DE3783332T2

DE3783332T2 - Spruehgetrocknetes acetaminophen.

Info

Publication number: DE3783332T2
Application number: DE8787309254T
Authority: DE
Inventors: Gary Robert Agism; Robert George Blank; Richard John Kenny; Dhiraj Shantilal Mody
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1986-10-21
Filing date: 1987-10-20
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2007-10-21
Also published as: EP0267702B1; CA1291044C; IE872750L; EP0267702A3; ES2052578T3; DE3783332D1; EP0267702A2; US4760094A; AU7950787A; ATE83923T1; AU588136B2; KR880004806A; GR3006761T3; KR950013753B1; IE61951B1; JP2550362B2; JPS63112514A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue therapeutische Form von sprühgetrocknetem Acetaminophen mit neutralem Geschmack, die beispielsweise zu kaubaren Tabletten und sich rasch lösenden Dosierungsformen formuliert werden kann, wie in den US- Patenten 4 305 502 und 4 371 516 und im GB-Patent 1 548 022 beschrieben. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein sprühgetrocknetes Pulver, das durch Sprühtrocknen einer Dispersion von Acetaminophen und Äthylzellulose in Wasser mit einem darin gelösten oder suspendierten Weichmacher gebildet wurde. Das sprühgetrocknete Pulver kann "geschmacksneutral" sein. Unter "geschmacksneutral" ist gemeint, daß das Pulver praktisch keinen Geschmack hat und weder süß noch bitter ist.
Acetaminophen (auch als Paracetamol bekannt), ein weitverbreitet angewandtes Analgetikum und Antipyretikum, ist nicht schmackhaft genug, um in Tabletten vom Kautyp für jene Leute verwendet zu werden, die ganze Dosierungsformen vom Festtyp nicht schlucken.
Die Verwendung von Geschmacksstoffen, z. B. Schokolade, Banane, Orange, Zitrone, Lakritze, Kräuter und Himbeere, wurde für bitterschmeckende Arzneimittel vorgeschlagen. Diese Mittel sind nicht zuverlässige maskierende Bestandteile. Minzegeschmacksstoffe können beim Verbessern eines Kreidegeschmackparameters nützlich sein. Bittere Eigenschaften sind jedoch in großem Ausmaß schwer zu maskieren, wenn sie den erwarteten natürlichen Geschmack des Geschmacksstoffes nicht nachahmen.
Andere Eigenschaften, einschließlich Mundgefühl, müssen ebenfalls unter Berücksichtigung der oralen Annehmbarkeit von kaubaren Tabletten oder Tabletten vom Kautyp angesprochen werden.
Die in den US-Patenten 4 305 502 und 4 371 516 und im GB- Patent 1 548 022 beschriebenen sich rasch lösenden Dosierungsformen werden so hergestellt, daß sie sich in Wasser innerhalb von 10 Sekunden, beispielsweise innerhalb 5 Sekunden oder weniger, zersetzen und sich daher rasch im Speichel des Mundes lösen. Derartige Dosierungsformen für orale Verabreichung können ein Netz eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterials (z. B. Gelatine) umfassen, das eine Einheitsdosierung der pharmazeutischen Substanz trägt, wobei das Trägermaterial gegenüber der pharmazeutischen Substanz inert ist, welches Netz durch Sublimieren von Lösungsmittel aus einer Zusammensetzung im festen Zusatz erhalten wurde, wobei die Zusammensetzung die pharmazeutische Substanz und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel umfaßt, derart, daß die Dosierungsform imstande ist, von Wasser innerhalb von 10 Sekunden zersetzt zu werden. Bisher war die Verwendung derartiger Dosierungsformen auf Pharmazeutika beschränkt, die einen neutralen Geschmack oder einen leicht unangenehmen Geschmack hatten, der durch ein Geschmacksmittel maskiert werden konnte. Pharmazeutika mit bitterem Geschmack, wie Acetaminophenon, konnten jedoch bisher in solchen Dosierungsformen nicht verwendet werden.
Gemäß dieser Erfindung ist eine neue therapeutische geschmacksneutrale Pulverform von sprühgetrocknetem Acetaminophen vorgesehen, die zu kaubaren Tabletten und dgl. formuliert werden kann. Das Pulver wird durch Sprühtrocknen einer Dispersion von Acetaminophen und Äthylzellulose in Wasser mit einem darin gelösten oder suspendierten Weichmacher gebildet.
Die Erfindung sieht insbesondere eine therapeutische Pulverform von sprühgetrocknetem Acetaminophen vor, die im wesentlichen, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, aus 63 bis 77 Gew.% Acetaminophen, 15 bis 30 Gew.% Äthylzellulose und 2 bis 7 Gew.% Weichmacher besteht, wobei das Pulver aus einer Dispersion des Acetaminophens und der Äthylzellulose in Wasser mit einem darin gelösten oder suspendierten Weichmacher sprühgetrocknet wurde.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Dosierungsform für orale Verabreichung als Feststoff vorgesehen, welche Dosierungsform von Wasser bei 37ºC innerhalb von 10 Sekunden zersetzt werden kann und die als darin eingearbeitetes pharmazeutisches Mittel die Pulverform von sprühgetrocknetem Acetaminophen dieser Erfindung umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist eine feste pharmazeutische Dosierungsform zur oralen Verabreichung gemäß Anspruch 6 vorgesehen.
Das in dieser Erfindung verwendbare Acetaminophen kann von pharmazeutischer Qualität sein. Die in dieser Erfindung verwendbare Äthylzellulose kann auch von National Formulary oder pharmazeutischer Qualität sein. Geeignete Qualitäten sind Aquacoat®, verkauft von FMC Corporation, Newark, New Jersey, und Surelease®, verkauft von Colorcon Incorporated, West Point, Pennsylvania.
Die in dieser Erfindung verwendbaren Weichmacher sind Dibutylsebacat, Glycerin, Propylenglykol, Triacetin und niedermolekulare Polyäthylenglykole, wie Carbowax 600, verkauft von Union Carbide Corp., Danbury, Connecticut. Ein bevorzugter Weichmacher ist Dibutylsebacat der Marke Uniflex®, verkauft von Union Camp Corp., Jacksonville, Florida.
Die Gew.% von Acetaminophen im geschmacksneutralen Pulver können 63 bis 77 Gew.% und die Gew.% der Äthylzellulose 15 bis 30 Gew.% ausmachen. Bei 15 Gew.% Äthylzellulose gibt es keinen bitteren Geschmack und das Pulver ist geschmacksneutral. Die Gew.% des Weichmachers im geschmacksneutralen Pulver können 2 bis 7 Gew.% betragen.
Sprühtrockner können von der üblichen Laboratoriums- oder kommerziellen Art sein. Geeignete Sprühtrockner werden von Buchi Laboratoriums-Technik AG, von Anhydro Company, Attleboro, Massachusetts, und Niro Atomizer Inc., Columbia, Maryland, hergestellt.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen wurde die Äthylzellulose von FMC Corporation, Newark, New Jersey, als Aquacoat® erhalten. Sie war eine 30%ige Feststoffdispersion in Wasser vom Standardtyp mit einer Viskositätsbezeichnung 10 und einem Äthoxygehalt von 48,0 bis 49,5%.

