MX2011010563A

MX2011010563A - Ingrediente farmaceutico activo adsorbido sobre un soporte solido.

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Publication number: MX2011010563A
Application number: MX2011010563A
Authority: MX
Inventors: Rok Grahek; Andrej Bastarda; Miha Tomaz Jaklic; Samo Pirc; Klemen Kocevar
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2009-04-06
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2012-01-20
Also published as: EA031818B1; EP2416775A1; WO2010115886A1; EP2238979A1; AU2010233809B2; CN102448460A; US20120088774A1; CA2757988A1; BRPI1006266A2; JP2012522825A; CA2757988C; AU2010233809A1; EA201101432A1

Abstract

La presente invención pertenece al campo de la industria farmacéutica, y se refiere a formas de dosificación que comprenden ingredientes farmacéuticos activos (API) tales como tadalafil, simvastatina, fenofibrato y lovastatina, que son prácticamente insolubles en agua, adsorbidos sobre un portador. Adicionalmente, se refiere a un adsorbato que comprende los ingredientes farmacéuticos activos (API) que son prácticamente insolubles en agua, y a un proceso para la preparación de este adsorbato con solventes no polares, tales como hidrocarburo clorado, di-isopropil-éter, y hexano. Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma de dosificación, así como al uso del adsorbato para la preparación de la forma de dosificación. Más aún, se refiere a la forma de dosificación para usarse en el tratamiento de disfunción eréctil, infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Description

INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO ADSORBIDO SOBRE UN SOPORTE SÓLIDO Campo de la Invención La presente invención pertenece al campo de la industria de productos farmacéuticos, y se refiere a formas de dosificación, las cuales comprenden ingredientes farmacéuticos activos (APIs) que son prácticamente insolubles en agua, sobre un vehículo. Adicionalmente se refiere a un adsorbato que comprende los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) mencionados, que son prácticamente insolubles en agua sobre un vehículo, y a un proceso para la preparación del adsorbato y la forma de dosificación, así como al uso del adsorbato para la preparación de la forma de dosificación. Más aún, se refiere a la forma de dosificación para utilizarse en el tratamiento de enfermedades, tales como disfunción eréctil, hipercolesterolemia, infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La presente invención se refiere además a la preparación de un adsorbato que se puede aplicar en general a un ingrediente farmacéutico activo (API), que tiene una baja solubilidad en agua, y el cual es particularmente adecuado para la preparación de un adsorbato que comprende al ingrediente farmacéutico activo (API) mencionado sobre un vehículo.

Descripción de la Técnica Antecedente La elaboración de formas de dosificación que contengan un ingrediente farmacéutico activo (API) prácticamente insoluble, y que tengan excelentes características de disolución, es un gran desafío en la industria de productos farmacéuticos. Un ingrediente farmacéutico activo (API), por ejemplo, puede ser un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado a partir del grupo que consiste en proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos contra la obesidad, nutracéuticos, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fúngicos, terapias oncológicas, antí-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, anti-helmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes anti-diabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes contra la hipertensión, agentes anti-muscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes anti-tiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueadores del adreno-receptor-beta, productos y sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de tos, agentes de diagnóstico, agentes de toma de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos de paratiroides, prostaglandinas, productos radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agent'es anti-alérgicos, estimulantes y anorécticos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, y xantinas. Los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) que son prácticamente insolubles en agua son, por ejemplo, tadalafil, fenofibrato, colecalciferol (Vitamina D), simvastatina, NSAIDs (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos), tales como naproxeno e ibuprofeno, acetato de megestrol, ritonavir (inhibidor de proteasa de VIH), o ciclosporina. Las formas de dosificación adecuadas deben liberar la cantidad completa del ingrediente farmacéutico activo (API) con una velocidad de disolución deseada, y también deben tener la estabilidad deseada y otras propiedades que son importantes con respecto a las formas de dosificación.

Como se menciona anteriormente, un ejemplo para este ingrediente farmacéutico activo (API) prácticamente insoluble es la (6R,12aR)-6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-pirazino-[1',2':1 ,6]-pirido-[3,4-b]-indol-1 ,4-diona (tadalafil). El tadalafil es un inhibidor potente y selectivo de la enzima de fosfodiesterasa PDE5 específica del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) que tiene la fórmula: Como la mayoría de los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) pobremente solubles o prácticamente insolubles, respectivamente, el tadalafil está presente como un sólido cristalino que es prácticamente insoluble en agua. Sin embargo, se debe observar que podría haber otros ingredientes farmacéuticos activos (APIs) prácticamente insolubles que estén presentes en un estado amorfo. La inhibición de la PDE5 aumenta la cantidad de cGMP, lo cual da como resultado la relajación del músculo liso y un aumento en el flujo de sangre. Por consiguiente, actualmente se utiliza el tadalafil, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, o de las disfunciones sexuales, tales como la disfunción eréctil masculina.

La Patente Europea Número EP 129 893 A2 da a conocer el aumento de la solubilidad mediante la preparación de una mezcla molida de un fármaco cristalino pobremente soluble con un adsorbente. Como los adsorbentes, se mencionan los soportes sólidos, tales como carbón activado, arcilla activada, sílice, resina sintética adsorbente, alúmina activada, y otros adsorbentes fisiológicamente aceptables.

La Publicación Internacional Número WO 2008/104852 A2 describe una composición farmacéutica, la cual comprende un adsorbato de fenofibrato, o fenofibrato que tiene un tamaño de partículas mayor o igual a aproximadamente 150 mieras adsorbidas sobre un adsorbente, y un proceso para la preparación de la misma.

La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,985,326 se refiere a dispersiones sólidas en la forma de co-precipitados de fármacos pobremente solubles en agua, tales como tadalafil y sus composiciones con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo, y a la preparación de estos co-precipitados.

La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,821,975 B1 describe una forma de partículas libres de tadalafil con un tamaño de partículas de menos de 40 mieras. Sin embargo, la forma libre de tadalafil en una forma cristalina muestra una pobre velocidad de disolución (como se discute más adelante).

La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/0098804 describe una forma de partículas sólidas de tadalafil que tienen una distribución de tamaños de partículas bimodal.

La Publicación Internacional Número WO 03/000238 se refiere a adsorbatos que se han formado mediante la remoción rápida del solvente .

La Publicación Internacional Número WO 2008/005039 A1 da a conocer un compuesto sólido que incluye tadalafil, estando el tadalafil en una asociación íntima con un vehículo. Los vehículos que se dan a conocer son polímeros hidrofílicos, tales como povidona, hidroxi-propil-metil-celulosa, polietilenglicol, ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa, polimetacrilato, e hidroxi-propil-celulosa. El vehículo y el tadalafil se combinan con un solvente orgánico, para formar una solución. Con el objeto de generar una asociación íntima entre el vehículo y el tadalafil, el solvente se removió por evaporación, por ejemplo, mediante secado en lecho fluidizado y secado por aspersión.

La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2006/0286166 A1 describe el tadalafil en partículas que tiene un tamaño de partículas de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mieras, y un proceso para la preparación del mismo. Adicionalmente, se da a conocer la combinación de tadalafil con un solvente que puede ser una cetona de 3 a 8 átomos de carbono, un nitrilo alifático, un alcohol alifático inferior, agua, y las mezclas de los mismos.

Sin embargo, a pesar de los métodos anteriormente descritos y de las preparaciones de formulaciones que contienen un fármaco pobremente soluble o prácticamente insoluble en agua, respectivamente, existe una necesidad de una forma de dosificación mejorada que contenga un fármaco pobremente soluble, en particular, con respecto a un mejor perfil de disolución que permita tener una mejor biodisponibilidad y una buena eficacia, y de un proceso para la preparación de la forma de dosificación.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los siguientes aspectos, asuntos objeto, y las modalidades preferidas, que tomados respectivamente solos o en combinación, contribuyen adicionalmente a resolver el objeto de la presente invención: (1) Un adsorbato que comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, asociado con un vehículo en partículas y/o poroso, en donde el adsorbato se prepara de preferencia utilizando un solvente no polar o una mezcla de solventes no polares.

De preferencia, se utilizan solventes no polares. Además, de preferencia, esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) está en la forma de precipitados del ingrediente farmacéutico activo (API), partículas del ingrediente farmacéutico activo (API), o cristales del ingrediente farmacéutico activo (API). Dentro del significado de la presente invención, el término "esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) está en la forma de precipitados del ingrediente farmacéutico activo (API), partículas del ingrediente farmacéutico activo (API) o cristales del ingrediente farmacéutico activo (API)" significa que, cuando se analiza una muestra arbitrariamente seleccionada de 100 partículas de vehículo/adsorbato a partir de la muestra de adsorbato, solamente 10 o menos partículas de vehículo/adsorbato, de preferencia 8 o menos partículas de vehículo/adsorbato, más preferiblemente 6, 4, 2 o 1 partículas de vehículo/adsorbato o menos, más preferiblemente ninguna partícula de vehículo/adsorbato, muestra precipitados, cristales, o partículas del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el vehículo o partículas aisladas del ingrediente farmacéutico activo (API). "Analizar" típicamente significa que los adsorbatos se analizan utilizando el microscopio de electrones de exploración (SEM), con una amplificación apropiada para poder resolver los particulados en sub-micras. Una amplificación apropiada es, por ejemplo, de 15,000 ó de 13,000.

Adicionalmente, de preferencia, cuando menos el 90 por ciento en peso del ingrediente farmacéutico activo (API) que está comprendido por el adsorbato, está asociado, mediante fuerzas no covalentes, con la superficie del vehículo. Además, de preferencia, menos del 10 por ciento en peso del ingrediente farmacéutico activo (API) que está comprendido por el vehículo, está en la forma de precipitados, partículas, o cristales. De una manera más específica, el ingrediente farmacéutico activo (API) está asociado con la superficie del vehículo en partículas y/o poroso.

El adsorbato de acuerdo con la presente invención es termodinámicamente estable y, por consiguiente, se forma de una manera espontánea. Adicionalmente, el adsorbato no está en un estado cinéticamente atrapado, y, por consiguiente, exhibe una estabilidad química y/o física superior, comparándose con otros adsorbatos, por ejemplo, con los adsorbatos obtenidos mediante diferentes métodos. El adsorbato de acuerdo con la presente invención significa que el ingrediente farmacéutico activo (API) no sólo se deposita simplemente sobre la superficie del vehículo respectivo, pero el término "asociado con" significa que una porción importante (igual o mayor del 50 por ciento en peso), y de preferencia esencialmente todo el ingrediente farmacéutico activo (API) (es decir, cuando menos el 80 por ciento en peso, de preferencia cuando menos el 90 por ciento en peso, más preferiblemente cuando menos el 95 por ciento en peso) se estabiliza mediante fuerzas no covalentes, es decir, enlace de hidrógeno, interacciones de dipolos, interacciones iónicas, fuerzas van der waals, interacción hidrofóbica y/o otras fuerzas directamente asociativas hacia el material portador.

El vehículo de acuerdo con la presente invención es un vehículo en partículas y/o poroso, lo cual significa que este vehículo tiene una superficie externa y/o interna sobre la cual se puede adsorber el ingrediente farmacéutico activo (API). Adicíonalmente, el vehículo de acuerdo con la presente invención no cambia esencialmente su morfología durante la adsorción del ingrediente farmacéutico activo (API). De preferencia, el vehículo es un vehículo inorgánico, de preferencia dióxido de silicio, y de una manera muy preferible, dióxido de silicio coloidal o sílice porosa. La sílice porosa de preferencia tiene la porosidad como se define más adelante. Los adsorbatos preferidos y los vehículos en partículas y/o porosos preferidos se describen más adelante. La porosidad se puede determinar de acuerdo con DIN EN 623-2, en donde la porosidad es de preferencia de cuando menos el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento, o el 60 por ciento. También de preferencia, la porosidad está en el intervalo de entre el 10 y el 70 por ciento, además de preferencia de entre el 20 y el 70 por ciento, incluso además de preferencia de entre el 30 y el 70 por ciento o de entre el 40 y el 70 por ciento.

