DE3306012A1

DE3306012A1 - Verfahren zur herstellung eines freifliessenden paracetamol-granulats

Info

Publication number: DE3306012A1
Application number: DE19833306012
Authority: DE
Inventors: Gerhard 6230 Frankfurt Nöltner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1983-02-22
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1984-08-23

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 83/F 030 Dr.D/Pa

Verfahren zur Herstellung eines freifließenden Paracetamol-Granulats

Paracetamol (= Acetaminophen; p-Acetamidophenol; 4'-Hydroxyacetanilid/ N-Acetyl-p-aminophenol) ist bei der Behandlung von Schmerz- und Fieberzuständen therapeutisch wirksam. Die analgetische und antipyretische Wirkung entsprechen etwa derjenigen, der Acetylsalicylsäure, es wirkt jedoch antiphlogistisch sehr viel schwächer als diese.

Paracetamol gehört zu den kristallinen pharmazeutischen Wirkstoffen, die in ihrer ursprünglichen Form nicht direkt auf automatischen Tablettiervorrichtungen verarbeitet werden können. Die ParacetamolkristalIe sind sehr hart, spröde, brechen sehr leicht und sind so gut wie nicht elastisch. Sie zeigen auch unter hohem Preßdruck nur geringe Haftkräfte. Durch Zusatz von Tablettier-Hilfsmitteln wird die mechanische Stabilität erhöht. Zusammen mit den ebenfalls erforderlichen Bindemitteln und Schmiermitteln wird dadurch aber der Wirkstoffgehalt einer Tablette beim Trockengranulieren mit Walzenpressen auf weniger als 75 - 60 % herabgesetzt.

Es ist bekannt, daß sich Paracetamol bei mehr als 45 C *) besonders unter Anwesenheit von Wasser und Licht, infolge Zersetzung verfärbt und geruchlich verändert. Diese Gefahr besteht insbesondere bei längerer Einwirkung von Temperatur und Feuchtigkeit. Die feinkristalline Ware neigt bei der Lagerung sogar bei Raumtemperatur zu Verbacken.

Für die Herstestellung von freifließendem Paracetamol-Granulat sind bisher verschiedene Verfahren beschrieben

*) (Pharmazeutische Zeitung 1_2_7, (Nr. 11) Seite 600 (198?-)

worden.Sie gehen von einer pumpfähigen Suspension von Paracetamol in Wasser aus, die alle zur Direkttablettierung notwendigen Hilfsstoffe enthält. Diese Suspension wird dann in einem Zerstäubungstrockner mit Scheibe oder Düse versprüht und auf eine Restfeuchte von ca. 1 % getrocknet (Deutsche Patentschrift 2 241 96O(Ref.I), Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nummer O 0'40 472 (Ref.II) und H. Seager et al. Int. J.Phar.Techn. & Prod. Mfr. 1(1) 36 - 44 (1979) (Ref.III)).

Voraussetzung für die Trocknung im Sprühturm ist das Zerteilen der Flüssigkeit (Lösung, Suspension oder Emulsion) in feine (nebelartige) Tröpfchen, wodurch die Gutoberfläche stark vergrößert wird (Römpp Chemie Lexikon, S, 5759, Frankische Verlagshandlung Stuttgart, 1962).

Wegen der kurzen Verweilzeit von wenigen Sekunden ist es entsprechend den genannten Publikationen notwendig, Trockengastemperaturen von weit über 100 C auf der Eingangsseite und nahe 100°C auf der Ausgangsseite des Zerstäubungstrockners anzuwenden. Tabelle 1 zeigt auszugsweise vorbeschriebene Temperaturprofile für die Trocknung von Paracetamol.

Tabelle 1

Referenz

Eingangstemperatur

Ausgangstemperatür

III II

170°C 22O°C 22O°C

85°C 90°C 95°C

Die Produktionstemperaturen liegen nur geringfügig unter den Ausgangstemperaturen des Trockners, aber deutlich über der Temperatur von 45 C, bei welcher Zersetzung von Paracetamol einsetzen kann. Die .erwähnte Zersetzungsgefahr ist besonders dann gegegeben, wenn sich Paracetamol im Sprühturm, an Filtern oder Zyklonen ansetzt und längere Zeit der hohen Temperatur ausgesetzt bleibt. Kritisch ist auch das An- und Abfahren des Zerstäubungstrockners.

