DE69921637T2

DE69921637T2 - Sprühgetrocknete pulver auf basis von nichthydrolisierter gelatine mit hoher beladung an essbarem öl und verfahren zur herstellung solcher sprühgetrockneter pulver

Info

Publication number: DE69921637T2
Application number: DE69921637T
Authority: DE
Inventors: Friedemann Stroh; Kenneth David BOWER; Kenneth Frederick CHAUNDY; Lawrence Jeffrey FINNAN; B. Thomas SOBLESKY
Original assignee: BASF Corp
Current assignee: BASF Corp
Priority date: 1998-02-23
Filing date: 1999-02-23
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2019-02-24
Also published as: WO1999042134A2; RU2235538C2; ES2232123T3; CA2322028C; JP2002503707A; EP1071464B1; DK1071464T3; WO1999042134A3; PT1071464E; CN1149980C; DE69921637D1; WO1999042134A8; CA2322028A1; CN1302203A; ATE281182T1; SI1071464T1; EP1071464A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft sprühgetrocknete tablettierbare Pulver mit hohen Speiseölbeladungen auf der Basis nichthydrolysierter Gelatine und ein Verfahren zum Herstellen derartiger sprühgetrockneter tablettierbarer Pulver. Die Speiseöle können Vitamin-, Geschmacks- oder Duftöle und Mischungen daraus sein.
Hochpotente Vitamine, insbesondere die antioxidanten, werden regelmäßig konsumiert, da der gesundheitliche Nutzen dieser Vitamine in der Fach- und Nichtfachpresse zusehends Anerkennung findet. Allerdings nähern sich die hochpotenten Tabletten, da sie größer und größer werden, den Grenzen der Schluckbarkeit. Eine Möglichkeit, das Wachstum der Größe der Tabletten zu begrenzen, ist, mehr aktive Vitamine mit weniger Trägern zu verwenden. Um die öllöslichen Vitamine, beispielsweise Vitamin E, für das Tablettieren geeignet zu machen, müssen diese mit einer Art Träger kombiniert werden, um ein tablettierbares Pulver zu bilden, bei dem das Öl das Tablettieren nicht beeinträchtigt. Darüber hinaus muss der Träger als Bindemittel mit anderen Inhaltstoffen innerhalb der Tablette wirken. Bislang lag die Grenze des Gehalts an Vitamin E in derartigen Trägern bei etwa 75% (750 internationale Einheiten (IE)/g). Allerdings führt hohe Beladung mit Speiseöl (z. B. Vitamin E) zu Tabletten mit schlechten Eigenschaften wie geringer Härte, unvollständiger Aufsprengung, Ölflecken auf den Tabletten, Hemmung der Auflösung von Spurenkomponenten in den Tabletten durch Öl. Der Stand der Technik hat Anstrengungen unternommen, um die Probleme bei tablettierbaren Pulvern mit hoher Ölbeladung zu lösen.
Insbesondere offenbart US 3,564,097 (Hoffman-La Roche) Multivitamintabletten, die hochpotentes Vitamin E (35 bis 65 Gew.-%) und einen inerten Träger, beispielsweise hydrolysierte Gelatine, enthalten. Tricalciumphosphat wird als Arzneimittelträger verwendet, um die Stabili tät gegenüber dem Brechen oder dem Auslaufen von Öl zu verbessern.
US 3,608,083 (Hoffman-La Roche) offenbart hochpotente Vitamin-E-Pulver mit 40 bis 60 Gew.-% Vitamin E und hydrolysierter Gelatine. Das hochpotente Vitamin-E-Pulver wird durch Emulgieren des Vitamin E und der hydrolysierten Gelatine und dann Sprühtrocknen der Emulsion zubereitet.
US 3,646,192 (Hoffman-La Roche) offenbart Multivitamintabletten, welche hochpotentes Vitamin E (35 bis 65 Gew.-%) und einen inerten Träger, beispielsweise hydrolysierte Gelatine, enthalten. Silica wird als Arzneimittelträger verwendet, um die Stabilität gegenüber Brechen und Auslaufen von Öl zu verbessern.