Con respecto a la presente invención, se pueden utilizar todos los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) que sean prácticamente insolubles en agua. Por ejemplo, el ingrediente farmacéutico activo (API) se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos contra la obesidad, nutracéuticos, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes anti-diabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes contra la hipertensión, agentes anti-muscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, fármacos anti-retrovirales a partir de la clase de inhibidores de proteasa, inmunosupresores, agentes anti-tiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueadores del adreno-receptor-beta, productos y sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de tos, agentes de diagnóstico, agentes de toma de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs)), parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos de paratiroides, prostaglandinas, productos radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes y anorécticos, sim patomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, y xantinas. De preferencia, el ingrediente farmacéutico activo (API), dentro del significado de la presente invención, es tadalafil, fenofibrato, colecalciferol (Vitamina D), simvastatina, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como naproxeno e ibuprofeno, acetato de megestrol, ritonavir (inhibidor de proteasa de VIH), o ciclosporina, y de una manera muy preferible, el ingrediente farmacéutico activo (API) es tadalafil. Adicionalmente se prefiere en particular que el ingrediente farmacéutico activo (API) se seleccione a partir del grupo que consiste en tadalafil, simvastatina, lovastatina y fenofibrato. El significado del término "prácticamente insoluble en agua" se explica más adelante. (2) El adsorbato de acuerdo con el punto (1), en donde el adsorbato comprende al ingrediente farmacéutico activo (API) asociado con un vehículo en partículas y/o poroso.

Además, de preferencia, el adsorbato comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado a partir del grupo que consiste en tadalafil, simvastatina, lovastatina y fenofibrato. Incluso además, de preferencia, se utiliza el tadalafil como el ingrediente farmacéutico activo (API). (3) El adsorbato de acuerdo con el punto (1) o (2), en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) está en una forma amorfa. De preferencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) esencialmente no está en la forma de cristales o partículas, y también de preferencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) no está presente sobre el vehículo en partículas como un precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API) como se define en la presente, más específicamente el ingrediente farmacéutico activo (API) no está presente sobre el vehículo en partículas o sobre la superficie interna del poro como el precipitado mencionado. En otras palabras, esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) está en la forma de precipitados, partículas, o cristales. Con respecto a este término, se hace referencia a la descripción anterior.

Con el fin de controlar efectivamente la influencia que afecta a las propiedades de disolución, es factible proporcionar, por ejemplo, menos del 10 por ciento, de preferencia menos del 7 por ciento, más preferiblemente menos del 5 por ciento, todavía más preferiblemente menos del 2 por ciento, y de una manera muy preferible, menos del 1 por ciento del ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de cristales o de un precipitado, o de partículas (respectivamente en porcentaje en peso en relación con todo el adsorbato); de una manera particularmente preferible, ninguna proporción del ingrediente farmacéutico activo (API) utilizado está en la forma de un precipitado, o de partículas, o en la forma de cristales. Los verdaderos significados de los términos "adsorbato" y, en este contexto, "asociado con", como se utilizan en la presente, y para la presente invención, se pueden distinguir de los vehículos con precipitados, partículas, o cristales del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre su superficie, por ejemplo, por medio del microscopio de electrones de exploración (SEM). La morfología de los adsorbatos de acuerdo con la invención esencialmente corresponde a la morfología del material portador mismo, lo cual significa que el ingrediente farmacéutico activo (API) no cambia esencialmente la morfología del material portador. Contrariamente a lo mismo, la imagen del microscopio de electrones de exploración (SEM) de un material portador con cristales o precipitados del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre la superficie del material portador, muestra el ingrediente farmacéutico activo (API) como objetos con una morfología diferente sobre la superficie del material portador. Estos cristales o precipitados o partículas del ingrediente farmacéutico activo (API) son visibles por separado del vehículo. Por consiguiente, con el objeto de descubrir si se ha obtenido un adsorbato que define una "asociación" apropiada entre el ingrediente farmacéutico activo (API) y el vehículo de acuerdo con la presente invención, una persona experta en este campo puede comparar las imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM) de los productos obtenidos, con las imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM) a partir del material portador puro (el vehículo mismo, es decir, sin el ingrediente farmacéutico activo (API)). En las modalidades preferidas, en el caso de que las imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM) del producto obtenido, es decir, el adsorbato, muestren objetos con una morfología que sea esencialmente diferente de la morfología del vehículo mismo, el producto obtenido no es un adsorbato de acuerdo con la presente invención. La Figura (FIG.) 4a muestra una imagen del microscopio de electrones de exploración (SEM) de un adsorbato de acuerdo con la presente invención, es decir, sin los cristales y/o precipitados, y las Figuras 4b y 4c muestran una imagen del microscopio de electrones de exploración (SEM) de un vehículo con el ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de un cristal. (4) El adsorbato de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores, en donde el vehículo es dióxido de silicio, de preferencia en la forma de dióxido de silicio coloidal o sílice porosa. (5) El adsorbato de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores, en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo (API) en el adsorbato está en el intervalo del 0.01 al 40 por ciento en peso, de preferencia en el intervalo del 0.1 al 30 por ciento en peso, más preferiblemente en el intervalo del 1 al 30 por ciento en peso, y todavía más preferiblemente en el intervalo del 10 al 30 por ciento en peso (respectivamente, en porcentaje en peso en relación con todo el adsorbato). (6) El adsorbato de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores, en donde el adsorbato contiene además una o más sustancias seleccionadas a partir del grupo que consiste en agentes solubles en agua, y de preferencia los agentes solubles en agua se seleccionan a partir del grupo que consiste en propilenglicol, citrato de trietilo, polietilenglicol 400, y polisorbato. De preferencia, el adsorbato solamente contiene el vehículo, el ingrediente farmacéutico activo (API), y los agentes solubles en agua mencionados. Esto significa que el adsorbato se prepara utilizando el vehículo, el solvente, el ingrediente farmacéutico activo (API), y los agentes solubles en agua. Además, de preferencia, el adsorbato contiene solamente un agente soluble en agua, de preferencia un agente soluble en agua seleccionado a partir del grupo que consiste en propilenglicol, citrato de trietilo, polietilenglicol 400, y polisorbato. Incluso además, de preferencia, la cantidad de agentes solubles en agua que se utiliza para la preparación del adsorbato es menor del 50 por ciento en peso; además, de preferencia, del 30 por ciento en peso o menos, basándose en la cantidad del ingrediente farmacéutico activo (API) que se utiliza para la preparación del adsorbato. (7 Una forma de dosificación que comprende el adsorbato de acuerdo con cualquiera de los puntos (1) a (6). (8) La forma de dosificación de acuerdo con el punto (7), en donde la composición farmacéutica/forma de dosificación contiene cuando menos un excipiente, y de preferencia, el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste en diluyentes, enlazadores, rellenos, desintegrantes, lubricantes, agentes de liberación controlada (CR), edulcorantes, derrapantes, saborizantes y agentes colorantes; los rellenos se seleccionan a partir del grupo que consiste en diferentes grados de almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón pre-gelatinizado, almidón completamente pre-gelatinizado; celulosa, tal como celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada; manitol, eritritol; lactosa, tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por aspersión o lactosa molida; sales de calcio, tales como fosfato ácido de calcio; sorbitol, y xilitol; de una manera particularmente preferible, los rellenos se seleccionan a partir del grupo que consiste en almidón pre-gelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina siticificada , monohidrato de lactosa, lactosa secada por aspersión, y lactosa molida; los desintegrantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en carmelosa-calcio, almidón de carboximetilo de sodio, croscarmelosa de sodio (sal sódica de carboxi-metil-éter de celulosa, reticulada), almidón y sus derivados, tales como glicolato de almidón de sodio, polivinil-pirrolidona reticulada (crospovidona), e hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución; de una manera particularmente preferible, los desintegrantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y crospovidona; los lubricantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácido esteárico, talco, behenato de glicerilo, estearil-fumarato de sodio y estearato de magnesio; de una manera particularmente preferible, el lubricante es estearato de magnesio y estearil-fumarato de sodio; los enlazadores se seleccionan a partir del grupo que consiste en polivinil-pirrolidona (Povidona), copolímeros de vinil-pirrolidona con otros derivados de vinilo (Copovidona), hidroxi-propil-metil-celulosa, metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, acacia en polvo, gelatina, goma guar, carbómero, tal como carbopol, polimetacrilatos y almidón pre-gelatinizado; los diluyentes se seleccionan a partir de carbohidratos, tales como monosacáridos como glucosa, oligosacáridos como sacarosa, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa o lactosa molida, y alcoholes de azúcar como sorbitol, manitol, eritrol, y xilitol; de una manera particularmente preferible, el diluyente se selecciona a partir del grupo que consiste en sorbitol y lactosa molida; los derrapantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en sílice coloidal, sílice coloidal hidrofóbico, y trisilicato de magnesio, tal como talco; de una manera particularmente preferible, los derrapantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en sílice coloidal y sílice coloidal hidrofóbico; los agentes de liberación controlada (CR) para la producción de formas de dosificación sólidas de liberación controlada (CR) basadas en matriz, de preferencia se seleccionan a partir del grupo que consiste en polímeros de alta viscosidad solubles en agua, tales como hidroxi-propil-celulosa e hipromelosa, y agentes lipofílicos formadores de matriz, tales como behenato de glicerilo; y/o los edulcorantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en aspartame, sacarina de sodio, glicirrizinato de dipotasio, aspartame, estevia, taumatina, y similares; de preferencia, los excipientes son celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa molida, lactosa secada por aspersión, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, y estearil-fumarato de sodio.

Adicionalmente, la liberación del ingrediente farmacéutico activo (API) a partir de las formas de dosificación sólidas también se puede controlar por medio de la aplicación de un recubrimiento de liberación controlada (CR). En este aspecto, se puede emplear cualquier polímero adecuado que sea conocido por una persona experta en este campo, con el objeto de producir un recubrimiento de liberación prolongada o retardada que se aplique sobre las formas de dosificación sólidas que contengan el adsorbato. (9) La forma de dosificación de acuerdo con el punto (7) u (8), en donde la forma de dosificación contiene celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio, y lactosa molida o secada por aspersión. (10) La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores, en donde la cantidad del adsorbato en la composición farmacéutica/forma de dosificación está en el intervalo del 1 al 95 por ciento en peso, de preferencia en el intervalo del 5 al 90 por ciento en peso, más preferiblemente en el intervalo del 10 al 70 por ciento en peso, y todavía más preferiblemente en el intervalo del 20 al 50 por ciento en peso (respectivamente, en porcentaje en peso en relación con la forma de dosificación entera). (11) Un proceso para la preparación de un adsorbato que no comprende esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de precipitados, partículas, o cristales, el cual comprende: a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo (API) que sea prácticamente insoluble en agua, en donde el término "prácticamente insoluble en agua" define que la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API) es menor o igual a 0.1 miligramos/mililitro; b) proporcionar un vehículo de soporte sólido en la forma de partículas; c) colocar el ingrediente farmacéutico activo (API) mencionado y el vehículo en un solvente previamente determinado que, después de la remoción subsiguiente del mismo, permite la adsorción asociativa del material/sustancia del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre las partículas portadoras, más específicamente sobre la superficie externa o la superficie porosa interna de las partículas portadoras, pero sustancialmente no da un precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API), más específicamente no se forma un precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre la superficie externa o la superficie porosa interna de las partículas portadoras (para controlar efectivamente la influencia que afecta a las propiedades de disolución, es factible proporcionar, por ejemplo, menos del 10 por ciento, de preferencia menos del 7 por ciento, más preferiblemente menos del 5 por ciento, todavía más preferiblemente menos del 2 por ciento, y de una manera muy preferible, menos del 1 por ciento del ingrediente farmacéutico activo (API) total en la forma de cristales o de un precipitado; de una manera particularmente preferible, ninguna proporción del ingrediente farmacéutico activo (API) utilizado está en la forma de cristales o de un precipitado), y d) remover el solvente para formar un adsorbato del ingrediente farmacéutico activo (API)/vehículo.

