CN1164262C - 含有植物物质的颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有至少一种植物物质的颗粒，其特征在于它们各自包含粒度为200-4000μm的中性核，所述中性核包衣着含有所述植物物质和药用合适赋形剂的包衣层。本发明颗粒可由干燥形式(植物粉末或干燥提取物)或液体形式(流体或软的提取物)的植物物质通过分散、粉化或喷雾而制得。
Description
本发明的主题是含有植物物质的颗粒形式的新制剂及其制备方法。
更具体来说，本发明涉及含有至少一种植物物质的颗粒，其中每一颗粒包含包衣着含有所述植物物质和可药用赋形剂的包衣层的中性核。
现有技术中已经描述过的含植物物质的制剂呈粉末、颗粒、片剂或口服溶液的形式。
粉末形式制剂的主要问题是必须将植物粉末与同样呈粉末形式的赋形剂混合在一起。之后获得了不是非常均匀并难以再现的粉末混合物。
此外，粉末的吸湿性非常强，因此从颗粒和明胶胶囊中吸取水分，从而使颗粒和明胶胶囊变得易碎。这带来了稳定性问题，并且明胶胶囊中的比例不均匀。
在本发明的框架中，通过将干燥或液体形式的植物物质涂在中性微粒上使得上述问题得以解决；对于这种情况，没有粉末的混合，而仅是将干燥或液体物质涂在中性颗粒上。
本发明颗粒的优点是比粉末容易包装到明胶胶囊中，贮存比现有技术制剂更稳定，并且能获得再现比例。
对于片剂，其具有和粉末相同的问题。此外，植物提取物不总是可压缩的，并且在食品工业中压缩剂不是总能获得批准。
最后，口服流体剂型经常有苦味和令人生厌的气味，其程度使得必须加入增甜剂和稳定剂。此外，口服流体剂型在贮存期间可表现出物理或化学不稳定性，低含量的特征性植物成分，并经常含有较大量的乙醇，这对于药物的口服给药来说一般是不利的。
本发明多颗粒形式的制剂使得能够获得均匀并且可再现的释放模式。
此外，各自含有固定在中性核上的植物物质层的本发明颗粒可包衣上外层以修饰其性质。外层包含例如肠溶聚合物、旨在延长植物物质释放的聚合物或用于掩饰植物物质的味道或气味的聚合物。
本发明制剂的优点是在贮存期间稳定、具有提高的生物利用度、能够将高剂量的植物物质掺入在一起。
FR 2,721,512描述了通过挤出-球化从法具有吸收剂或吸附剂性质的聚合物制备颗粒的方法。用水-醇性流体植物提取物喷雾该聚合物。
将合成或天然聚合物任意地与辅料物质例如乳糖或PVP混合，所述辅料能够调节球状体的孔隙率及其溶解速度。
这种挤出-球化技术具有很多缺点：它需要加入至少与赋形剂相等量的水，通过该技术获得的颗粒具有高水平的水分，并且它们的干燥需要太长时间。此外，在FR 2,721,512中描述的方法使用的是粉末。
FR 2,616,068描述了一种方法，其包括用甲基纤维素或二氧化硅将干燥或软的植物提取物制粒。
FR 2,682,874描述了从流体提取物中制备干燥形式的活性组分提取物的方法，其在于将活性组分的水-醇性溶液吸附到纤维素或二氧化硅的多孔颗粒上。所述颗粒具有微米范围的粒度。然后将这些颗粒吸附到直径为0.1-0.5mm的多孔颗粒(例如由糖组成的颗粒)上。
FR 2,737,134描述了一种方法，其在于用粉末形式或在溶液中的化合物将包含maltisorb或碳酸氢钠/柠檬酸钠混合物的直径小于0.01mm的核进行包衣。在溶液中的化合物是精油和/或浓缩的流体植物提取物。
本发明的主题是克服了现有技术制剂缺点的颗粒。含有至少一种植物物质的这些颗粒的特征在于，它们各自包含粒度为0.2-4mm的中性核，所述中性核包衣着含有植物物质和可药用赋形剂的层。
植物物质可衍生自选自下述的植物：大蒜、松果菊(Echinacea)、银杏、人参、爪钩草(Harpagophytum)、醉椒(kava)、金丝桃、绿茶、缬草、掌叶葡萄(Missouri grape)、朝鲜蓟、山楂、芒壳、桦树、药炭鼠李、黑茶蒸子、洋飞廉(blessedthistle)、墨角藻、金缕梅、马栗树、滇荆芥(balm)、直管草(Orthosiphon)、西番莲、蒲公英、木贼、绣线菊、一串红(sage)、螺旋藻、博路都树、荨麻、北美棕榈和它们的混合物。