Der Granulierung im Sprühturm sind Grenzen gesetzt. Einmal fällt zwangsweise staubförmiges Produkt mit an, das bei zu großem Anteil beim Tablettieren stört. Tabelle 2 zeigt auszugsweise die Werte für den Feinanteil unter 100 μπι.

Tabelle 2

Referenz Feinanteil <1Ö0 μπι

Zum anderen erfordert die Herstellung von groben Granulaten über 400 μΐη sehr hohe Sprühtürme und eine längere Verweilzeit des Produktes in der Heizgaszone.

Für die^Tablettierung von Paracetamol eignen sich insbesondere Granulate₍deren überwiegender Anteil einen Durchmesser zwischen 100 μΐη und 1,2 mm aufweist. Granulate mit einem großen Durchmesser sind besonders in Kombination, mit anderen Wirkstoffe erwünscht, wenn die anderen Wirkstoffe

nach der in der Galenik üblichen Trockengranulierung auf Walzenpressen/ oder Naßgranulierung im Sieb ebenfalls in

-/T-(J

dieser gröberen Form anfallen. Es ist bekannt, daß die Gefahr der Entmischung .wesentlich herabgesetzt wird, wenn die Komponenten gleiche Korngröße aufweisen.

Bei der in der Galenik üblichen Wirbelschichtsprühgranulierung (WSG) wird die hohe Temperaturbelastung vermieden. In dem mehrstufigen Chargenverfahren entsprechend der Deutschen Offenlegungsschrift 31 50 557 (Ref. IV) v/erden Paracetamol und Natriumcarboxymethylcellulose-Faser trocken und gemahlen vorgelegt und im WSG durch Fluidisieren pneumatisch gemischt.

Darauf wird im nächsten Schritt in Wasser suspendierte Stärke auf die vorgelegten fluidisierten Produkte aufgesprüht, wobei die Feststoffe agglomerieren. Im nächsten Schritt werden die feuchten Granulate durch Beheizen der Fluidisierungsluft getrocknet. In einem weiteren Schritt wird dann Magnesiumstearat zugesetzt und durch weiteres Fluidisieren pneumatisch mit dem Granulat gemischt.

Dieses fünfstufige Verfahren erfordert hohen Personaleinsatz und eine intensive Qualitätskontrolle. Weiterhin ist man in der Anwendung weiterer Hilfsstoffe stark eingeengt. Im Vergleich zum Sprühturmgranulat zeigt das nach der in Ref.

IV beschriebenen Wirbelschichtgranulierung hergestellte Granulat deutlich schlechtere Tablettiereigenschaften. Der Preßdruck liegt höher bei geringerer Tablettenfestigkeit.

Es bestand daher die Aufgabe ein Granulierverfahren für Paracetamol zu entwickeln, bei dem nicht die Gefahr der

Qualitätsminderung durch Zersetzungsverfärbung besteht, ■ das mit hohem Wirkstoffgehalt tablettiert werden kann, lagerstabil ist und in breiter galenischer Zubereitung auch als Kombinationspräparat eingesetzt werden kann«

Es wurde nun gefunden, daß auf einfache und schonende Woise ein freifließendes Paracetamol-Granulat durch Wirbelschichtsprüh-Granulierung erhalten werden kann, welches die geschilderten Nachteile nicht aufweist. -

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines freifließendes Paracetamol-Granulates durch Wirbelschichtsprühgranulierung sowie das nach diesem Verfahren hergestellte Granulat und seine Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von freifließendem Paracetamol-Granulat ist dadurch gekennzeichnet, daß man aus zentrifugenfeuchtem, grobkristallinen Paracetamol eine wäßrige Suspension herstellt, die mikrofeines Paracetamol und. entweder 2 - 20 %, vorzugsweise 10 %, (bezogen auf Paracetamol ) Stärke oder 1 - 5 %, vorzugsweise 2 - 3 % (bezogen auf Paracetamol) Hydroxypropylmethyl-cellulose als alleiniges Bindemittel enthält, und diese Suspension auf oder in ein durch erwärmte Luft aufgewirbeltes Bett von Paracetamol-Stärke- oder Paracetamol-Hydroxypropyl-methyl-cellulose-Granulat versprüht, wobei die Temperatur des Wirbelbettes 40 bis kurzfristig 80 C, vorzugsweise 40 bis 60 C.beträgt, und die relative Feuchtigkeit des das Wirbelbett verlassenden Trockengases höchstens 40 Gew. % bezogen auf 50°C beträgt.