En una modalidad preferida del punto (11), el proceso se lleva a cabo como sigue: Un proceso para la preparación de un adsorbato que no comprende esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de precipitados, partículas, o cristales, el cual comprende, en este orden: a) proporcionar una solución que comprende, de preferencia que consiste en, un solvente no polar o una mezcla de solventes, los cuales comprenden un solvente no polar y un ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, en donde el término "prácticamente insoluble en agua" define que la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API) es menor o igual a 0.1 miligramos/mililitro, y, opcionalmente, un agente soluble en agua, b) combinar la solución resultante con un vehículo de soporte sólido en la forma de partículas, y c) remover el solvente para formar un adsorbato del ingrediente farmacéutico activo (API)/vehículo, en donde el solvente no polar permite la adsorción del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre las partículas portadoras, más específicamente sobre la superficie externa o la superficie porosa interna de las partículas portadoras, pero sustancialmente no da un precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API), más específicamente no se forma un precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre la superficie externa o la superficie porosa interna de las partículas portadoras. Con respecto al significado del término "esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de precipitados, partículas, o cristales", se hace referencia a la descripción anterior.

Con el fin de controlar efectivamente la influencia que afecta a las propiedades de disolución, es factible proporcionar, por ejemplo, menos del 10 por ciento, de preferencia menos del 7 por ciento, más preferiblemente menos del 5 por ciento, todavía más preferiblemente menos del 2 por ciento, y de una manera muy preferible, menos del 1 por ciento del ingrediente farmacéutico activo (API) total en la forma de cristales o de un precipitado; de una manera particularmente preferible, ninguna proporción del ingrediente farmacéutico activo (API) utilizado está en la forma de cristales o de un precipitado).

El solvente se puede remover empleando cualesquiera métodos conocidos. De preferencia, el solvente se remueve mediante filtración o evaporación o mediante una combinación de evaporación y filtración, más preferiblemente el solvente se remueve mediante una combinación de evaporación y filtración. También de preferencia, la evaporación o la evaporación y filtración se lleva a cabo de tal manera que el solvente orgánico se evapore, o se evapore y se filtre lentamente, de una manera adecuada durante un período (período de evaporación) de cuando menos 30 minutos, además de preferencia de cuando menos 50 minutos, además de preferencia de cuando menos 70 minutos, además de preferencia de cuando menos 100 minutos, además de preferencia de cuando menos 120 minutos, más preferiblemente durante un período de cuando menos 2.5 horas. Dentro del contexto de la presente invención, el "período de evaporación" corresponde al tiempo que se requiere para evaporar cuando menos el 80 por ciento, además de preferencia cuando menos el 90 por ciento, además de preferencia cuando menos el 95 por ciento del solvente. En otras palabras, el período de evaporación se determina mediante la medición del tiempo durante el cual, por ejemplo, se evapora cuando menos el 80 por ciento del solvente. Una evaporación demasiado rápida del solvente conduce a la formación de, por ejemplo, co-precipitados del ingrediente farmacéutico activo (API), los cuales no se adsorberían sobre el vehículo, y los cuales estarían en la forma de partículas amorfas o cristalinas. La remoción lenta del solvente tiene el beneficio de que no se necesitan pasos no económicos, complejos y laboriosos del proceso, que de otra manera serían necesarios para lograr una remoción rápida. Adicionalmente, la remoción lenta del solvente conduce a la formación de un adsorbato estable que tiene mejores propiedades con respecto a la estabilidad y solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API). Es decir, el proceso que se da a conocer permite la formación equilibrada de fuerzas de asociación entre la sustancia del ingrediente farmacéutico activo (API) y la superficie del material portador, para proporcionar la estabilidad mejorada del ingrediente farmacéutico activo (API), mientras que posteriormente, cuando se pone en solución acuosa, permite lograr una disociación mejorada y relativamente rápida de las fuerzas anteriormente mencionadas. Se cree que, debido al enlace asociativo más fuerte de las moléculas polares del agua al vehículo, las moléculas de agua interactúan con la superficie del vehículo y desplazan rápidamente las moléculas del ingrediente farmacéutico activo (API) que son adsorbidas sobre el vehículo. Más aún, a medida que se adsorben las moléculas del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre la superficie interna o externa de las partículas portadoras (esencialmente sin formar precipitados del ingrediente farmacéutico activo (API)), un producto de solubilidad extremadamente baja es suficiente para disolver el ingrediente farmacéutico activo (API). En una modalidad del proceso de acuerdo con la invención, el solvente no se remueve completamente durante el paso d). (12) El proceso de acuerdo con el punto (11), en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) es tadalafil, simvastatina, lovastatina o fenofibrato, además de preferencia tadalafil, y/o en donde el vehículo es un vehículo inorgánico, tal como dióxido de silicio, de preferencia dióxido de silicio coloidal o sílice porosa. (13) El proceso de acuerdo con el punto (11) o (12), en donde el solvente es un solvente no polar o una mezcla de solventes no polares, o en donde el solvente es una mezcla de un solvente polar y un solvente no polar, en donde la mezcla contiene cuando menos el 70 por ciento de solvente no polar. De preferencia, los solventes no polares se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrocarburos clorados y éteres, de preferencia dicloro-metano (DCM), di-isopropil-éter, o tricloro-metano; y hexano, tal como hexano normal. De preferencia, el solvente es un solvente no polar o una mezcla de solventes no polares. En general, los solventes con una constante dieléctrica de menos de 15 se consideran como no polares.

Para el fenofibrato, el sistema de solvente preferido es una mezcla de di-isopropil-éter y hexano normal.

Para la lovastatina, el sistema de solvente preferido es una mezcla de tricloro-metano y di-isopropil-éter.

Para la simvastatina, el sistema de solvente preferido es dicloro-metano (DCM).

Para el tadalafil, el sistema de solvente preferido es dicloro-metano (DCM). (14) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (13), en donde se agrega cuando menos un agente soluble en agua en cualquier momento durante el proceso, de preferencia antes del paso (d). (15) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (14), en donde los pasos (a) a (c) se llevan a cabo mediante la disolución del ingrediente farmacéutico activo (API) en el solvente, proporcionando de preferencia una solución transparente, y entonces se combina la solución resultante con un vehículo de soporte sólido. (16) Un proceso para la preparación de una forma de dosificación comprende la formulación de un adsorbato de acuerdo con la invención. Para la definición de los términos "adsorbato" y, en este contexto, "asociado con", se hace referencia a lo anterior, en especial al punto (3). Con respecto al término "porosidad", se hace referencia a lo anterior, en especial al punto (1). Como se observa anteriormente, el término "prácticamente insoluble en agua" típicamente define que la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API) es menor o igual a 0.1 miligramos/mililitro.

En general, un adsorbato se puede formular e incorporar en las formas de dosificación sólidas mediante un amplio espectro de técnicas comúnmente empleadas en este campo. El proceso de acuerdo con la presente invención, empleado de preferencia para adsorbatos con altas cargas de fármaco (como, por ejemplo, para los adsorbatos de tadalafil), comprende los pasos de: a) proporcionar una mezcla del adsorbato de acuerdo con la invención, formado por el ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua sobre o dentro del vehículo en partículas o poroso, y cuando menos un excipiente, b) moler finamente la mezcla del paso (a), y de preferencia mezclar la mezcla finamente molida del paso (a) con excipientes, de preferencia con excipientes como se definen en el punto (8), o co-moler o dispersar finamente la mezcla del paso (a) con excipientes, de preferencia con excipientes como se definen en el punto (8), de preferencia en un molino de impacto, c) la formulación de la mezcla del paso (b) en una forma de dosificación, de preferencia mediante una técnica de formulación en seco, y, opcionalmente, d) adicionalmente se puede emplear la aplicación de cualquier método para controlar la liberación del ingrediente farmacéutico activo (API) a partir de una forma de dosificación sólida, que sea conocido por una persona experta en este campo; estos métodos incluyen los sistemas de liberación controlada basados en matriz o basados en el recubrimiento. (17) En general, un adsorbato se puede mezclar simplemente con los excipientes, por ejemplo, con los excipientes descritos en el punto (8), y se somete a los procesos para la preparación de una forma de dosificación comúnmente empleados en este campo. En una modalidad preferida del proceso como se define en el punto (16), de preferencia cuando se preparan las formas de dosificación que comprenden adsorbatos con altas cargas de fármaco, el excipiente del paso (a) es un excipiente hidrofílico, y de una manera muy preferible, el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste en lactosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y crospovidona. (18) En general, los adsorbatos se pueden procesar como el ingrediente farmacéutico activo (API) en una forma pura, y se pueden formular empleando procesos de granulación húmedos o secos, compresión directa, o cualesquiera técnicas de granulación. En una modalidad preferida del proceso de acuerdo con el punto (16) o (17), de preferencia empleando para las formas de dosificación que comprenden adsorbatos con altas cargas de fármaco, la técnica de formulación en seco preferida en el paso (c) es la granulación seca o la compresión directa, de preferencia en el caso de las preparaciones de baja dosificación, se emplea la compresión directa, y en el caso de las preparaciones de alta dosificación, se emplea la granulación seca. (19) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (16) a (18), en donde cualquier excipiente adicional como se define en el punto (8), se agrega de preferencia después del paso (b). (20) El proceso de acuerdo con el punto (19), en donde un excipiente adicional se selecciona a partir de glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, estearato de magnesio y estearil-fumarato de sodio. (21) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (16) a (20), en donde el adsorbato preparado está esencialmente libre de cristales o de precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API), definido por menos del 10 por ciento, de preferencia menos del 7 por ciento, más preferiblemente menos del 5 por ciento, todavía más preferiblemente menos del 2 por ciento, y de una manera muy preferible, menos del 1 por ciento del ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de cristales o de un precipitado (respectivamente, en porcentaje en peso en relación con todo el adsorbato); de una manera particularmente preferible, ninguna proporción del ingrediente farmacéutico activo (API) utilizado está en la forma de cristales o de un precipitado.