中性核由选自糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纤维素、滑石粉及其混合物的物质构成。
中性核也可以由包衣着80％(按重量计)淀粉的质量比为20/80的淀粉/蔗糖核构成。在这样的中性核中，有利地，糖的质量比低于20％。
含有植物物质的层可含有粘合剂。有利地，使用糖例如蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、紫胶或羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。
本发明颗粒可具有包衣着含植物物质包衣层的中性核，含植物物质层自身可以包衣有用来掩饰植物物质的味道和/或气味、延迟其释放或控制其释放的外层。
当外层是用于控制植物物质释放时，其有利地含有紫胶、PVP、异丁烯酸共聚物(Eudragit)或乙基纤维素的胶态分散体(Aquacoat)与增塑剂。
当外层是用于延迟植物物质释放时，其含有异丁烯酸共聚物、紫胶或乙基纤维素的胶态分散体(Aquacoat)与增塑剂。
当聚合物是用于掩饰植物物质的味道和/或气味时，可使用异丁烯酸共聚物(Eudragit E 100)、聚丙烯酸酯分散体(EudragitNE 30D)或羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat)。
还可以通过喷雾含有10％(按重量计)紫胶的醇溶液来使用紫胶作为肠溶聚合物。在20-40％的较高浓度下，紫胶起到延迟释放聚合物的作用。在颗粒中，植物物质的含量为0.1mg/g-750mg/g。
本发明特别涉及味道和气味被掩饰的大蒜颗粒，一日剂量的银杏颗粒，延长释放的人参颗粒，肠溶爪钩草颗粒，延长释放的绿茶颗粒，延长释放的直管草颗粒，味道和气味被掩饰的缬草颗粒和延长释放的金丝桃颗粒。
本发明还涉及制备上述颗粒的方法。本发明方法具有更好的比例再现性。本发明颗粒可含有以植物粉末、干燥、软或流体植物提取物或其混合物形式使用的几种植物物质。
根据在药典中给出的定义，植物提取物是液体、固体或具有中间稠度的浓缩制备物，一般由干燥的植物原材料获得。对于某些制备物，可将欲进行提取的材料进行预处理例如酶失活、研磨或脱脂。
流体提取物是这样的液态制备物，通常一部分(按质量或按体积计)液态制备物相当于一部分(按质量计)干燥的原材料。如果需要的话，调节这些制备物以满足在溶剂含量、组成或干燥残余物方面的要求。
软提取物是具有介于流体提取物与干燥提取物之间中间稠度的制备物。软提取物是通过部分蒸发用于其制备的溶剂而制得的。仅使用适当效价的乙醇或水。软提取物通常具有不低于约70％m/m的干燥残余物。它们可含有合适的抗微生物防腐剂。
干燥提取物是通过蒸发用于其制备的溶剂而获得的固体制备物。干燥提取物通常具有不低于95％m/m的干燥残余物。可加入合适的惰性物质。
植物粉末是从以干燥形式使用的完整植物或分段或切割的植物部分获得的。
依据本发明方法，当植物物质呈植物粉末或干燥提取物的形式时，颗粒是通过粉末包衣获得的。
粉末包衣是通过交替喷雾粘合剂的醇或水-醇溶液及干燥形式的植物物质(粉末或干燥提取物)而有利地进行的。
当植物物质是软或流体提取物时，颗粒是通过喷雾包衣获得的。
对于流体提取物，活性层可包衣上通过喷雾粘合剂溶液而获得的层。流体提取物优选含有约30-40％醇。
本发明方法可有利地使限制有机溶剂的用量成为可能。在进行本发明方法期间，使用5-25％(按重量计)的有机溶剂。
所用颗粒的粒度将作为所用提取物类型和所需比例的函数来选择。