Als Stärke eignet sich insbesondere Maisstärke.

Vorzugsweise erfolgt die Einstellung der Temperatur des Wirbelbetts durch Veränderung der eindosierten Menge der Suspension.

Die Suspension wird zum Beispiel in einer Naßmühle, wie Rührwerkskugelmühle, Korundscheibonmühle, vorzugsweise in einer Zahnkolloidmühle, gegebenenfalls unter Kühlung, her-

gestellt. Vorteilhaft ist ein Kornspektrum unter 3GO μπι. Besonders günstig ist ein Kornband unter 100 μπι, das Paracetamol in mikrofeiner Form enthält, wobei unter mikrofein insbesondere eine mittlere Korngröße (D 50) mit einem Durchmesser von 20 μπι verstanden wird und wobei D 90 etwa 40 μιη und D 10 etwa 8 μπι sind..

Der Wassergehalt der Paracetamol-Stärke-bzw. -Hydroxypropylmethyl-cellulose-Suspension beträgt vorzugsweise 70 %, besonders bevorzugt 50 %. Die Obergrenze ist durch

die Pumpfähigkeit gegeben.

Das im Wirbelbett vorgegebene Paracetamol-Granulat erhält man zum Beispiel indem man im Wirbelschichtsprühgranulator auf zentrifugenfeuchtes Paracetamol soviel Stärke- bzw. Hydroxypropyl-methyl-cellulose-Lösung oder Suspension aufsprüht, so daß ein Granulat enthaltend 2 bis 20 % Stärke bzw. 1 bis 5 % Hydroxypropyl-methyl-cellulose entsteht. Das vorgegebene Granulat kann aber auch auf anderem Wege wie zürn Beispiel Feuchtgranulation hergestellt werden. Darüber hinaus besteht auch die Möglichkeit Paracetamoi-Granulat vorhergehender Chargen einzusetzen.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird einmal erreicht,.

daß bei der Herstellung der Suspension durch die Anwesenheit von Wasser und entsprechende Kühlung*thermisch nicht belastet wird und feuchtes Paracetamol nur kurzfristig Temperaturen von 40 - 80 C ausgesetzt ist, da die Suspension unmittelbar nach dem Aufsprühen auf die vorhandenen Granula getrocknet wird. Andererseits läßt der Einsatz dieses Verfahrens durch die lange Verweilzeit in der Wirbelschicht von bis zu einer Stunde genügend Zeit zum Aufbau der gewünschten groben Granulatgröße.
* P a ra c c tamoI

im allgemeinen hat die Wirbelluft eine Temperatur von 80 160 C, vorzugsweise 120 C. Durch die Verdampfung des als

Suspension in das Wirbelbett einqesprühten Wassers .sinkt. die Temperatur der Wirbelluft, sobald sie mit dem Wirbelbett in Berührung kommt.

Bei hoher Luftfeuchtigkeit in der Atmosphäre oder Kreisgasbetrieb ist es vorteilhaft, oft sogar notwendig, die Wirbelluft vor ihrer Verwendung zu trocknen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise mit Kreisgasbetrieb gearbeitet. Dabei wird aus Sicherheitsgründen zweckmäßig mit N„ als Kreisgas gearbeitet. Der trockene Stickstoff wird dabei über einen Wärmetauscher aufgeheizt, passiert das Wirbelbett, wird dort mit Wasserdampf beladen, gelangt in den Kondensator, in dem das Wasser kondensiert und ausgeschleust wird und wird dann getrocknet und erneut im Kreis geführt.

Der" Restwassergehalt nach der Trocknung des Kreisgases bestimmt die Restfeuchte des Granulats. Bei einem Taupunkt von 10 C des Trockengases beim Eintritt in die Wirbelschicht stellt sich eine Restfeuchte von 1,1 % ein.