En una modalidad preparada adicional, esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) está en la forma de cristales o precipitados, en donde el término "esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) está en la forma de cristales o precipitados" significa que, cuando se inspecciona visualmente, 100 adsorbatos, 10 adsorbatos o menos, de preferencia 8 adsorbatos o menos, más preferiblemente 6, 4, 2 o 1 adsorbato/s o menos, más preferiblemente ningún adsórbate muestra precipitados, cristales, o partículas del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el vehículo. Con respecto al término "se inspecciona visualmente", se hace referencia a la descripción anterior. (22) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (16) a (21), en donde, bajo (a), el adsorbato es un adsorbato de acuerdo con cualquiera de los puntos (1) a (6), para la preparación de una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de los puntos (7) a (10). (23) El proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos (16) a (21), en donde, bajo (a), el adsorbato es un adsorbato preparado de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (16). (24) El uso de un adsorbato de acuerdo con cualquiera de los puntos (1) a (6), para la preparación de una forma de dosificación. (25) La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de los puntos (7) a (10) que contiene el ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, de preferencia tadalafil, simvastatina, lovastatina y fenofibrato, además de preferencia tadalafil, para utilizarse en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, hipercolesterolemia, o las disfunciones sexuales, tales como la disfunción eréctil masculina, o una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de los puntos (7) a (10) que contiene fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, inmunosupresores, y/o fármacos anti-retrovirales a partir de la clase de inhibidores de proteasa, para utilizarse en el tratamiento de infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). (26) El adsorbato preparado de acuerdo con el proceso de acuerdo con la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se describe ahora con mayor detalle mediante las modalidades preferidas y los ejemplos, los cuales, sin embargo, se presentan solamente para propósitos ilustrativos, y no se interpretarán para limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

De una manera sorprendente, se encontró que el método de acuerdo con la presente invención permite proporcionar adsorbatos verdaderos, los cuales comprenden un ingrediente farmacéutico activo (API), en particular, un ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, por ejemplo, tadalafil, fenofibrato, colecalciferol (Vitamina D), simvastatina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como naproxeno e ibuprofeno, acetato de megestrol, ritonavir (inhibidor de proteasa de VIH), o ciclosporina, asociado con un vehículo, en el entendido de que se utiliza un vehículo en partículas y/o poroso. Sin embargo, dada la aplicabilidad general del concepto actualmente dado a conocer cuando se utiliza el ingrediente farmacéutico activo (API) prácticamente insoluble, el ingrediente farmacéutico activo (API) también se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos contra la obesidad, nutracéuticos, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, anti-helm ínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes anti-diabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes contra la hipertensión, agentes anti-muscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, fármacos anti-retrovirales a partir de la clase de inhibidores de proteasa, inmunosupresores, agentes anti-tiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueadores del adreno-receptor-beta, productos y sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de tos, agentes de diagnóstico, agentes de toma de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs)), parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos de paratiroides, prostaglandinas, productos radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes y anorécticos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, y xantinas. De preferencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) dentro del significado de la presente invención, se selecciona a partir del grupo que consiste en tadalafil, fenofibrato, colecalciferol (Vitamina D), simvastatina, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como naproxeno e ibuprofeno, acetato de megestrol, ritonavir (inhibidor de proteasa de VIH), o ciclosporina, de preferencia tadalafil, simvastatina, lovastatina o fenofibrato, y de una manera muy preferible, el ingrediente farmacéutico activo (API) es tadalafil. Como una contribución significativa del aumento de la solubilidad de los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) que, como tales, son prácticamente insolubles en agua, el ingrediente activo asociado con el vehículo esencialmente no está en la forma de cristales o en la forma de precipitados o partículas. Con el fin de controlar efectivamente la influencia que afecta a las propiedades de disolución, es favorable proporcionar, por ejemplo, menos del 10 por ciento, de preferencia menos del 7 por ciento, más preferiblemente menos del 5 por ciento, todavía más preferiblemente menos del 2 por ciento, y de una manera muy preferible, menos del 1 por ciento del ingrediente farmacéutico activo (API) total en la forma de cristales o de un precipitado; de una manera particularmente preferible, ninguna proporción del ingrediente farmacéutico activo (API) utilizado está en la forma de cristales o de un precipitado. Cuando se lleva a cabo el método de acuerdo con la presente invención, el ingrediente farmacéutico activo (API) es bien adsorbido sobre la superficie externa, opcionalmente también en la superficie interna de un vehículo a partir de una solución del ingrediente farmacéutico activo (API) en un solvente. En particular, observando la compatibilidad apropiada entre los componentes relevantes utilizados (ingrediente farmacéutico activo (API), vehículo en partículas, y solvente) en términos de evitar la precipitación o la formación de cristales del ingrediente farmacéutico activo (API) para la remoción del solvente, el proceso de adsorción se puede hacer exotérmico, y es impulsado por la afinidad del ingrediente farmacéutico activo (API) hacia la superficie del vehículo. Utilizando la invención, la mayoría y, cuando se observa la compatibilidad entre los componentes relevantes, esencialmente todo y posiblemente incluso la cantidad total del ingrediente farmacéutico activo (API) en la solución, será adsorbido sobre, y cubrirá homogéneamente, el vehículo en partículas y no formará precipitados o cristales que pudieran depositarse eventualmente sobre el vehículo después de la remoción del solvente. Como una consecuencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) muestra una mayor velocidad de disolución que permite tener una mejor biodisponibilidad y una mayor eficacia. Sin desear obligarnos por ninguna teoría, se cree que el material portador interactuará más fuertemente (por ejemplo, mediante las interacciones de los dipolos) con un solvente polar que con un solvente no polar. Por consiguiente, comparándose con el ingrediente farmacéutico activo (API), el solvente polar exhibirá una afinidad más alta por el vehículo. Por consiguiente, la utilización de solventes hidrofílicos prevendría una interacción y asociación del ingrediente farmacéutico activo (API) hacia la superficie del vehículo. Como una consecuencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) formaría más bien cristales o precipitados, o en términos generales formaría meros depósitos sobre la superficie de los vehículos sin una verdadera asociación. En contraste, el uso de un solvente no polar hará posible y eventualmente mejorará una interacción y asociación entre el ingrediente farmacéutico activo (API) y el material portador.

La velocidad de disolución de un ingrediente farmacéutico activo (API) a partir de un adsorbato es más alta, comparándose con la velocidad de disolución de un ingrediente farmacéutico activo (API) a partir de los precipitados, la cual, a su vez, es más alta, comparándose con la velocidad de disolución de un ingrediente farmacéutico activo (API) en una forma cristalina. Se ha encontrado de una manera inesperada que los adsorbatos de acuerdo con la presente invención tienen una velocidad de disolución más alta que los precipitados del ingrediente farmacéutico activo (API), incluso si este último se deposita sobre un vehículo en partículas. Los adsorbatos de acuerdo con la presente invención, por consiguiente, se pueden utilizar para preparar formas de dosificación farmacéuticas que tienen mejores propiedades, tales como exhibir una mayor velocidad de disolución, una mejor biodisponibilidad, y una mayor eficacia. En el tratamiento de los trastornos, tales como la hipertensión arterial pulmonar o las disfunciones sexuales, tales como las disfunciones eréctiles masculinas, hipercolesterolemia, infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es deseable un rápido alcance de la máxima concentración en sangre, junto con un mejor prospecto de un rápido establecimiento del efecto terapéutico. El rápido alcance de la máxima concentración en sangre se puede lograr mediante una mayor velocidad de disolución, la cual, a su vez, conduce a una mejor biodisponibilidad y, por consiguiente, a una mayor eficacia.

Adicionalmente, se ha encontrado que es conveniente utilizar un solvente no polar en una combinación con un ingrediente farmacéutico activo (API) que sea prácticamente insoluble en agua, y que es más conveniente utilizar un solvente clorado, y que es en particular conveniente utilizar dicloro-metano (DCM) como el solvente, en particular, si se utiliza tadalafil como el ingrediente farmacéutico activo (API). También son adecuados otros solventes orgánicos no polares, y pueden ser generalmente referidos como solventes no miscibles con agua a temperatura ambiente, incluyendo, pero no limitándose a, hidrocarburos líquidos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, ésteres, éteres, y cetonas, respectivamente; siendo cada uno de ellos no miscibles con agua. Sin obligarse por ninguna teoría, parece ser que la compatibilidad entre estos tipos de solventes y los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) que son prácticamente insolubles en agua, se pueden equilibrar adecuadamente con el vehículo en partículas sólidas y/o poroso.

En adición, la formación del adsorbato de acuerdo con la presente invención no depende de una rápida remoción del solvente. Por consiguiente, el proceso de acuerdo con la presente invención benéficamente evita los pasos no económicos, complejos y laboriosos y los equipos (por ejemplo, técnicas de aspersión o de lecho fluido) que de otra manera serían necesarios para una rápida evaporación del solvente. En adición, la evaporación lenta conduce a un proceso de adsorción equilibrada que conduce a la formación de adsorbatos que tienen mejores propiedades. Por ejemplo, en el caso de la evaporación rápida del solvente, la sustancia con frecuencia está en un estado físico desequilibrado, con un deterioro en la estabilidad física y química. La evaporación lenta da como resultado un estado físico equilibrado, con una estabilidad física y química superior.

También se ha encontrado que el método de acuerdo con la invención permite preparar adsorbatos que tienen una alta cantidad del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre los vehículos.

En adición, se ha encontrado que la co-molienda, de preferencia la molienda de impacto, de los adsorbatos de acuerdo con la presente invención, con uno o más excipientes, cuando se preparan las formas de dosificación de acuerdo con la invención, aumenta la cantidad total del ingrediente farmacéutico activo (API) liberada a partir de la forma de dosificación y, por consiguiente, aumenta la biodisponibilidad de la forma de dosificación comparándose con las formulaciones de la técnica anterior.

En un aspecto particular, la presente invención se refiere a un adsorbato que comprende tadalafil, simvastatina, lovastatina y fenofibrato, de preferencia tadalafil, asociado con un vehículo en partículas y/o poroso.

La expresión "adsorbato", como se utiliza en la presente, especifica que el ingrediente farmacéutico activo (API) se distribuye, de preferencia uniformemente, sobre la superficie interna y/o externa del vehículo en partículas, y de preferencia sustancialmente todo el ingrediente farmacéutico activo (API) está asociado con una superficie del vehículo. "Sustancialmente todo el ingrediente farmacéutico activo (API)" dentro del significado de la presente invención, denota más del 75 por ciento, de preferencia más del 80 por ciento, más preferiblemente más del 90 por ciento, todavía más preferiblemente más del 95 por ciento, y de una manera muy preferible más del 98 por ciento, todo el ingrediente farmacéutico activo (API) total. "Asociación" en este contexto significa que el ingrediente farmacéutico activo (API) y la superficie del vehículo forman un adsorbato. Durante la preparación del adsorbato, la adsorción del ingrediente farmacéutico activo (API) al nivel molecular es influenciada por la superficie del vehículo, lo cual significa que el ingrediente farmacéutico activo (API) es adsorbido por el vehículo, y que la estructura del ingrediente farmacéutico activo (API) adsorbido sobre la superficie es determinada por la superficie del vehículo y, por consiguiente, es diferente de la estructura de las moléculas del ingrediente farmacéutico activo (API) asociadas consigo mismas sin la proximidad de la superficie del vehículo. La estructura del ingrediente farmacéutico activo (API) en el adsorbato se determina mediante la combinación de las fuerzas de las moléculas superficiales del ingrediente farmacéutico activo (API) opuestamente a la estructura del ingrediente farmacéutico activo (API) co-precipitado, en cristales, o en partículas de otra manera gruesas, en donde la estructura es determinada exclusivamente por las fuerzas intermoleculares entre las moléculas del ingrediente farmacéutico activo (API). Sin obligarse por ninguna teoría, se puede asumir que las moléculas del ingrediente farmacéutico activo (API) que están presentes en el solvente pueden no asociarse fácilmente con las moléculas del ingrediente farmacéutico activo (API) que ya están presentes sobre la superficie del vehículo y no forman cristales, precipitados, o el ingrediente farmacéutico activo (API) de otra manera en partículas gruesas. El estado físico resultante del ingrediente farmacéutico activo (API) puede favorecer un mejor perfil de disolución del adsorbato que comprende al ingrediente farmacéutico activo (API), comparándose con el perfil de disolución, de un adsorbato que comprende al ingrediente farmacéutico activo (API) en una forma de partículas como se muestra en la Figura 5, en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) no se asocia de una manera apropiada microscópicamente con la sustancia portadora. De preferencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) no forma partículas gruesas, cristales más grandes o precipitados que formen una mera mezcla con el vehículo. El verdadero adsorbato dentro del significado de la presente invención se puede distinguir de los vehículos con precipitados o cristales del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre su superficie, por ejemplo, por medio del microscopio de electrones de exploración (SEM). La morfología de los adsorbatos de acuerdo con la invención esencialmente corresponde a la morfología del material portador mismo, lo cual significa que el ingrediente farmacéutico activo (API) no cambia esencialmente la morfología del material portador. Contrariamente a lo mismo, la imagen del microscopio de electrones de exploración (SEM) de un material portador con cristales, precipitados, o partículas más gruesas del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre la superficie del material portador, muestra el ingrediente farmacéutico activo (API) como objetos con una morfología diferente sobre la superficie del material portador. Por consiguiente, con el objeto de encontrar si se ha obtenido un adsorbato de acuerdo con la presente invención, una persona experta en este campo puede comparar las imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM) de los productos obtenidos con las imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM) a partir del material portador puro (el vehículo mismo, es decir, sin el ingrediente farmacéutico activo (API)). En las modalidades preferidas, en el caso de que las imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM) del producto obtenido, es decir, el adsorbato, muestren objetos con una morfología esencialmente diferente de la morfología del vehículo mismo, el producto obtenido no es un adsorbato de acuerdo con la presente invención.