优选地，当植物物质呈干燥形式(粉末或干燥提取物)时，Neutres的粒度为200-900μm。
当植物物质呈液体形式(软或流体提取物)时，Neutres的粒度为900-1250μm。
在本发明方法中使用的流体提取物形式的植物物质的质量百分比有利地为颗粒重量的15-50％。
干燥形式的植物物质(提取物、粉末)的质量百分比可以高达颗粒重量的75％；优选为35-55％。
本发明颗粒是依据本领域已知的包衣技术、优选在平底锅或流化气床中制备的。
通过下述实施例举例说明本发明，但其不对本发明进行任何限制。
实施例1：绿茶(干燥提取物)
依据下述步骤顺序在常规锅中制备绿茶颗粒。绿茶呈干燥提取物形式。
| 量(KG) | |
| Neutres | 32.5-33.5 |
| 包衣绿茶干燥提取物20％PVP的醇溶液 | 40.5-41.514-20 |
| 预包衣20％PVP的醇溶液滑石粉 | 41.6 |
| 润滑滑石粉 | 0.1 |
所用的Neutres粒度为700-900μm。
绿茶包衣步骤可通过交替喷雾植物提取物及20％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的乙醇溶液一步或者分几步进行。
在包衣、预包衣和润滑步骤期间，将颗粒分别过1.0-1.18mm、1.18-1.25mm的筛，并且再次过1.18-1.25mm的筛，然后分别在室温和30℃干燥8小时。
获得了具有下述组成的颗粒：
| 质量百分比 | |
| 绿茶干燥提取物 | 49.9-52.3 |
| Neutres | 40.0-42.2 |
| PVP K30 | 4.5-6.7 |
| 滑石粉 | 2-2.2 |
其水含量为0.7-1.5％(按质量计)的水平。
实施例2：爪钩草(干燥提取物)
| 原材料 | 质量百分比 |
| Neutres | 39.9 |
| 爪钩草干燥提取物 | 35.4 |
| PVP K30 | 2.6 |
| BDLG* | 2.2 |
| 醇95％ | 19.4 |
| 滑石粉 | 0.5 |
*BDLG：漂白并脱蜡的紫胶
Neutres的粒度为700-900微米。
用聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液喷雾Neutres和植物提取物。将颗粒过筛并干燥。在第二个步骤期间，仍然使用聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液涂紫胶层。
再次过筛并干燥颗粒。
最后，用滑石粉润滑颗粒。
实施例3：爪钩草(流体提取物)
按下述方法制备组成如下的颗粒。
| 原材料 | 质量百分比 |
| 爪钩草流体提取物 | 18.5 |
| Neutres | 67.4 |
| 细微晶蔗糖 | 4.1 |
| 纯化水 | 4.1 |
| 醇 | 5.2 |
| 滑石粉 | 0.7 |
将Neutres加到罐中，将流体提取物分批喷雾。通过过筛筛分颗粒，然后在气床下干燥。之后涂33％蔗糖的乙醇/水混合物溶液。将颗粒再次过筛并干燥，然后用滑石粉润滑。
实施例4：银杏(干燥提取物)
| 原材料 | 质量百分比 |
| Neutres | 41.9 |
| 银杏干燥提取物 | 30.4 |
| PVP K30 | 5.5 |
| 醇95％ | 21.9 |
| 滑石粉 | 0.3 |
实施例5：银杏(流体提取物)
| 原材料 | 质量百分比 |
| 银杏流体提取物 | 19.2 |
| Neutres | 61.5 |
| PVP K30 | 3.0 |
| 醇95％ | 12.3 |
| 滑石粉 | 4.0 |
将Neutres加到罐中，将流体提取物分批喷雾。通过过筛筛分颗粒，然后在气床下干燥。之后涂聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液。将颗粒再次过筛并干燥，然后用滑石粉润滑。