US 3,947,596 , US 3,959,472 , US 3,914,430 und US 3,962,384 (alle an Hoffman-La Roche übertragen) offenbaren Sprühtrocknungsverfahren zum Zubereiten eines tablettierbaren fettlöslichen Vitaminpulvers. Das fettlösliche Vitamin macht etwa 60 Gew.-% des Pulvers aus. Das Pulver wird durch Mischen des fettlöslichen Vitamins mit hydrolysierter Gelatine in einem Schallhomogenisator (z. B. Homo-Mixer^®), um eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 1 bis 3 Mikron zu erhalten, zubereitet. Die Emulsion wird dann sprühgetrocknet. Ferner müssen Gleitmittel (Silikate) in die Sprühkammer eingeführt werden, um das Anhaften der Emulsionsteilchen an den Wänden des Trockners zu verhindern.
US 3,932,634 offenbart eine öllösliche Vitaminlösung, umfassend 10 bis 55% öllösliche Vitamine und Dispergiermittel, beispielsweise Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat und Polyethylen-glycol-400-monooleat.
US 4,711,894 (übertragen an Henkel) offenbart ein trockenes freifließendes Vitamin-E-Pulver, umfassend 20 bis 60% Vitamin E und 40 bis 80% Träger ausgewählt aus Gelatine (vorzugsweise hydrolysiert), Silica, Stärke- oder Gummiarten und einen Stabilisator ausgewählt aus Hydroxy- oder Aminosäuren. Das Vitaminpulver wird durch Sprühtrocknen zubereitet.
US 4,870,196 offenbart ein Verfahren zum Herstellen eines freifließenden Vitamin-E-Pulvers durch Schmelzen des Vitamin E und von Wachs und Emulgatoren und Pulverungsmitteln und Sprühen dieser Mischung, um Tröpfchen zu bilden.
US 4,892,889 (übertragen an BASF) offenbart ein Verfahren zum Herstellen komprimierbarer (tablettierbarer) Vitaminpulver. Das Vitaminpulver umfasst 20 bis 60% Vitamin E und 6 bis 46% nichthydrolysierte Gelatine. Eine wirksame Menge eines Carbohydrats, beispielsweise Lactose oder Maissirup oder Mannitol, wird der Vitamin/Gelatine-Emulsion zugesetzt, um die Schaffung einer stabilen Emulsion zu unterstützen. Die Emulsion eignet sich zum Sprühtrocknen, um das Vitaminpulver zuzubereiten. Siliciumdioxid wird in die Sprühtrockungskammer injiziert, um die Rieselfähigkeit des Pulvers zu verbessern.
US 5,120,761 (an BASF übertragen) offenbart ein freifließendes, sprühgetrocknetes Vitamin-E-Pulver, umfassend 50% Vitamin E und partiell hydrolysierte Gelatine.
US 5,478,569 (übertragen an Hoffman-La Roche) offenbart pulverförmige fettlösliche Vitaminzusammensetzungen, umfassend etwa 55% Vitamin E und Fischgelatine. Das Pulver wird durch Sprühtrocknen einer Emulsion des Vitamins und der Gelatine zubereitet. Die Teilchengröße der Emulsion beträgt etwa 0,3 μ bis 0,6 μ.
Vitamin E zum Tablettieren wird im Allgemeinen in Form eines Pulvers vertrieben. Die Handelsnorm ist 500 IE/Gramm. In seiner reinen Form liegt Vitamin E in 1000 IE/Gramm vor. Daher besteht ein Pulver mit 500 IE/Gramm aus 50% Vitamin-E-Öl. Neuerdings wird von Hoffman-La Roche, Inc. ein Pulver vertrieben, welches 75% Vitamin E und Träger, beispielsweise Fischgelatine, Calciumsilicat und Siliciumdioxid, umfasst. Dieses Produkt ist erst seit kurzer Zeit erhältlich.
Überraschenderweise haben die Anmelder eine Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik der tablettierbaren Pulver mit hoher Ölbeladung erreicht. Insbesondere sind die tablettierbaren Pulver mit hoher Ölbeladung des Anmelders weniger fettig als derzeit erhältliche Produkte; weisen bessere Tablettiereigenschaften auf; und die Ölbeladung kann bis zu 90% betragen, um mehr Wirkstoff in einer kleineren Tablette zu liefern.