En el adsorbato de acuerdo con la invención, el ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, tal como tadalafil, está de preferencia principalmente en una forma amorfa, de preferencia esencialmente todo el ingrediente farmacéutico activo (API), por ejemplo, todo el tadalafil, está en una forma amorfa. Éste es el caso si un análisis del adsorbato o de la forma de dosificación, empleando los métodos adecuados conocidos por una persona experta en este campo, tal como calorimetría de exploración diferencial (DSC) o difracción en polvo de rayos-X (XRPD), no muestra reflejos o transición de fusión de la forma cristalina del ingrediente farmacéutico activo (API) respectivo. Los reflejos característicos del ingrediente farmacéutico activo (API) respectivo pueden ser derivados por una persona experta en este campo a partir de las bases de datos, o simplemente medíante la medición del material de partida del ingrediente farmacéutico activo (API) en una forma cristalina. Las listas de picos de los reflejos característicos de tadalafil se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2006/0111571. La expresión "adsorbato" adicionalmente se refiere a un vehículo aislado (estado seco) que contiene al ingrediente farmacéutico activo (API) adsorbido sobre su superficie interna y/o externa. Este adsorbato se puede utilizar para la preparación de las formas de dosificación como se describen en la presente.

También se prefiere entonces que el vehículo tenga una ala área superficial BET, de preferencia el área superficial BET es cuando menos de 1 m2/g, todavía más preferiblemente el área superficial BET está en un intervalo de 10 a 10,000 m2/g, todavía más preferiblemente de 20 a 5,000 m2/g, y de una manera muy preferible de 100 a 1,000 m2/g, también de preferencia de 10 a 1,000 m2/g, todavía más preferiblemente de 20 a 500 m2/g, y también de preferencia de 100 a 450 m2/g. La determinación del área superficial BET del vehículo se puede llevar a cabo de acuerdo con el método como se describe en el artículo: J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938). Adicionalmente se prefiere que los vehículos con las superficies BET definidas tengan una porosidad como se define más adelante.

El vehículo para utilizarse de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier vehículo en partículas y/o poroso, como se define anteriormente. De preferencia, el vehículo es un vehículo inorgánico. Además, de preferencia, el vehículo no cambia esencialmente su morfología antes, durante y después de la adsorción del ingrediente farmacéutico activo (API). De preferencia, el vehículo es dióxido de silicio, más preferiblemente dióxido de silicio coloidal, o dióxido de silicio precipitado. Ambos tipos de dióxido de silicio se caracterizan por una alta área superficial debido a los poros abiertos. Los vehículos adecuados son, por ejemplo, Aerosil® 90, 130, 150, 200 ó 380 ó Aerosil® OX 50, por ejemplo, 50 ó TT 600 (Evonik Degussa GmbH, Alemania), o se puede utilizar la serie Syloid, tal como Syloid 244 ó Syloid AL-1 (Grace Davison, EUA), la serie de sílice pirogénica HDK, tal como HDK N20 (Wacker Chemie AG, Alemania). De preferencia, se puede utilizar Aerosil® 200 ó Syloid 244, más preferiblemente se puede utilizar Syloid AL-1. También de preferencia, el vehículo es celulosa microcristalina silicificada, el material portador adecuado, por ejemplo, se puede obtener en JRS Pharma, vendido bajo el nombre comercial PROSOLV® SMCC.

De una manera adicionalmente preferida, la porosidad del vehículo es de preferencia de cuando menos el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento, o el 60 por ciento. También de preferencia, la porosidad está en el intervalo de entre el 10 y el 70 por ciento, además de preferencia de entre el 20 y el 70 por ciento, incluso además de preferencia de entre el 30 y el 70 por ciento o de entre el 40 y el 70 por ciento. El término "porosidad", como se utiliza en la presente, se refiere a la porosidad de poros abiertos, la cual se puede determinar utilizando el método anteriormente mencionado. Los poros abiertos del vehículo típicamente serán accesibles al solvente que contiene el ingrediente farmacéutico activo (API) durante el proceso para la preparación de los adsorbatos.

Los adsorbatos de acuerdo con la presente invención pueden contener una alta cantidad del ingrediente farmacéutico activo (API), en particular, tadalafil, fenofibrato, lovastatina, simvastatina, adsorbido sobre la superficie de la partícula portadora o sobre la superficie interna de los poros. De preferencia, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo (API) en el adsorbato está en el intervalo del 0.01 al 40 por ciento en peso, de preferencia en el intervalo del 0.1 al 30 por ciento en peso, más preferiblemente en el intervalo del 1 al 30 por ciento en peso, y todavía más preferiblemente en el intervalo del 10 al 30 por ciento en peso.

Adicionalmente, los adsorbatos de acuerdo con la presente invención pueden contener agentes solubles en agua. Estos agentes solubles en agua son solubles en el solvente utilizado para la preparación de los adsorbatos de acuerdo con la presente invención. Los agentes solubles en agua preferidos son propilenglicol, citrato de trietilo, polisorbatos y polietilenglicol 400.

La presente invención también se refiere a una forma de dosificación que comprende el adsorbato de acuerdo con la invención.

En adición al adsorbato, la forma de dosificación de acuerdo con la invención de preferencia contiene cuando menos un excipiente, más preferiblemente cuando menos dos excipientes, todavía más preferiblemente cuando menos tres excipientes, y todavía más preferiblemente cuando menos cuatro excipientes. Los excipientes adecuados son conocidos en la materia; de preferencia los excipientes se seleccionan a partir del grupo que consiste en diluyentes, enlazadores, rellenos, desintegrantes, lubricantes, edulcorantes, derrapantes, agentes de liberación controlada, saborizantes y agentes colorantes, de preferencia los rellenos se seleccionan a partir del grupo que consiste en diferentes grados de almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón pre-gelatinizado, almidón completamente pre-gelatinizado; celulosa, tal como celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada, manitol, eritritol; lactosa, tal corno monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por aspersión o lactosa molida; sales de calcio, tales como fosfato de calcio, fosfato ácido de calcio, carbonato de calcio, sorbitol, y xilitol, de una manera particularmente preferible, los rellenos se seleccionan a partir del grupo que consiste en almidón pre-gelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, monohidrato de lactosa, lactosa secada por aspersión y lactosa molida; los desintegrantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en carmelosa-calcio, almidón de carboximetilo de sodio, croscarmelosa de sodio (sal sódica de carboxi-metil-éter de celulosa, reticulada), almidón, tal como glicolato de almidón de sodio o almidón de maíz, polivinil-pirrolidona reticulada (crospovidona), e hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución; de una manera particularmente preferible, los desintegrantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y crospovidona; los lubricantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácido esteárico, behenato de glicerilo, talco, estearil-fumarato de sodio y estearato de magnesio, de una manera particularmente preferible, los lubricantes son estearato de magnesio y estearil-fumarato de sodio; los enlazadores se seleccionan a partir del grupo que consiste en polivinil-pirrolidona (Povidona), copolímeros de vinil-pirrolidona con otros derivados de vinilo (Copovidona), hidroxi-propil-metil-celulosa, metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, acacia en polvo, gelatina, goma guar, carbómero, tal como carbopol, polimetacrilatos y almidón; los diluyentes se seleccionan a partir de carbohidratos, tales como monosacáridos como glucosa, oligosacáridos como sacarosa, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa o lactosa molida, y alcoholes de azúcar como sorbitol, manitol, eritrol, y xilitol, de una manera particularmente preferible, el diluyente se selecciona a partir del grupo que consiste en sorbitol y lactosa molida; los derrapantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en sílice coloidal, sílice coloidal hidrofóbico, y trisilicato de magnesio, tal como talco; los agentes de liberación controlada (CR), para la producción de las formas de dosificación sólidas de liberación controlada (CR) basadas en matriz, de preferencia se seleccionan a partir del grupo que consiste en polímeros de alta viscosidad solubles en agua, tales como hidroxi-propil-celulosa e hipromelosa, y agentes lipofílicos formadores de matriz, tales como behenato de glicerilo; y/o los edulcorantes se seleccionan a partir del grupo que consiste en aspartame, sacarina de sodio, glicirrizinato de dipotasio, aspartame, estevia, taumatina, y similares; además de preferencia los excipientes son celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa molida, lactosa secada por aspersión, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio. Adicionalmente, la liberación del ingrediente farmacéutico activo (API) a partir de las formas de dosificación sólidas también se puede controlar por medio de la aplicación de un recubrimiento de liberación controlada (CR). En este aspecto, se puede emplear cualquier polímero adecuado que sea conocido por una persona experta en este campo, con el objeto de producir un recubrimiento de liberación prolongada o retardada que se aplique sobre las formas de dosificación sólidas que contengan el adsórbate En una modalidad preferida de la invención, la forma de dosificación contiene cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía más preferiblemente cuando menos tres, y todavía más preferiblemente cuando menos cuatro de los excipientes a partir del grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio, y, lactosa. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, la forma de dosificación contiene todos los excipientes anteriormente mencionados.

Se prefiere adicionalmente que la forma de dosificación de acuerdo con la invención contenga una cantidad de adsorbato en el intervalo del 1 al 95 por ciento en peso, más preferiblemente en el intervalo del 5 al 90 por ciento en peso, todavía más preferiblemente en el intervalo del 10 al 70 por ciento en peso, y de una manera muy preferible en el intervalo del 20 al 50 por ciento en peso.

La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los adsorbatos de acuerdo con la invención. El proceso para la preparación de un adsorbato comprende los pasos de: a) proporcionar una solución que consiste en un solvente no polar o una mezcla de solventes no polares y un ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, en donde el término "prácticamente insoluble en agua" define que la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API) es menor o igual a 0.1 miligramos/mililitro, y opcionalmente un agente soluble en agua; b) combinar la solución resultante con un vehículo de soporte sólido en la forma de partículas o de un material poroso en partículas, y c) remover el solvente para formar un adsorbato del ingrediente farmacéutico activo (API)/vehículo, en donde el solvente no polar permite la adsorción del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre las partículas portadoras, pero sustancialmente no da un precipitado del ingrediente farmacéutico activo (API). El solvente se puede remover empleando cualesquiera métodos conocidos.

De preferencia, el solvente se remueve mediante filtración o evaporación o una combinación de evaporación y filtración, más preferiblemente el solvente se remueve mediante una combinación de evaporación y filtración, más preferiblemente mediante una combinación de evaporación lenta y filtración. En adición, la evaporación lenta conduce a un proceso de adsorción equilibrada que conduce a la formación de adsorbatos que tienen mejores propiedades. Por ejemplo, en el caso de la evaporación rápida del solvente (como, por ejemplo, cuando se emplea un proceso de secado por aspersión), la sustancia con frecuencia está en un estado físico desequilibrado, con una estabilidad física y química deteriorada. La evaporación lenta da como resultado un estado físico equilibrado con una estabilidad física y química superior.