实施例6：缬草(干燥提取物)
| 量(％) | |
| 缬草干燥提取物 | 50.0％ |
| Neutres微颗粒(粒度为700-900μm) | 35.0％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) | 7.0％ |
| 30％聚丙烯酸酯分散体(EudragitNE 30D) | 5.0％ |
| 滑石粉 | 3.0％ |
| 乙醇* | 足量 |
| 纯化水* | 足量 |
*在制备过程中消失的物质
制备方法可分2个主要步骤进行：
-使用粘合剂：20％PVP的醇溶液，通过喷撒将缬草干燥提取物涂在Neutres微颗粒上，
-用成膜剂包衣微颗粒。
涂活性物质的方法是分批进行的，包括依次交替进行的施用阶段、过筛阶段和干燥阶段，在干燥过程中将微颗粒置于热空气流中。
包衣阶段是通过将以30％的水悬浮液形式存在的成膜剂和一定比例的滑石粉(通过形成聚集体而获得的)喷雾来进行的，接着进入过筛和干燥阶段。
最后，通过加入滑石粉来润滑微颗粒，以减少静电，并有助于填充到明胶胶囊中。
实施例7：西番莲(干燥提取物)
| 量(％) | |
| 西番莲干燥提取物 | 49.9％ |
| Neutres微颗粒(粒度为700-900μm) | 39.9％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) | 6.7％ |
| 异丁烯酸共聚物(EudragitE 100) | 1.9％ |
| 滑石粉 | 1.6％ |
| 乙醇* | 足量 |
*在制备过程中消失的物质
制备方法可分2个主要步骤进行：
-使用粘合剂：20％PVP的醇溶液，通过喷撒将西番莲干燥提取物涂在Neutres微颗粒上，
-用成膜剂包衣微颗粒。
施用活性物质的方法是分批进行的，包括依次交替进行的施用阶段、过筛阶段和干燥阶段，在干燥过程中将微颗粒置于热空气流中。
包衣阶段是通过将以醇溶液形式存在的成膜剂和一定比例的滑石粉(通过形成聚集体而获得的)喷雾来进行的，接着进入过筛和干燥阶段。
最后，通过加入滑石粉来润滑微颗粒，以减少静电，并有助于填充到明胶胶囊中。
实施例8：掌叶葡萄(干燥提取物)
| 量(％) | |
| 掌叶葡萄干燥提取物 | 50.7％ |
| Neutres微颗粒(粒度为550-750μm) | 40.6％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) | 5.6％ |
| Pharmacoat | 1.9％ |
| 滑石粉 | 1.2％ |
| 乙醇* | 足量 |
| 纯化水* | 足量 |
*在制备过程中消失的物质
制备方法可分2个主要步骤进行：
-使用粘合剂：20％PVP的醇溶液，通过喷撒将掌叶葡萄干燥提取物涂在Neutres微颗粒上，
-用成膜剂包衣微颗粒。
施用活性物质的方法是分批进行的，包括依次交替进行的施用阶段、过筛阶段和干燥阶段，在干燥过程中将微颗粒置于热空气流中。
包衣操作是通过将以水-醇溶液形式存在的成膜剂和一定比例的滑石粉(通过形成聚集体而获得的)喷雾来进行的，接着进入过筛和干燥阶段。
最后，通过加入滑石粉来润滑微颗粒，以减少静电，并有助于填充到明胶胶囊中。
实施例9：爪钩草(干燥提取物)
·组成：
| 量(％) | |
| 爪钩草干燥提取物 | 49.0％ |
| Neutres微颗粒(粒度为550-750μm) | 20.3％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) | 10.2％ |
| 异丁烯酸共聚物：EudragitL100 | 0.3％ |