Beispiel 1:

In diesem Beispiel bestand die Zufuhrmischung zum Sprühtrockner aus folgenden Materialien: Bestandteil Gew.% Feststoffe in Pulver g Bestandteil in Suspension Acetaminophen, USP Aquacoat® von Äthylzellulose, NF Uniflex® von Dibutylsebacat entionisiertes Wasser insgesamt
Ungefähr 280 g fein zerteiltes Acetaminophen wurden durch ein 35 Mesh (Tyler)-Sieb geleitet und 210 g des gesiebten Acetaminophens wurden in 1200 g entionisiertem Wasser unter Verwendung eines Homogenisiermischers dispergiert. Die Dispersion wurde dann mit einem Lightnin-Mischer gemischt, während 249 g Äthylzellulose der Marke Aquacoat® als 30%ige Feststoffdispersion in Wasser, gefolgt von 15 g Dibutylsebacat, zugesetzt wurden. Das Mischen wurde 75 min fortgesetzt. Die Dispersion wurde dann in den Zufuhrbehälter des Buchi Portable-Sprühtrockners überführt.
Der in diesem Beispiel verwendete Sprühtrockner war ein Buchi 190 Mini-Sprühtrockner. Die Arbeitsbedingungen für den Buchi Mini-Sprühtrockner sind üblicherweise eine Einlaßtemperatur von 220ºC und eine Auslaßtemperatur von 130ºC.
Der Sprühtrockner wurde derart betrieben, daß eine Lufteinlaßtemperatur von ungefähr 210ºC und eine Luftauslaßtemperatur von ungefähr 140ºC über den Versuch aufrechterhalten wurde.
Das Produkt war ein feines weißes Pulver. Beim Kosten erzeugte das Produkt kein bitteres Merkmal von Acetaminophen und war praktisch geschmacklos.
Lösungsdaten wurden an Kapseln enthaltend das sprühgetrocknete Produkt dieses Beispiels unter Verwendung des USP-Verfahrens erhalten. Das sprühgetrocknete Produkt in einer Menge von 114 mg enthaltend 80 mg Acetaminophen wurde in jede Kapsel eingebracht und in jedem Test wurden 6 Kapseln verwendet. Die Daten zeigen, daß bei einem pH von 5 bis 7 75% des Acetaminophens von einer Hälfte der Kapseln in etwa 20 bis 30 min gelöst wurden und Lösung der 75% des Acetaminophens in 30 min in der anderen Hälfte der Kapseln nicht erzielt wurde.