El ingrediente farmacéutico activo (API) que se utiliza en el proceso de acuerdo con la presente invención, cuando se determina como una propiedad como tal (es decir, no en la forma de adsorbato), es prácticamente insoluble en agua. El término "prácticamente insoluble en agua", dentro del significado de la presente invención, denota una solubilidad de menos o igual a 0.1 miligramos/mililitro, como se define en las Farmacopeas de los Estados Unidos o Europea, tales como la Farmacopea de los Estados Unidos (U. S. P.) XXI (página 1441). De preferencia, el ingrediente farmacéutico activo (API) para utilizarse en el proceso es tadalafil. Los vehículos que son adecuados para el proceso de acuerdo con la invención, se definen anteriormente.

En el proceso para la preparación de los adsorbatos de acuerdo con la invención, se ha encontrado que es significativa la selección de un solvente adecuado en relación tanto con un vehículo dado como con un ingrediente farmacéutico activo (API) para utilizarse. Para determinar una combinación adecuada de solvente/vehículo, se puede llevar a cabo la siguiente prueba de referencia general: Se disuelve un tipo y cantidad deseados de un ingrediente farmacéutico activo (API) en un solvente que se vaya a probar, y se combina con un vehículo apropiado con suficiente área superficial, como se determina mediante BET. De preferencia, la cantidad de vehículo se selecciona con el objeto de que se proporcionen cuando menos 500 m2 de superficie de vehículo / gramo de ingrediente farmacéutico activo (API), más preferiblemente cuando menos 1,000 m2 de superficie de vehículo / gramo de ingrediente farmacéutico activo (API), todavía más preferiblemente cuando menos 1,500 m2 de superficie de vehículo / gramo de ingrediente farmacéutico activo (API), además de preferencia cuando menos 2,000 m2 de superficie de vehículo / gramo de ingrediente farmacéutico activo (API), más preferiblemente cuando menos 3,000 m2 de superficie de vehículo / gramo de ingrediente farmacéutico activo (API). Después de la adición del vehículo a la solución, se reduce la concentración de el ingrediente farmacéutico activo (API) libre en la solución, en el caso de una combinación adecuada de solvente/vehículo. Si no se forman precipitados, por ejemplo, durante el proceso de remoción del solvente, la combinación de solvente/vehículo es adecuada y dará como resultado los adsorbatos de acuerdo con la invención. Como se describe anteriormente, el adsorbato obtenido de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, se puede analizar mediante toma de imágenes del microscopio de electrones de exploración (SEM).

En el caso de que no se presente ninguna reducción de la concentración del ingrediente farmacéutico activo (API) libre después de la adición del vehículo, la combinación de solvente/vehículo no es adecuada para el ingrediente farmacéutico activo (API) deseado, y el ingrediente farmacéutico activo (API) no se adsorberá apropiadamente sobre el vehículo. El Ejemplo 1 ejemplifica esta prueba para la preparación de un adsorbato de tadalafil.

El solvente orgánico se puede remover mediante cualquier método conocido por una persona experta en este campo. De preferencia, el solvente se remueve mediante filtración o evaporación, o mediante una combinación de evaporación y filtración, más preferiblemente el solvente se remueve mediante una combinación de evaporación y filtración. El solvente orgánico se puede remover mediante evaporación en una atmósfera normal o con un vacío parcial. La evaporación de preferencia se lleva a cabo de tal manera que el solvente orgánico se evapore lentamente, de una manera adecuada durante un período de cuando menos 15 minutos, además de preferencia de cuando menos 30 minutos, más preferiblemente durante un período de cuando menos 2 horas. Este proceso de evaporación lenta tiene el beneficio de que se pueden evitar los pasos no económicos, complejos y laboriosos del proceso, que de otra manera serían necesarios para una evaporación rápida. Adicionalmente, el proceso de evaporación lenta conduce a una mejor formación del adsorbato. Más aún, la evaporación lenta conduce a un proceso de adsorción equilibrada que conduce a la formación de adsorbatos que tienen mejores propiedades. Por ejemplo, en el caso de la evaporación rápida del solvente, la sustancia con frecuencia está en un estado físico desequilibrado, con una estabilidad física y química deteriorada. La evaporación lenta da como resultado un estado físico equilibrado con una estabilidad física y química superior.

De preferencia, el solvente para utilizarse en el proceso de acuerdo con la invención es un solvente orgánico no polar o una mezcla de solventes orgánicos no polares, de preferencia, el solvente es un hidrocarburo clorado, y de preferencia se utiliza dicloro-metano (DCM). De preferencia, los solventes anteriormente mencionados se utilizan en una combinación con dióxido de silicio o celulosa microcristalina, de preferencia celulosa mícrocristalina silicificada, de preferencia dióxido de silicio, como el vehículo. El solvente también puede ser también una mezcla de solventes.

En otra modalidad preferida de la invención, se agrega cuando menos un agente soluble en agua como se define anteriormente, en cualquier momento durante el proceso, de preferencia antes del paso (d).

La presente invención adicionalmente se refiere a un proceso para la preparación de una forma de dosificación de acuerdo con la invención, el cual comprende los pasos de: a) proporcionar una mezcla del adsorbato de acuerdo con la invención y los excipientes, b) moler finamente la mezcla del paso (a), y de preferencia mezclar la mezcla finamente molida del paso (a) con excipientes, de preferencia con excipientes como se definen en el punto (7), o co-moler o dispersar finamente la mezcla del paso (a) con excipientes, de preferencia con excipientes como se definen en el punto (7), de preferencia en un molino de impacto, c) la formulación de la mezcla del paso (b) en una forma de dosificación. Para el paso (c), de preferencia se utiliza un proceso de granulación seca. En el caso de las formulaciones con una concentración de adsorbato del 20 por ciento (peso/peso) o menos (cantidad de adsorbato por cantidad de forma de dosificación), de preferencia se emplea la compresión directa. Si la concentración del adsorbato es mayor del 20 por ciento, de preferencia se emplea un proceso de granulación seca.

De acuerdo con la invención, se pueden utilizar uno o más excipientes, como se describe anteriormente. Los excipientes preferidos también se describen anteriormente. En una modalidad preferida, se utiliza cuando menos un excipiente, de preferencia, el excipiente es un excipiente hidrofílico de grado fino, y de una manera muy preferible, el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste en lactosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, crospovidona y croscarmelosa de sodio. Más preferiblemente, se utiliza cuando menos celulosa microcristalina, de preferencia celulosa microcristalina silicificada, y croscarmelosa de sodio.

La mezcla resultante a partir del paso (a) de preferencia se somete a un paso de molienda. De preferencia, la mezcla se muele finamente, y de una manera muy preferible, se muele por impacto. A partir de las partículas resultantes, el 90 por ciento son iguales o más pequeñas que 500 mieras, de preferencia el 90 por ciento de las partículas resultantes están en el intervalo de 50 a 500 mieras, más preferiblemente en el intervalo de 100 a 400 mieras, todavía más preferiblemente en el intervalo de 200 a 300 mieras, y de una manera muy preferible en el intervalo de 220 a 260 mieras. También de preferencia, a partir de las partículas resultantes, el 90 por ciento son iguales o más pequeñas que 500 mieras, de preferencia el 90 por ciento de las partículas resultantes son iguales o más pequeñas que 400 mieras, más preferiblemente son iguales o más pequeñas que 300 mieras.

Se prefiere adicionalmente que, después del paso (b), se agregue cuando menos un excipiente adicional, como se define en la presente, de preferencia glícolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, estearil-fumarato de sodio y estearato de magnesio. Después del paso (b), y antes del paso (c), se pueden llevar a cabo pasos adicionales de mezcla y/o molienda.

Como un último paso, la mezcla se formula en una forma de dosificación. Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar mediante los procesos tecnológicos bien conocidos. De preferencia, se puede emplear cualquier técnica de formulación seca que sea conocida por una persona experta en este campo, tal como granulación seca o compresión directa, de preferencia en el caso de las formulaciones con una concentración de adsorbato del 20 por ciento o menos (peso/peso), se emplea la compresión directa, y en el caso de las formulaciones con más altas concentraciones de adsorbato (20 por ciento (peso/peso) o más), se prefiere la granulación seca. La compresión directa, así como la granulación seca, en relación con otras tecnologías del proceso, tienen la ventaja de que eliminan la necesidad de agua o alcohol, y pueden eliminar adicionalmente la necesidad de todavía otros solventes, e incluso de cualesquiera sustancias líquidas y, por consiguiente, permiten la formulación de fármacos sensibles al solvente. Adicionalmente, la omisión de agua o alcohol o de otros solventes, evita adicionalmente la cristalización del ingrediente farmacéutico activo (API) y, por consiguiente, adicionalmente contribuye a una mayor velocidad de disolución, comparándose con la velocidad de disolución del ingrediente farmacéutico activo (API) que está presente en una forma cristalina. Es decir, este aspecto de la presente invención es valioso no solamente para un ingrediente farmacéutico activo (API) que tiene una baja solubilidad en agua (que indica la naturaleza hidrofóbica del ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado), sino que también para un ingrediente farmacéutico activo (API) que es sensible a los solventes en general, y todavía más para un ingrediente farmacéutico activo (API) con una tendencia a formar precipitados o a cristalizarse en los solventes (en particular, agua o alcohol, tal como metanol o etanol). Adicionalmente, la compresión directa es la manera más rápida y más efectiva por el costo de preparación de tabletas. Con el objeto de llevar a cabo la compresión directa, una persona experta en este campo puede elegir un aparato adecuado. Con el objeto de formar tabletas con un granulado seco, una persona experta en este campo puede elegir un aparato adecuado, por ejemplo, se puede utilizar una máquina formadora de tabletas giratoria. Una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier forma de dosificación farmacéuticamente adecuada, de preferencia en una forma sólida, incluyendo tabletas, cápsulas (cápsulas blandas y duras), caplets, grageas, y bolsitas. Una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención está de preferencia en la forma de una tableta. Adicionalmente, la forma de dosificación puede comprender un recubrimiento. Los recubrimientos adecuados son conocidos en la materia, por ejemplo, recubrimientos de película, usualmente aplicados para propósitos de colorear. Adicionalmente, la forma de dosificación puede ser una forma de dosificación flotante (FDF).

La presente invención adicionalmente se refiere al uso de un adsorbato de acuerdo con la invención, para la preparación de una forma de dosificación.

La presente invención también se refiere a la forma de dosificación de acuerdo con la invención, para utilizarse en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, o de las disfunciones sexuales, tales como la disfunción eréctil masculina.

Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la disolución del tadalafil cristalino y los precipitados de tadalafil en comparación con un adsorbato de tadalafil a partir de dicloro-metano (DCM) de acuerdo con la invención. Los vehículos que comprenden tadalafil se han preparado como se describe en el Ejemplo 1. La Figura 1 muestra el perfil de disolución de las siguientes muestras: tadalafil al 10 por ciento sobre Aerosil® 380 a partir de dicloro-metano (DCM), tadalafil al 10 por ciento sobre MgO a partir de dicloro-metano (DCM), tadalafil al 10 por ciento sobre Al203 a partir de dicloro-metano (DCM), y tadalafil al 10 por ciento sobre Ti02 a partir de dicloro-metano (DCM) en regulador de fosfato 20 mM, pH de 6.9.

La Figura 2 muestra la disolución del adsorbato de tadalafil puro ("TDL"), y de los adsorbatos de tadalafil con diferentes aditivos hidrofílicos como propilenglicol ("TDL-PG"), citrato de trietilo ("TDL-TEC"), y polietilenglicol 400 ("TDL-PEG"). La proporción de tadalafil : Aerosil : aditivo es de 1 : 5 : 0.3 en peso/peso. La preparación de los adsorbatos utilizando agentes solubles en agua se describe en los Ejemplos 2 y 13.

La Figura 3 muestra la disolución a partir de muestras como se preparan en los Ejemplos 3, 4 y 5. Se utiliza un aparato de disolución A2 (1,000 mililitros, 50 rpm) como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), el medio de disolución es agua con el 0.5 por ciento de dodecil-sulfato de sodio (SDS). Los Ejemplos 3 y 4 muestran un perfil de disolución más rápido. Las composiciones utilizadas en estos ejemplos se preparan mediante molienda de impacto del adsorbato de tadalafil con excipientes. La composición de acuerdo con el Ejemplo 5 se prepara sin molienda de impacto.