Darüber hinaus bietet die vorliegende Erfindung Verarbeitungsvorteile. Bei den höheren Beladungen mit dem Wirkstoff ist weniger Träger erforderlich, was Kosteneinsparungen zur Folge hat. Da weniger Träger vorhanden ist, ist weniger Wasser erforderlich, um den Träger aufzulösen. Daher ist weniger Energie erforderlich, um das Pulver zu trocknen, und es wird ein höherer Durchsatz erzielt. Da hydrolysierte oder partiell hydrolysierte Gelatine nicht mehr benötigt wird, werden die zusätzlichen Verarbeitungskosten und die Notwendigkeit, diesen Verarbeitungsschritt zu steuern, vermieden. Schließlich kann die Zubereitung der vorliegenden Erfindung in einem "herkömmlichen" Sprühtrockner durchgeführt werden d. h. es ist kein kühlluftzonenmodifiziertes Sprühtrocknen erforderlich, da die Bildung zerstäubter Tröpfchen kein Problem darstellt. Somit wird auch eine aufwändige Modifizierung der Betriebsmittel vermieden.
Charakterisierung von Gelatine
Gelatine ist am typischsten durch seine "Bloom-Festigkeit" charakterisiert. Der Begriff "Bloom" ist in diesem Dokument als das Gewicht in Gramm definiert, welches erforderlich ist, um einen Stößel mit einem Durchmesser von eineinhalb Inch 4 mm in eine Gelatinelösung zu drücken, die 6 Prozent Feststoffe enthält und bei 10°C 17 Stunden lang gelatiniert wurde. Ein geeignetes Prüfverfahren zum Bestimmen des Bloom-Werts wird in Industrial Engineering Chemistry, Analytical Edition, Bd. II, Seite 348, und Bd. XVII, Seite 64, umrissen. Der maximale Bloom-Wert für Gelatine beträgt etwa 300. Gelatine mit einem Bloom-Wert von dreihundert (300) ist im Handel erhältlich. Ebenfalls erhältlich ist Gelatine mit "Bloom 0", welche auch als "hydrolysierte" Gelatine bekannt ist. Der Begriff "nichthydrolysiert" ist in diesem Dokument als eine Gelatine mit einer Bloom-Zahl zwischen 30 und 300 definiert. Gelatinen mit Bloom-Werten zwischen 0 und 300 sind ebenfalls im Handel erhältlich, z. B. wird Gelatine mit Bloom 80, 100 und 270 gegenwärtig von mehreren Herstellern angeboten. Ferner können die Quelle und die Zubereitung der Gelatine verschieden sein. Zu Quellen gehören Gelatine, welche aus den Knochen oder der Haut von Rindern oder Schweinen gewonnen wird, und die Behandlung der Gelatinequelle kann sauer oder alkalin, gefolgt von Kochen in Wasser, sein. Jene, die mittels saurer Behandlung hergestellt werden, werden als Typ A bezeichnet, und jene, die mittels alkaliner Behandlung hergestellt werden, werden als Typ B bezeichnet. Neuerdings ist auch aus Fisch gewonnene Gelatine im Handel erhältlich. Die Quelle und die Behandlung können unterschiedliche Eigenschaften, unterschiedliches Molekulargewicht, unterschiedliche Bloom-Festigkeit sowie unterschiedliche Emulsionsstabilisierungsfähigkeit zur Folge haben.
FLODEX-Rieselfähigkeit
Der Begriff "Rieselfähigkeit" bezieht sich in diesem Dokument darauf, wie freifließend ein Pulver ist. Insbesondere weisen freifließende Pulver eine FLODEX^®-Rieselfähigkeit von 50 oder mehr auf. Die FLODEX^®-Rieselfähigkeitsprüfung ist in US 5,000,888 , Spalte 7, Zeilen 55–70, Spalte 8, Zeilen 1–45, welches diesem Dokument durch Bezugnahme einverleibt wird, ausführlich beschrieben.