Beispiel 2:

In diesem Beispiel bestand die Zufuhrmischung zum Sprühtrockner aus folgenden Materialien: Bestandteil Gew.% Feststoffe in Pulver g Bestandteil in Suspension Acetaminophen, USP Aquacoat® von Äthylzellulose, NF Uniflex® von Dibutylsebacat entionisiertes Wasser insgesamt
Ungefähr 160 g fein zerteiltes Acetaminophen wurden durch ein 20 Mesh (Tyler)-Sieb geleitet und 140 g des gesiebten Acetaminophens wurden in 1600 g entionisiertem Wasser in einem Mischbehälter, der mit einem Lightnin-Mischer ausgestattet war, dispergiert. Die Dispersion wurde dann 10 min gemischt.
166 g Äthylzellulose der Marke Aquacoat® als 30%ige Feststoffdispersion in Wasser wurden dann zugesetzt und 10 min gemischt, worauf die 10 g Dibutylsebacat zugesetzt wurden. Die Dispersion wurde dann in den Zufuhrtrichter des Sprühtrockners überführt.
Der in diesem Beispiel verwendete Sprühtrockner war ein Niro Portable-Sprühtrockner Modell Nr. 21231-000L. Die Arbeitsbedingungen sind eine variable Lufteinlaßtemperatur, eine variable Auslaßtemperatur, ein variabler Luftdruck von Druckluft, die das Zerstäuberrad antreibt, und eine variable Zufuhrrate.
Der Sprühtrockner wurde derart betrieben, daß eine Lufteinlaßtemperatur von ungefähr 150 bis 155ºC über den Versuch aufrechterhalten wurde. Die Luftauslaßtemperatur wurde bei 100 bis 105ºC aufgezeichnet.
Das Produkt war ein feines weißes Pulver mit neutralem Geschmack.

Beispiel 3:

In diesem Beispiel bestand die Zufuhrmischung zum Sprühtrockner aus folgenden Materialien: Bestandteil Gew.% Feststoffe in Pulver g Bestandteil pro 2 kg Suspension Acetaminophen, USP Aquacoat® von Äthylzellulose, NF Uniflex® von Dibutylsebacat entionisiertes Wasser insgesamt
Zu den 148,6 g Äthylzellulose der Marke Aquacoat® als 30%ige Feststoffdispersion in Wasser in einem Mischbehälter, der mit einem Schaufelmischer und einem Lightnin-Mischer ausgestattet war, wurden die 4,4 g Dibutylsebacat zugesetzt und die Dispersion 10 min gemischt. Die durch 20 Mesh (Tyler) vorgesiebten 125 g Acetaminophen und danach 200 g entionisiertes Wasser wurden zugesetzt und 1 h gemischt. Das restliche Wasser, 1522 g, wurde dann zugesetzt und die Dispersion in den Zufuhrbehälter des Niro Portable-Sprühtrockners überführt.
Der Sprühtrockner wurde derart betrieben, daß eine Lufteinlaßtemperatur von ungefähr 200 bis 210ºC über den Versuch aufrechterhalten wurde. Die Luftauslaßtemperatur wurde bei 85 bis 95ºC aufgezeichnet.
Das Produkt war ein feines weißes Pulver mit neutralem Geschmack.

Beispiel 4:

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von sich rasch lösenden Dosierungsformen unter Verwendung des sprühgetrockneten geschmacksneutralen Acetaminophens von Beispiel 2 und weiterer Bestandteile wie folgt: Bestandteil Gew.% Suspension g Bestandteile pro 500 g Suspension Gelatine, BY 19/50 granuläres Mannit entionisiertes Wasser NUTRASWEET NF Anise/Juicy Fruit Nr. 669 Red FD&C Nr. 40 (1%ige Lösung) Natriumlaurylsulfat Sweetness Flavor Nr. 284 Pulver von Beispiel 2 insgesamt
Das Verfahren zum Herstellen einer Charge der obigen Suspension erfolgt in zwei Schritten, d. h. Herstellung der Gelatinegrundlage und Zusatz des pharmazeutischen Mittels.
Die Gelatinegrundlage wird durch Zusetzen der Gelatine zum entionisierten Wasser bei 30ºC und Mischen, bis die Gelatine gelöst ist, hergestellt. Die Lösung wird dann auf 25ºC abgekühlt und Mannit, Natriumlaurylsulfat, Süßstoff und Geschmacksstoffe werden getrennt zugesetzt und gelöst.
Der in diesem Beispiel verwendete Gefriertrockner war ein Virtis 25 SRC Model Freeze Drier. Die sich rasch lösenden Dosierungsformen wurden durch Einbringen von 500 mg der Acetaminophensuspension in jede Vertiefung in einem wärmegeformten Blasenboden mit 10 Vertiefungen pro Boden hergestellt. Die gefüllten Böden wurden in einen eine Trockeneis-Methanolmischung enthaltenden größeren Boden gegeben. Als die Suspension in den Vertiefungen gefroren war, wurden Proben auf die Gefriertrocknerböden bei einer Regaltemperatur von -45ºC gegeben.
Als die Proben eine Temperatur von -45ºC erreicht hatten, wie durch eine Sonde in einer Vertiefung bestimmt, wurde der Kühler eingeschaltet und der Gefrierer abgeschaltet. Die Kühlertemperatur wurde auf -40 bis -45ºC gebracht und das Vakuum auf 50 bis 60 Millitorr eingestellt. Die Heizeinrichtung wurde dann eingeschaltet und die Regaltemperatur auf 50 bis 55ºC eingestellt. Der Wärme-Trockenzyklus dauerte 4 h. Das Vakuum, der Kühler und die Heizeinrichtung wurden abgeschaltet und die Proben entfernt. Die Scheiben von jeder Charge wurden von den Vertiefungen in den Böden entfernt. Sie hatten eine weiße Farbe und wogen jeweils etwa 165 mg, wovon etwa 80 mg Acetaminophen waren. Die Scheiben von jeder Charge zeigten, als sie auf die Zunge gegeben wurden, einen Obstgeschmack mit einem sehr schwachen bitteren Nachgeschmack. Als die Scheiben in Wasser von 37ºC gegeben wurden, zersetzten sie sich in weniger als 10 s.

Beispiel 5:

Das Beispiel beschreibt die Herstellung einer kaubaren Tablette unter Verwendung des sprühgetrockneten geschmacksneutralen Acetaminophens von Beispiel 1 und anderer Bestandteile wie folgt:
Bestandteile Gewicht
Pulver von Beispiel 2, 70% 500 mg
Aluminiumstearat 2 mg
Sorbit q.s. auf 700 mg
insgesamt 700 mg
Das Pulver von Beispiel 2 enthielt 70 Gew.% oder 350 mg Acetaminophen. Die Bestandteile wurden in einem geeigneten Mischer gemischt und zu Tabletten geformt. Die Tabletten hatten beim Kauen im Mund einen neutralen Geschmack und ein gutes Mundgefühl. Der Geschmack könnte durch Einarbeiten geeigneter Geschmacksmittel, wie eines Minzearomas, in die Tablette verbessert werden.

Claims

1. Therapeutische Pulverform von sprühgetrocknetem Acetaminophen, die, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, im wesentlichen aus 63 bis 77 Gew.% Acetaminophen, 15 bis 30 Gew.% Äthylzellulose und 2 bis 7 Gew.% eines Weichmachers besteht, wobei das Pulver aus einer Dispersion des Acetaminophens und der Äthylzellulose in Wasser mit einem darin gelösten oder suspendierten Weichmacher sprühgetrocknet wurde.

2. Pulver nach Anspruch 1, in dem der Weichmacher Dibutylsebacat, Glycerin, Propylenglykol, Triacetin oder ein Polyäthylenglykol ist.

3. Verfahren zum Herstellen einer therapeutischen Pulverform von sprühgetrocknetem Acetaminophen, die, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, im wesentlichen aus 63 bis 77 Gew.% Acetaminophen, 15 bis 30 Gew.% Äthylzellulose und 2 bis 7 Gew.% eines Weichmachers besteht, welches das Sprühtrocknen einer Dispersion des Acetaminophens und der Äthylzellulose in Wasser mit einem darin gelösten oder suspendierten Weichmacher umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, in dem der Weichmacher Dibutylsebacat, Glycerin, Propylenglykol, Triacetin oder ein Polyäthylenglykol ist.

5. Pharmazeutische Dosierungsform zur oralen Verabreichung als Feststoff, welche Dosierungsform von Wasser innerhalb von 10 Sekunden zersetzt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein therapeutisches Pulver nach Anspruch 1 oder 2 enthält.

6. Feste pharmazeutische Dosierungsform zur oralen Verabreichung, die ein Netz eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterials, das eine Einheitsdosierung einer pharmazeutischen Substanz trägt, umfaßt, wobei das Trägermaterial gegenüber der pharmazeutischen Substanz inert ist, das Netzwerk durch Sublimieren von Lösungsmittel aus einer Zusammensetzung im festen Zustand erhalten wurde, die Zusammensetzung die pharmazeutische Substanz und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel umfaßt, derart, daß die feste Dosierungsform von Wasser innerhalb von 10 Sekunden zersetzt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Substanz ein therapeutisches Pulver nach Anspruch 1 oder 2 ist.

7. Kaubare Tablette, die ein Pulver nach Anspruch 1 oder 2 enthält.