Las Figura 4a a 4c muestran una imagen del microscopio de electrones de exploración (SEM) de un adsorbato de acuerdo con la presente invención, es decir, sin precipitados y/o cristales (Figura 4a), y una imagen del microscopio de electrones de exploración (SEM) de un vehículo con el ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de un cristal (Figuras 4b y 4c).

La Figura 5 muestra la disolución del adsorbato, preparado como se describe en el Ejemplo 18, y comparándose con la disolución del tadalafil puro.

La Figura 6 muestra el perfil de disolución de las muestras como se preparan en el Ejemplo 6. Se utiliza un aparato de disolución A2 (1,000 mililitros, 75 revoluciones por minuto), y el medio de disolución es agua con el 0.5 por ciento de dodecil-sulfato de sodio (SDS).

La Figura 7 muestra la disolución del fenofibrato cristalino (FEN) en comparación con un adsorbato de fenofibrato a partir de di-isopropil-éter / hexano normal como se describe en el Ejemplo 19. La Tabla 2 muestra el perfil de disolución del fenofibrato y fenofibrato al 10 por ciento sobre SYLOI D® AL1 en agua.

La Figura 8 muestra la disolución de la lovastatina cristalina (LVS) en comparación con un adsorbato de lovastatina a partir de tricloro-metano / di-isopropil-éter, como se describe en el Ejemplo 20. La Tabla 3 muestra el perfil de disolución de la lovastatina y la lovastatina al 10 por ciento sobre SYLOID® AL1 en ácido clorhídrico 0.02 M.

La Figura 9 muestra la disolución de la simvastatina cristalina (SVS) en comparación con un adsorbato de simvastatina a partir de dicloro-metano (DCM), como se describe en el Ejemplo 21. La Tabla 4 muestra el perfil de disolución de la simvastatina y simvastatina al 10 por ciento sobre SYLOID® AL1 en ácido clorhídrico 0.02 M.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de adsorbatos (de acuerdo con la invención), v precipitados (por razones de comparación) 0.1 gramos de tadalafil se disolvieron en 20 mililitros de dicloro-metano (DCM). Se agregaron 5 mililitros de la solución resultante a 0.25 gramos de un soporte sólido (Aerosil® 380, Al203, MgO, Ti02). Subsiguientemente, el solvente se removió por evaporación.

Las muestras se analizaron utilizando calorimetría de exploración diferencial (DSC), y difracción en polvo de rayos-X (XRPD). Utilizando la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) se confirmó que en todos los productos, el ingrediente farmacéutico activo (API) (adsorbato o precipitados) era amorfo. El uso de dicloro-metano (DCM) como el solvente para el tadalafil, y de Aerosil como el vehículo, da el adsorbato de acuerdo con la invención. El uso de MgO, Al203 y Ti02 como vehículos, da como resultado los precipitados (Véase la Figura 1).

En todos los productos anteriores, el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el vehículo mostró una velocidad de disolución notoriamente mejorada sobre el tadalafil cristalino. El adsorbato, 10 por ciento de tadalafil sobre Aerosil ® 380 a partir de dicloro-metano (DCM), mostró una velocidad de disolución notoriamente mejorada sobre otras formas, en especial los precipitados (véase el resto de las muestras). Los resultados se muestran en la Tabla 1 y en la Figura 1. Más aún, la velocidad de disolución del tadalafil a partir del adsorbato, que tiene una proporción adsorbida del 10 por ciento de tadalafil sobre Aerosil ® 380 (porcentaje en peso en relación con el adsorbato total), a partir del solvente de dicloro-metano (DCM), mostró una velocidad de disolución notoriamente mejorada comparándose con la velocidad de disolución del adsorbato, que tiene el 10 por ciento de tadalafil sobre Aerosil ® 380, adsorbido a partir del solvente de tetrahidrofurano (THF) (no mostrado).

Tabla 1 Tadalafil, adsorbato y precipitados a partir de dicloro-metano (DCM) Cantidad disuelta (pg/mL) 10% sobre 10% 10% 0% Tiempo Tadalafil Aerosil sobre sobre sobre (min) cristalino 380 Al203 MgO Ti02 2 2.9 103.3 37.1 37.0 27.2 Cantidad disuelta ( g/mL) 10% sobre 10% 10% 10% Tiempo Tadalafil Aerosil sobre sobre sobre (min) cristalino 380 Al203 MgO TiOz 5 14.6 146.0 70.8 45.3 49.3 10 24.2 153.5 76.8 54.0 60.3 15 27.0 200.3 78.0 54.4 65.3 25 32.9 151.1 82.3 57.7 68.0 40 34.4 112.3 78.9 59.4 69.8 Ejemplo 2: Uso de agentes solubles en agua Los adsorbatos de acuerdo con la presente invención tienen características superficiales específicas dependiendo de la molécula que sea adsorbida (por ejemplo, el tadalafil es una molécula lipofílica ésta da como resultado una superficie lipofílica). Las características superficiales se pueden modificar mediante la inclusión de agentes solubles en agua, tales como propilenglicol (PG), citrato de trietilo (TEC), o polietilenglicol 400 (PEG). Esta modificación da como resultado una mejor humectabilidad del adsorbato, y adicionalmente la aceleración de la disolución del ingrediente farmacéutico activo (API) (compare la Figura 2). 1.6 gramos de tadalafil se disolvieron en 300 mililitros de dicloro-metano (DCM). Se agregó el agente soluble en agua (0.48 gramos), seguido por la adición de Aerosil 380 (10 gramos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces el solvente se removió por evaporación.

Ejemplo 3: Composición y preparación de tabletas recubiertas con película de tadalafil Componente Composición (% en peso/peso) Adsorbato de tadalafil 30.6 Lactosa molida 45.7 Celulosa microcristalina 9.2 Croscarmelosa de sodio 5.5 Glicolato de almidón de sodio 8.3 Estearato de magnesio 0.7 El adsorbato de tadalafil (el cual contiene el 15 por ciento de tadalafil adsorbido sobre Aerosil ® 380) se mezcla con lactosa molida, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio. La mezcla se muele dos veces en un molino de impacto (tamiz: 0.25 milímetros, 5,000 revoluciones por minuto, martillo). Se agregan 2/3 partes del glicolato de almidón de sodio, se mezclan durante 2 minutos, se agrega estearato de magnesio, y se mezcla durante 1 minuto. La mezcla obtenida de esta manera se rompe en trozos, y se muele en un molino tamizador de barra oscilatorio: primero a través de un tamiz de 2.0 milímetros, y finalmente a través de un tamiz de 1.0 milímetro. Se obtiene un granulado seco: se agrega 1/3 parte del glicolato de almidón de sodio, y se mezcla durante 2 minutos. La mezcla final se formó en tabletas utilizando una máquina formadora de tabletas giratoria, para proporcionar las tabletas con una masa de 436 miligramos. El tamaño del lote fue de 800 gramos.

Las tabletas se recubrieron con película adicionalmente para propósitos de colorearlas. Se utilizó un recubrimiento basado en hipromelosa estándar. El recubrimiento de película se llevó a cabo en un recubridor de bandeja con un tambor perforado.

Ejemplo 4: Composición y preparación de tabletas de tadalafil Componente Composición (% en peso/peso) Adsorbato de tadalafil 30.6 Celulosa microcristalina 54.9 Croscarmelosa de sodio 5.5 Glicolato de almidón de sodio 8.3 Estearato de magnesio 0.7 El adsorbato de tadalafil (el cual contiene el 15 por ciento de tadalafil adsorbido sobre Aerosil ® 380) se mezcla con celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio. La mezcla se muele dos veces en un molino de impacto (tamiz: 0.25 milímetros, 5,000 revoluciones por minuto, martillo). Se agregan 2/3 partes del glicolato de almidón de sodio, se mezclan durante 2 minutos, se agrega estearato de magnesio, y se mezcla durante 1 minuto. La mezcla obtenida se rompe en trozos y se muele en un molino tamizador de barra oscilatorio: primero a través de un tamiz de 2.0 milímetros, y finalmente a través de un tamiz de 1.0 milímetro. Se obtiene un granulado seco: se agrega 1/3 parte del glicolato de almidón de sodio, y se mezcla durante 2 minutos. La mezcla final se formó en tabletas utilizando una máquina formadora de tabletas giratoria, hasta obtener tabletas con una masa de 436 miligramos. El tamaño del lote fue de 800 gramos.

Ejemplo 5: Composición v preparación de tabletas de tadalafil Componente Composición (% en peso/peso) Adsorbato de tadalafil 33.9 Lactosa molida 25.9 Celulosa microcristalina 35.9 Croscarmelosa de sodio 3.5 Estearato de magnesio 0.8 El adsorbato de tadalafil se mezcla con lactosa molida, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio. Se agrega estearato de magnesio, y se mezcla durante 1 minuto. La mezcla se rompe en trozos, y se muele en un molino de tamiz de barra oscilatorio: primero a través de un tamiz de 2.0 milímetros, y finalmente a través de un tamiz de 1.0 milímetro. Se obtiene un granulado seco, y se forman las tabletas utilizando una máquina formadora de tabletas giratoria, para proporcionar las tabletas con una masa de 400 miligramos. El tamaño del lote fue de 800 gramos. Ejemplo 6: Composición y preparación de tabletas de tadalafil Componente Composición (% en peso/peso) Adsorbato de tadalafil 33.3 Lactosa secada por aspersión 23.5 Celulosa microcrlstalina silicificada 20.0 Crospovidona 12.0 Hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución 10.0 Estearil-fumarato de sodio 1.2 El adsorbato de tadalafil (el cual contiene el 15 por ciento de tadalafil adsorbido sobre Syloid AL-1) se mezcla con lactosa secada por aspersión, celulosa microcristalina silicificada, crospovidona e hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución. La mezcla se muele en un molino de impacto (tamiz: 0.5 milímetros, 5,000 revoluciones por minuto, martillo). Estearato de magnesio se agregó y se mezcla durante 1 minuto. La mezcla obtenida de esta manera se rompe en trozos y se muele en un molino tamizador de barra oscilatorio: primero a través de un tamiz de 2.0 milímetros, y finalmente a través de un tamiz de 1.0 milímetro. La mezcla final se forma en tabletas utilizando una máquina formadora de tabletas giratoria, para proporcionar las tabletas con una masa de 400 miligramos. El tamaño del lote es de 800 gramos.

Los adsorbatos con los aditivos hidrofílicos y las muestras descritas en los Ejemplos 3 a 5, se probaron adicionalmente para determinar su disolución.

Los Ejemplos 3 a 5 muestran que el adsorbato de acuerdo con la invención se puede incorporar en tabletas por medio de los procesos aplicables en la manufactura de tabletas. Las formas de dosificación resultantes tienen buenas propiedades con respecto a la disolución del ingrediente farmacéutico activo (API). Sin embargo, el perfil de disolución se puede mejorar adicionalmente mediante la co-molienda fina del adsorbato, en particular, con excipientes hidrofílicos de grado fino. Esto da como resultado la liberación completa del ingrediente farmacéutico activo (API) a partir de las tabletas (véanse los Ejemplos 3 y 4). El Ejemplo 5 se prepara mediante la mera mezcla física; sin embargo, sin una co-molienda fina. Los perfiles de disolución de los Ejemplos 3 a 5 se proporcionan en la Figura 3, y es evidente la mejora de la disolución de las muestras finamente molidas.

Ejemplo 7: Adsorbato de Tadalafil - Aerosil® 200 El tadalafil (2 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (500 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó Aerosil® 200 (20 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo una presión reducida a 40°C. El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 20.6 gramos del adsorbato.