Bei der Druchführung des Verfahrens wird beispielsweise eine Vorrichtung gemäß Figur benutzt. Dabei wird in die Granulier- und Trocknungskammer (1) mit einem Durchmesser von 0,4 m an der engsten Stelle über Rohr (2) trockenes Paracetamol in granulierter Form auf den Lochboden (3) gebracht und zu einem Wirbelbett (4) aufgewirbelt. Die hierzu benutzte Wirbelluft wird über den Lufttrockner (5) mit Hilfe des Ventilators (6) angesaugt, im Lufterhitzer (7) erhitzt und unterhalb des*waagrecht angebrachten Lochbodens (3) über Leitung (8) in die Kammer (1) eingeleitet. Gleichzeitig wird durch eine oder mehrere Zweistoffdüsen (9), die von unten durch die Lochplatte (3) oder von oben in das Wirbelbett (4) hineinragen wäßrige Paracetamol-Stärke- bzw.-Hydroypropylmethyl-cellulose-Suspension in da:; Wirbelbett (4) einqospriilr!..

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Über Leitung (10) wird den Düsen die Suspension zugeführt und über Leitung (11) Sprühluft. Die Wirbelluft tritt¹ mit 80 bis 160°C in die Kammer (1) ein. Durch die Verdampfung des als Paracetamol-Bindemittel-Suspension in das Wirbelbett (4) eingesprühten Wassers sinkt die Temperatur der Wirbelluft, sobald sie in Kontakt mit dem Wirbelbett kommt. Durch geeignete Einstellung der Menge pro Zeiteinheit an eingesprühter Paracetamol-Bindemittel-Suspension'wird die Temperatur der Wirbelluft oberhalb des Lochbodens (3) und damit die Temperatur des Wirbelbettes auf 40 - 80 C gebracht und die relative Feuchtigkeit der das Wirbelbett verlassenden Luft auf max. 40 % (bezogen auf 50 C). Das in der Kammer (1) hergestellte Paracetamol-Granulat wird über das in der Mitte des Lochbodens (3) angeordnete Rohr

(12) und über die Zellenradschleuse (13) kontinuierlich ausgetragen.

Das Granulat der gewünschten Korngröße wird über Leitung (14) entnommen. Damit ein stationäres Wirbelbett aufrechterhalten bleibt, trägt man nur die Menge an Granulat aus, die der eingesprühten Menge an Paracetamol-Stärke-oder Paracetamol-Hydroxypropyl-methyl-cellulose entspricht.

Die Wirbelluft gelangt über Filter (15) und Leitung (16) dann in den Kreislauf zurück.

Die Paracetamol-Stärke- bzw.-Hydroxypropyl-methylcellulose-Suspension wird im Rührgefäß (17) suspendiert und im Umpump solange über die Naßmühle (18) geführt, bis die gewünschte Feinheit erreicht ist.

Das nach dem erfindungsgemäßen hergestellte Paracetamol-Granulat zeichnet sich durch sein ausgezeichnetes Fließverhalten aus. Aufgrund seiner kugelförmigen Struktur mit einem Kugeldruchmesser von 0,1 - 1,2 mm ist es gut rieselfähig, besitzt eine sehr gute Abriebfestigkeit "und ist daher staubfrei, Eigenschaften die bei Tablettenautomaten

und Kapselfüllmaschinen unerläßlich sind. Es ist damit Paracetamol-Granulaten überlegen, die in ihrer zylindrischen Form (Extrudergranulat) oder Splitterform (Walzengranu]at) viel stärker dem Abrieb unterworfen sind. 5

Nach seiner Abmischung mit weiteren Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln und darüber hinaus auch mit zusätzlichen .Wirkstoffen kann man das ParsicetamoJ granulat zu Tabletten guter Gewichtskonstanz, gleichmäßiger Härte und vorgegebener Zerfallszeit pressen.

