于二氯甲烷(500mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000262
200(20g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到20.6g吸附物。
Figure BDA0000111861390000263
将他达拉非(50.4g)悬浮于二氯甲烷(7.5L)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000264
200(430g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到473g吸附物。
Figure BDA0000111861390000265
将他达拉非(2g)悬浮于二氯甲烷(300mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000266
380(10g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到8g吸附物。
Figure BDA0000111861390000267
将他达拉非(70g)悬浮于二氯甲烷(8.5L)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000271
380(350g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到383g吸附物。
将他达拉非(2.4g)悬浮于二氯甲烷(450mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000273
380(10g)。使用转子-定子搅拌器(Ultraturax)，以8000rpm将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到9.4g吸附物。
Figure BDA0000111861390000274
将他达拉非(2.2g)悬浮于二氯甲烷(450mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000275
380(10g)。在搅拌过程中将悬浮液在25℃下超声1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到9.6g吸附物。
Figure BDA0000111861390000276
将他达拉非(1.6g)悬浮于二氯甲烷(300mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。当所有物质溶解时，将澄清溶液冷却至25℃并且加入柠檬酸三乙酯(0.48g)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入Aerosil
Figure BDA0000111861390000277
380(10g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物通过0.50mm筛研磨，然后在60℃下真空干燥过夜，得到5g吸附物。
Figure BDA0000111861390000278
将他达拉非(7g)悬浮于二氯甲烷(1.1L)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。将热溶液过滤并且向澄清的滤液中加入SYLOID
Figure BDA0000111861390000279
244FP(35g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物在25℃下真空干燥过夜，得到35g吸附物。
Figure BDA0000111861390000281
将他达拉非(2g)悬浮于二氯甲烷(300mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。将热溶液过滤并且向澄清的滤液中加入SYLOID
Figure BDA0000111861390000282
244FP(10g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将混合物在40℃下缓慢减压浓缩至质量为140g。将固体过滤并且在25℃下真空干燥过夜，得到10.5g吸附物。
Figure BDA0000111861390000283
将他达拉非(14g)悬浮于二氯甲烷(2.2L)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。将热溶液过滤并且向澄清的滤液中加入SYLOID
Figure BDA0000111861390000284
AL-1(70g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将溶剂在40℃下减压蒸发。将产物在25℃下真空干燥过夜，得到80g吸附物。
Figure BDA0000111861390000285
将他达拉非(1.94g)悬浮于二氯甲烷(300mL)中。将混合物加热至回流并且在该温度下搅拌30分钟。将热溶液过滤并且向澄清的滤液中加入SYLOID
Figure BDA0000111861390000286
AL-1(10g)。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。然后将混合物在40℃下减压(740mbar)缓慢浓缩至质量为90g。将固体过滤并且在45℃下真空干燥过夜，得到11.1g吸附物，具有15.0％载量。