| 异丁烯酸共聚物：EudragitL30D | 17.1％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 1.7％ |
| 滑石粉 | 1.4％ |
| 乙醇* | 足量 |
| 纯化水* | 足量 |
*在制备过程中消失的物质
制备方法可分3个主要步骤进行：
-使用粘合剂：20％PVP的醇溶液，通过喷撒将爪钩草干燥提取物涂在Neutres微颗粒上，
-用EudragitL100预包衣，以制备用于进行包衣的微颗粒表面，
-用下述成膜剂包衣微颗粒：补充有增塑剂的EudragitL30D，以确保胃保护。
施用活性物质的方法是分批进行的，包括依次交替进行的施加阶段、过筛阶段和干燥阶段组成，在干燥过程中将微颗粒置于热空气流中。
成膜剂的施用是通过喷雾(补充增塑剂：柠檬酸三乙酯的EudragitL100、EudragitL30D)来进行的，接着进入过筛和干燥阶段。
最后，通过加入滑石粉来润滑微颗粒，以减少静电，并有助于填充到明胶胶囊中。
·用3批爪钩草微颗粒进行的胃保护试验的结果
| 规格 | BYHAR005 | BYHAR006 | BYHAR007 | |
| 钩果策苷含量 | [1.90-2.10％] | 2.01％ | 1.98％ | 1.99％ |
| 胃保护测试(遵照USP/NF) | 在HCl中2小时≤10％在pH6.8 45分钟≥80％ | 4.8％82.1％ | 6.4％85.1％ | 5.2％81.8％ |
依据上述方法制得的这3批微颗粒表现出符合规格的结果：它们在胃中被保护。钩果策苷没有被胃液降解。
实施例10：制备方法的再现性
1.1微颗粒明胶胶囊剂量的均匀性
·第一系列值
| 示踪物含量 | 批次BYVIG 002 | 批次BYVIG 003 | 批次BYVIG 0040 |
| 理论含量(％) | 5.44％ | 5.54％ | 5.52％ |
| 实测含量(％) | 5.44％ | 5.53％ | 5.52％ |
引入的原材料的量在终产物中仍存在：理论值(引入量)与实测值(测定量)之间所观察到的偏差不显著；它们小于1％。
·第二系列值
| 示踪物含量 | 批次TGIN 001 | 批次TGIN 002 | 批次TGIN 003 |
| 理论含量(％) | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ |
| 实测含量(％) | 4.9％ | 4.9％ | 4.9％ |
依据相同方法制得的具有相同配方的三批研究产品具有类似的活性原料含量。
1.2微颗粒明胶胶囊的质量均匀性
| 质量均匀性 | 标准 | 批次99.1.01 | 批次99.1.04 | 批次99.1.05 |
| 平均质量 | 390-410mg | 393mg | 405mg | 401mg |
| ±7.5％偏差 | ≤2粒明胶胶囊 | 0粒明胶胶囊 | 1粒明胶胶囊 | 0粒明胶胶囊 |
| ±15％偏差 | 0粒明胶胶囊 | 0粒明胶胶囊 | 0粒明胶胶囊 | 0粒明胶胶囊 |
测试的这三批胶囊在质量均匀性方面令人满意：平均质量在可接受的限度内，少于2粒明胶胶囊表现出平均质量正或负7.5％的偏差，无明胶胶囊表现出正或负15％的偏差。
该制备方法导致了具有恒定质量的明胶胶囊；其是完全再现的。
2.制剂稳定性
在正常保存条件下贮存6个月和在加速老化条件下保存6个月后，具有相同配方的三批微颗粒明胶胶囊的稳定性结果：
| 示踪物含量 | TGIN001 | TGIN002 | TGIN003 | ||||||
| T0 | T+6月 | T0 | T+6月 | T0 | T+6月 | ||||
| 加速老化 | 实际条件 | 加速老化 | 实际条件 | 加速老化 | 实际条件 | ||||