"Überraschend wurde gefunden, daß im Gegensatz zu kristallinen Paracetamol das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Paracetamol-Granulat gleicher Korngröße schon mit einem geringen Bindemittelgehalt von vorzugsweise 10 % Stärke oder 3 % Hydroxypropyl-methylcellulose ohne Zumischung weiterer Hilf sstof f e zu Tablettenform .gepreßt werden kann. Bei der Herstellung von Kombinationspräparaten kann das erfindungsgemäße Granulat unmittelbar eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von freifließenden Paracetamol-Granulat im großtechnischen Maßstab. Dies war nicht zu erwarten, da gemäß Ref. I die Verwendung von Wirbelbetten als Trocknungsverfahren nur für kleine Ansätze geeignet ist.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Im Wirbelschichtsprühgranulator wurden auf 20 kg zentrifugenfeuchtes Paracetamol 10 kg 20 %ige wäßrige Maisstärke-Lösung gesprüht. Das so erhaltene Paracetcimol-Granulat (= vorgelegtes Granulat) wurde mit wäßriger Paracetamol-Maisstärke-Suspension (10 % Stärkegehalt) besprüht. Aus dem Wirbelschichtsprühgranulator wurde entweder ständig

oder in gewissen Zeitabständen soviel Granulat entnommen₍ wie über die Paracetamol-Maisstärke-Suspension Feststoff eingesprüht wurde. Das Granulat wurde während der gesamten Versuchszeit von ca. 10 Stunden weder gesiebt noch zerkleinert. Erst nach Versuchsende wurde das Granulat durch ein 1,2 mm-Sieb passiert. Vor dem Frewitt-Sieb zeigte das Granulat folgendes Kornspektrum: D 50 = 300 um

D 90 etwa470 μΐη D 10 etwa 50 μπι

Der Wirbelschichtsprühgranulator wurde mit Np-Kreisgas und Solekühlung betrieben.

Bei der Herstellung des Paracetamol-Granulats wurden folgende Temperaturen angewandt:

im Wirbelbett	50	5	°C
Sprühluft	70	°C
Wirbelluft	120	°c
Taupunkt der Wirbelluft 10	⁰C
Sole (Kühltemp.)	⁰C

Folgende Mengen kamen zum Tragen:

Wirbelluft 625 kg/h
Sprühluft 26,25 kg/h
Vorlage Wirbelbett 20 kg
Durchsatz Granulat etwa 15 kg/h Durchsatz Flüssigkeit etwa 30 kg/h

Die Versuchsdauer betrug etwa 10 Stunden.

Die Paracctamol-Stärke-Suspension wurde in einer Zahnkollo.idmüh.1 c hergestellt und hatte folgende Zusammensetzung:

-β

5,4 kg Paracetamol

0,48 kg vorbehandelte Maisstärke (Sta-Rx)

0/12 kg Maisstärke

6,0 kg E-Wasser

Die Mühle wurde im Umpump betrieben. Nach 1 bis 5 Minuten Mahldauer war die Suspension fein (mittlere Korngröße D 50 von 20 μΐη) .

- Leerseite -

Claims

- Vi - HOE 83/F 030

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung eines freifließenden Paracetamol-Granulates, dadurch gekennzeichnet, daß man aus zentrifugenfeuchtem Paracetamol eine Suspension herstellt, die mikrofeines Paracetamol und entweder 2 bis 20 % Stärke oder 1 bis 5 % Hydroxypropyl-methylcellulose als alleiniges Bindemittel, enthält und diese Suspension in oder auf ein durch erwärmte Luft aufgewirbeltes Bett von Paracetamol-Stärke- bzw. Hydroxypropyl-methylcellulose-Granulat sprüht, wobei die Temperatur des Wirbelbetts 40 bis kurzfristig 80 °C und die relative Feuchtigkeit der Abluft höchstens 40 Gew.-% bei 50°C beträgt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Paracetamol in der Paracetamol-Bindemittel-Suspension ein Kornband unter 300 μιη aufweist.
3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Paracetamol in der Suspension mit einem Kornband unter 100 μιη bei einer mittleiren Korngröße D 50 von 20 μπι vorliegt.
4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel 2 - 3 % Hydroxypropyl-methylcellu;-lose verwendet.
5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man als Bindemittel 10 % Maisstärke verwendet, die bis zu 75 % vorbehandelte, kaltwasserlösliche Maisstärke enthält 30
6.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur des Wirbelbetts 40 bis 60°C beträgt.·

^{H0E 83}/^{F 03}°
7.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur des Wirbelbetts 45 - 55 °C beträgt.
8.) Freifließendes Paracetamol-Granulat hergestellt nach einem Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 7.
9.) Verwendung des freifließenden Paracetamol-Granulates erhalten nach einem Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.