Figure BDA0000111861390000287
将他达拉非(100g)悬浮于二氯甲烷(15L)中。将混合物加热至回流并且搅拌直至所有他达拉非溶解。将5L热溶液过滤并且将澄清的滤液加入至SYLOID
Figure BDA0000111861390000288
AL-1(540g)中。将悬浮液在25℃下搅拌45分钟。将混合物在40℃下减压(740mbar)缓慢浓缩至质量为3.5kg。然后将在二氯甲烷中的2L热的他达拉非溶液过滤，并且将滤液加入到悬浮液中。再次将混合物在40℃下减压缓慢浓缩至质量为3.5kg。重复过滤和加入新部分的他达拉非溶液直至加入所有溶液。然后将混合物在40℃下减压缓慢浓缩至质量为2.8kg。将固体过滤并且在45℃下真空干燥过夜，得到625g吸附物，具有15.5％载量。
Figure BDA0000111861390000289
将0.2g非诺贝特溶于10mL二异丙基醚和40mL正己烷的混合物中。向溶液中加入2g SYLOIDAL1。随后将溶剂蒸发除去。
样品是用X-射线粉末衍射(XRPD)分析的。使用XRPD确证在产物中API是无定形的。对于非诺贝特和作为载体的SYLOID
Figure BDA0000111861390000292
AL1，使用二异丙基醚和正己烷的混合物作为溶剂获得本发明的吸附物。
在获得的吸附物中，载体上的API相比结晶非诺贝特，显示出显著改善的溶出速率。结果在表2和图7中显示。
表2：结晶非诺贝特和由二异丙基醚/正己烷制备的吸附物
Figure BDA0000111861390000293
Figure BDA0000111861390000294
将0.2g洛伐他汀溶于10mL三氯甲烷和40mL二异丙基醚的混合物中。向溶液中加入2g
Figure BDA0000111861390000295
随后将溶剂蒸发除去。
样品是用X-射线粉末衍射(XRPD)分析的。使用XRPD确证在产物中API是无定形的。对于洛伐他汀和作为载体的
Figure BDA0000111861390000296
使用三氯甲烷和二异丙基醚的混合物作为溶剂获得本发明的吸附物。
在获得的吸附物中，载体上的API相比结晶洛伐他汀，显示出显著改善的溶出速率。结果在表3和图8中显示。
表3：结晶洛伐他汀和由三氯甲烷/二异丙基醚制备的吸附物
Figure BDA0000111861390000297
Figure BDA0000111861390000301
Figure BDA0000111861390000302
将0.2g辛伐他汀溶于50mL二氯甲烷中。向溶液中加入2g SYLOID
Figure BDA0000111861390000303
AL1。随后将溶剂蒸发除去。
样品是用X-射线粉末衍射(XRPD)分析的。使用XRPD确证在产物中API是无定形的。对于辛伐他汀和作为载体的SYLOID
Figure BDA0000111861390000304
AL1，使用二氯甲烷作为溶剂获得本发明的吸附物。
在获得的吸附物中，载体上的API相比结晶辛伐他汀，显示出显著改善的溶出速率。结果在表4和图8中显示。
表4：结晶辛伐他汀和由二氯甲烷制备的吸附物

Claims (15)

1.包含与颗粒状和/或多孔载体结合的几乎不溶于水的活性药物成分(API)的吸附物，其中吸附物是通过使用非极性溶剂或非极性溶剂的混合物制备的，并且其中基本上没有API是沉淀物、颗粒或晶体形式。
2.权利要求1的吸附物，其中API是无定形形式。
3.权利要求1或2的吸附物，其中API基本上不是晶体形式，并且还优选API不是作为沉淀物沉积在颗粒状载体上。
4.上述权利要求中任意一项的吸附物，其中载体是二氧化硅，优选胶体二氧化硅或多孔二氧化硅。
5.上述权利要求中任意一项的吸附物，其中吸附物中API的量范围为0.01至40wt.-％。
6.上述权利要求中任意一项的吸附物，其中吸附物进一步包含选自水溶性试剂的物质。
7.包含权利要求1-6中任意一项的吸附物的剂型。
8.上述权利要求中任意一项的剂型，其中药物组合物中吸附物的量范围为1至95wt.-％，优选范围为5至90wt.-％。
9.制备包含基本上无沉淀物、颗粒或晶体形式的API的吸附物的方法，该方法包括
a)提供包含非极性溶剂或非极性溶剂的混合物和几乎不溶于水的活性药物成分(API)以及任选一种或多种水溶性试剂的溶液，
b)将产生的溶液与颗粒或多孔颗粒材料形式的固体支持物载体混合，和
c)除去溶剂，形成API/载体吸附物。
10.权利要求9的方法，其中API选自他达拉非、辛伐他汀、非诺贝特和洛伐他汀，优选API是他达拉非，和/或其中载体是二氧化硅，优选胶体二氧化硅或多孔二氧化硅。
11.权利要求9或10的方法，其中非极性溶剂选自氯化烃，优选二氯甲烷或三氯甲烷；二异丙基醚和己烷，例如正己烷。
12.制备包含权利要求1至6中任意一项的吸附物的剂型的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供权利要求1至6中任意一项的吸附物和至少一种赋形剂的混合物，优选赋形剂是精细级别的亲水赋形剂，
b)精细研磨，优选冲击式研磨步骤(a)的混合物，
c)通过干燥配制技术将步骤(b)的混合物配制到剂型中。
13.权利要求1至6中任意一项的吸附物在制备剂型中的用途。
14.权利要求7或8的剂型，其用于治疗勃起功能障碍、高胆固醇血症、人免疫缺陷病毒(HIV)感染和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
15.根据权利要求9-11中任意一项的方法制备的吸附物。
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