| 理论含量 | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ | 5.0％ |
| 实测含量 | 4.9％ | 4.9％ | 4.9％ | 4.9％ | 4.9％ | 5.0％ | 4.9％ | 4.9％ | 5.0％ |
所测定的这三批产品的示踪物含量类似于理论含量，并类似于在时间T0观察到的那些值：这三批胶囊非常稳定。
Claims (18)
1.含有至少一种植物提取物的颗粒，所述颗粒各自包含粒度为0.2-4mm、包衣着含有所述植物提取物和可药用赋形剂的包衣层的中性核，其特征在于含有植物提取物的层含有聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，并且所述中性核含有选自糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纤维素、滑石粉及其混合物的物质。
2.权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述中性核含有包衣着按中性核重量计80％淀粉的质量比为20/80的淀粉/蔗糖核。
3.权利要求1或2所述的颗粒，其特征在于含有植物提取物的层被外层包衣以掩饰植物提取物的味道和/或气味、延迟其释放或控制其释放。
4.权利要求3所述的颗粒，其特征在于外层是用于控制植物提取物释放的，并且含有紫胶、PVP、异丁烯酸共聚物或乙基纤维素的胶态分散体和增塑剂。
5.权利要求3所述的颗粒，其特征在于外层是用于延迟植物提取物释放的，并且含有异丁烯酸共聚物、紫胶或乙基纤维素的胶态分散体和增塑剂。
6.权利要求3所述的颗粒，其特征在于外层是用于掩饰植物提取物的味道和/或气味的，并且含有聚丙烯酸酯分散体、异丁烯酸共聚物或羟丙基甲基纤维素。
7.权利要求1或2所述的颗粒，其特征在于所述植物提取物选自大蒜、松果菊、银杏、人参、爪钩草、醉椒、金丝桃、绿茶、缬草、掌叶葡萄、朝鲜蓟、山楂、芒壳、桦树、药炭鼠李、黑茶 子、洋飞廉、墨角藻、金缕梅、马栗树、滇荆芥、直管草、西番莲、蒲公英、木贼、绣线菊、一串红、螺旋藻、博路都树、荨麻、北美棕榈和它们的混合物。
8.权利要求1或2所述的颗粒，其特征在于植物提取物的含量为0.1mg/g-750mg/g。
9.制备权利要求1所述颗粒的方法，其特征在于包衣在中性核上的植物提取物呈植物粉末或者干燥、软或流体提取物的形式。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于当植物提取物呈干燥形式即呈植物粉末或干燥提取物形式时，颗粒是通过粉末包衣获得的。
11.权利要求9所述的方法，其特征在于当植物提取物呈软或流体提取物形式时，颗粒是通过喷雾-包衣获得的。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于所述流体提取物含有30-40％醇。
13.权利要求9-12任一项所述的方法，其特征在于使用按重量计5-25％的有机溶剂。
14.权利要求9或10所述的方法，其特征在于当植物提取物呈干燥形式时，中性核的粒度为200-900μm。
15.权利要求9和11-12任一项所述的方法，其特征在于当植物提取物呈软或流体提取物形式时，中性核的粒度为900-1250μm。
16.权利要求9和11-12任一项所述的方法，其特征在于所用的流体提取物形式的植物提取物的质量百分比为颗粒重量的15-50％。
17.权利要求9和11-12任一项所述的方法，其特征在于所用的干燥形式的植物提取物的质量百分比高达颗粒重量的75％。
18.权利要求9和11-12任一项所述的方法，其特征在于所述颗粒是在平底锅或者流化气床中制备的。
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