Ejemplo 8: Adsorbato de Tadalafil - Aerosil® 200 El tadalafil (50.4 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (7.5 litros). La mezcla se calentó a reflujo, y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó Aerosil® 200 (430 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo una presión reducida a 40°C. El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 473 gramos del adsorbato.

Ejemplo 9: Adsorbato de Tadalafil - Aerosil® 380 El tadalafil (2 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (300 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó Aerosil® 380 (10 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo una presión reducida a 40°C.

El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 8 gramos del adsorbato.

Ejemplo 10: Adsorbato de Tadalafil - Aerosil® 380 El tadalafil (70 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (8.5 I). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó Aerosil® 380 (350 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo una presión reducida a 40"C. El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 383 gramos del adsorbato.

Ejemplo 11: Adsorbato de Tadaíafil - Aerosil® 380 El tadaíafil (2.4 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (450 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó Aerosil® 380 (10 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora utilizando una mezcladora de rotor-estator (Ultraturax) a 8,000 revoluciones por minuto. El solvente entonces se evaporó bajo presión reducida a 40°C. El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 9.4 gramos del adsorbato.

Ejemplo 12: Adsorbato de Tadaíafil - Aerosil® 380 El tadaíafil (2.2 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (450 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó Aerosil® 380 (10 gramos). Durante la agitación, la suspensión se sometió a ultrasonido durante 1 hora a 25°C. El solvente entonces se evaporó bajo una presión reducida a 40'C. El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 9.6 gramos del adsorbato.

Experimento 13: Adsorbato de Tadaíafil - Citrato de Trietilo -Aerosil® 380 El tadaíafil (1.6 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (300 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Cuando se disolvió todo el material, la solución transparente se enfrió a 25°C, y se agregó citrato de trietilo (0.48 gramos). La mezcla se agitó a 25°C durante 10 minutos. Se agregó Aerosil® 380 (10 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo presión reducida a 40°C. El producto se molió a través de un tamiz de 0.50 milímetros, y entonces se secó durante la noche al vacío a 60°C, para dar 5 gramos del adsorbato.

Ejemplo 14: Adsorbato de Tadalafil - SYLOID ® 244FP El tadalafil (7 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (1.1 litros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución caliente se filtró, y se agregó SYLOID ® 244FP (35 gramos) al filtrado transparente. La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo presión reducida a 40°C. El producto se secó durante la noche al vacío a 25°C, para dar 35 gramos del adsorbato.

Ejemplo 15: Adsorbato de Tadalafil - SYLOID ® 244FP El tadalafil (2 gramos) se suspendió en dícloro-metano (DCM) (300 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución caliente se filtró, y se agregó SYLOID ® 244FP (10 gramos) al filtrado transparente. La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora.

La mezcla entonces se concentró lentamente bajo presión reducida a 40°C hasta obtener la masa de 140 gramos. Los sólidos se filtraron y se secaron durante la noche al vacío a 25°C, para dar 10.5 gramos del adsorbato.

Ejemplo 16: Adsorbato de Tadalafil - SYLOID ® AL-1 El tadalafil (14 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (2.2 I). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución caliente se filtró, y se agregó SYLOID® AL-1 (70 gramos) al filtrado transparente. La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó bajo presión reducida a 40°C. El producto se secó durante la noche al vacío a 25°C para dar 80 gramos del adsorbato.

Ejemplo 17: Adsorbato de Tadalafil - SYLOID ® AL-1 El tadalafil (1.94 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (300 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución caliente se filtró, y se agregó SYLOI D ® AL-1 (10 gramos) al filtrado transparente. La suspensión se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla entonces se concentró lentamente bajo presión reducida (740 mbar) a 40°C hasta obtener la masa de 90 gramos. Los sólidos se filtraron y se secaron durante la noche al vacío a 45°C, para dar 11.1 gramos del adsorbato con una carga del 15.0 por ciento.

Ejemplo 18: Adsorbato de Tadalafil - SYLOID® AL-1 El tadalafil (100 gramos) se suspendió en dicloro-metano (DCM) (15 litros). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó hasta que se disolvió todo el tadalafil. 5 litros de la solución caliente se filtraron, y el filtrado transparente se agregó al SYLOID® AL-1 (540 gramos). La suspensión se agitó a 25°C durante 45 minutos. La mezcla se concentró lentamente bajo presión reducida (740 mbar) a 40°C, hasta obtener la masa de 3.5 kilogramos. Entonces, se filtraron 2 litros de la solución caliente de tadalafil en dicloro-metano (DCM), y el filtrado se agregó a la suspensión. La mezcla se concentró de nuevo lentamente bajo presión reducida a 40°C, hasta obtener la masa de 3.5 kilogramos. Se repitió la filtración y la adición de una nueva porción de la solución de tadalafil, hasta que se agregó toda la solución. La mezcla se concentró entonces lentamente bajo presión reducida a 40°C, hasta obtener la masa de 2.8 kilogramos. Los sólidos se filtraron y se secaron durante la noche al vacío a 45°C, para dar 625 gramos del adsorbato con una carga del 15.5 por ciento.

Ejemplo 19: Preparación del Adsorbato de Fenofibrato sobre SYLOID® ALL 0.2 gramos del fenofibrato se disolvieron en una mezcla de 10 mililitros de di-isopropil-éter y 40 mililitros de hexano normal.

Se agregaron 2 gramos del SYLOID® AL1 a la solución. Subsiguientemente, el solvente se removió por evaporación.

La muestra se analizó utilizando difracción en polvo de rayos-X (XRPD). Utilizando la difracción en polvo de rayos-X (XRPD), se confirmó que en el producto, el ingrediente farmacéutico activo (API) era amorfo. El uso de la mezcla de di-isopropil-éter y hexano normal como el solvente para el fenofibrato y SYLOID® AL1 como el vehículo, da el adsorbato de acuerdo con la invención.

En el adsorbato obtenido, el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el vehículo mostró una velocidad de disolución notoriamente mejorada sobre el fenofibrato cristalino. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y en la Figura 7.

Tabla 2 Fenofibrato cristalino y adsorbato a partir de di-isopropil-éter / hexano normal Cantidad Disuelta ( g/mL) Tiempo Fenofibrato Cristalino 10% sobre SYLOID® AL1 (min) 2 0.0002 32.08 5 0.024 4.674 10 0.018 2.078 15 0.04 1.504 25 0.016 1.562 40 0.024 1.684 60 0.014 1.4 Ejemplo 20: Preparación de adsorbato de lovastatina sobre SYLOID AL1. 0.2 gramos de lovastatina se disolvieron en una mezcla de 10 mililitros de tricloro-metano y 40 mililitros de di-isopropil-éter. Se agregaron 2 gramos del SYLOID® AL1 a la solución. Subsiguientemente, el solvente se removió por evaporación.

La muestra se analizó utilizando difracción en polvo de rayos-X (XRPD). Utilizando la difracción en polvo de rayos-X (XRPD), se confirmó que el ingrediente farmacéutico activo (API) en el producto era amorfo. El uso de la mezcla de tricloro-metano y di-isopropil-éter como el solvente para la lovastatina y SYLOID® AL1 como el vehículo, da el adsorbato de acuerdo con la invención.

En el adsorbato obtenido, el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el vehículo mostró una velocidad de disolución notoriamente mejorada sobre la lovastatina cristalina. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y en la Figura 8.

Tabla 3 Lovastatina cristalina y adsorbato a partir de tricloro-metano / di-isopropil-éter Cantidad Disuelta (pg/mL) Tiempo Lovastatina Cristalina 10% sobre SYLOID® AL1 (min) 2 0.298 2.579 5 0.403 1.668 10 0.418 1.265 Cantidad Disuelta (pg/mL) Tiempo Lovastatina Cristalina 10% sobre SYLOID® AL1 (min) 15 0.501 1.131 25 0.625 1.046 40 0.523 0.995 60 0.62 0.926 Ejemplo 21: Preparación del adsorbato de simvastatina sobre SYLOID® AL1. 0.2 gramos de simvastatina se disolvieron en 50 mililitros de dicloro-metano (DCM). Se agregaron 2 gramos del SYLOID® AL1 a la solución. Subsiguientemente, el solvente se removió por evaporación.

La muestra se analizó utilizando difracción en polvo de rayos-X (XRPD). Utilizando la difracción en polvo de rayos-X (XRPD), se confirmó que el ingrediente farmacéutico activo (API) en el producto era amorfo. El uso de dicloro-metano (DCM) como el solvente para la simvastatina y SYLOID® AL1 como el vehículo, da el adsorbato de acuerdo con la invención.

En el adsorbato obtenido, el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el vehículo mostró una velocidad de disolución notoriamente mejorada sobre la simvastatina cristalina. Los resultados se muestran en la Tabla 4 y en la Figura 8.

Tabla 4 Simvastatina cristalina y adsorbato a partir de dicloro-metano (DCM) Cantidad Disuelta (pg/mL) Tiempo Lovastatina Cristalina 10% sobre SYLOID® AL1 (min) 2 0.848 3.806 5 1.667 6.909 10 1.853 8.055 15 1.859 8.436 25 2.031 8.919 40 2.145 9.073 60 2.175 8.654

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un adsorbato que comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, asociado con un vehículo en partículas y/o poroso, en donde el adsorbato se prepara utilizando un solvente no polar o una mezcla de solventes no polares, y en donde esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) está en la forma de precipitados, partículas, o cristales.

2. El adsorbato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) está en una forma amorfa.

3. El adsorbato de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) esencialmente no está en la forma de cristales, y también de preferencia el ingrediente farmacéutico activo (API) no se deposita sobre el vehículo en partículas como un precipitado.

4. El adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el vehículo es dióxido de silicio, de preferencia dióxido de silicio coloidal, o sílice porosa.

5. El adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo (API) en el adsorbato está en el intervalo del 0.01 al 40 por ciento en peso.

6. El adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el adsorbato contiene además una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en agentes solubles en agua.

7. Una forma de dosificación que comprende el adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad del adsorbato en la composición farmacéutica está en el intervalo del 1 al 95 por ciento en peso, de preferencia en el intervalo del 5 al 90 por ciento en peso.

9. Un proceso para la preparación de un adsorbato que no comprende esencialmente ningún ingrediente farmacéutico activo (API) en la forma de precipitados, partículas, o cristales, el cual comprende: a) proporcionar una solución que comprende un solvente no polar o una mezcla de solventes no polares y un ingrediente farmacéutico activo (API) que es prácticamente insoluble en agua, y opcionalmente uno o más agentes solubles en agua, b) combinar la solución resultante con un vehículo de soporte sólido en la forma de partículas o de un material poroso en partículas, y c) remover el solvente para formar un adsorbato del ingrediente farmacéutico activo (API)/vehículo.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) se selecciona a partir del grupo que consiste en tadalafil, simvastatina, fenofibrato y lovastatina, de preferencia el ingrediente farmacéutico activo (API) es tadalafil, y/o en donde el vehículo es dióxido de silicio, de preferencia dióxido de silicio coloidal o sílice porosa.

11. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en donde los solventes no polares se seleccionan a partir del grupo que consiste en un hidrocarburo clorado, de preferencia dicloro-metano (DCM) o tricloro-metano; di-isopropil-éter y hexano, tal como hexano normal.

12. Un proceso para la preparación de una forma de dosificación que comprende un adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el proceso los pasos de: a) proporcionar una mezcla del adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y cuando menos un excipiente, de preferencia, el excipiente es un excipiente hidrofílico de grado fino, b) la molienda fina, de preferencia la molienda de impacto de la mezcla del paso (a), c) la formulación de la mezcla del paso (b) en una forma de dosificación mediante la técnica de formulación en seco.

13. El uso de un adsorbato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de una forma de dosificación.

14. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, para utilizarse en el tratamiento de disfunción eréctil, hipercolesterolemia, infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

15. El adsorbato preparado de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.