Rieselfähigkeit kann anhand des FLODEX^®-Verfahrens (Dow-Lepetit) gemessen werden. Eine Probe wird in einem glatten Zylinder mit einem runden Loch im Boden angeordnet. Das Loch ist während des Befüllens geschlossen. Sobald die gesamte Menge Pulver eingefüllt wurde, wird das Loch im Boden geöffnet. Ein Pulver mit einer guten Rieselfähigkeit rieselt durch ein kleines Loch, wohingegen ein Pulver mit schlechter Rieselfähigkeit ein großes Loch benötigt, um den Zylinder zu verlassen. Der FLODEX^®-Wert ist der Kehrwert des Durchmessers in Millimetern mal 1000 des kleinsten Loches, durch welches die Probe durchtritt. Die maximale Rieselfähigkeit wird in dieser Probe durch Verwendung einer Rieselflussscheibe mit einer Öffnung von vier Millimetern Durchmesser erreicht. In diesem Fall wird der erzielte Rieselfluss als gleich einem Wert von 250 gemeldet. Einschlägig versierte Fachleute sind sich darüber im klaren, dass der Wert von 250 eine höhere Rieselfähigkeit bedeuten könnte, da die standardmäßige Rieselflussscheibenöffnung nur bis 250 misst.
Malvern-Messung der Tröpfchengröße
Die Öltröpfchengröße in dem Pulver wird mit einem Malvern Mastersizer S^® gemessen, welcher nach dem Prinzip der Laserlichtdiffraktion funktioniert. Für die Messungen wird die 300RF-Linse mit einem aktiven Strahl von 2,4 mm verwendet. Die verwendeten Brechungszahlen sind (1,49, 0,00) für das Vitamin-E-Öl und (1,33, 0,00) für das Dispergierwasser. Ungefähr 0,2 g eines Vitamin-E-Pulvers oder einer Vitamin-E-Emulsion werden in etwa 20 ml heißen Wassers (50 bis 60°C) dispergiert. Diese Dispersion wird langsam in dem Wasser der Small Volume Dispersion Unit (MS1) pipettiert, bis die Verdunkelung den gewünschten Wert von 10 bis 30% erreicht. Die Rührvorrichtung der Dispersion Unit ist auf etwa 50%. Die Messung wird anhand des Polydisperse Model mit einer Einstellung "Channels killed" auf dem Malvern Mastersizer^® ausgewertet. Die Öltröpfchengrößenverteilung von Vitamin-E-Pulvern weist für gewöhnlich zwei Spitzen auf. Die erste Spitze weist ungefähr dieselbe Öltröpfchengrößenverteilung wie die entsprechende Emulsion auf. Die zweite Spitze, deren Größe für gewöhnlich kleiner als jene der ersten Spitze ist, ist ein Artefakt, welches auf während des Sprühtrocknungsvorgangs verwendetes Silica zurückzuführen ist. Für die Auswertung der Öltröpfchengröße lassen wir die zweite Spitze außer Acht. Die gemessene Öltröpfchengröße ist der D[4,3] (volumsgemittelter Durchmesser) der ersten Spitze. Die Messung wird immer doppelt durchgeführt. Während die Trennung der ersten und der zweiten Spitze für Typ-A-Schweinehaut- und Croda SPA^®-Gelatinen für gewöhnlich einfach ist, können sich die beiden Spitzen bei anderen Gelatinen überlappen. In diesen Fällen sind die beiden Spitzen durch das Minimum oder den Wendepunkt (wenn zwischen den beiden Spitzen kein Minimum vorliegt) getrennt. Wenn die Trennung zwischen den Spitzen nicht offensichtlich ist, definieren wir die erste Spitze als bei 2 μ endend.
μ
Der Begriff μ bedeutet in diesem Dokument Mikron.
Kurzdarstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein sprühgetrocknetes Pulver, das Speiseöltröpfchen enthält und sich zum Tablettieren eignet, umfassend:

(a) 65 bis 80% Speiseöl,
(b) 20 bis 35% Gelatine,

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen eines sprühgetrockneten Pulvers, das Speiseöltröpfchen enthält, sich zum Tablettieren eignet und umfasst:

(a) 65 bis 80% Speiseöl,
(b) 20 bis 35% Gelatine,

(a) Auflösen der Gelatine oder einer Mischung aus den Gelatinen in heißem Wasser;
(b) Zusetzen des Speiseöls zu der Gelatine in heißem Wasser, um eine Emulsion zu bilden;
(c) Homogenisieren der Emulsion, die in Schritt (b) gebildet wird, bis die mittlere Öltröpfchengröße ≤0,8 ist;
(d) Sprühtrocknen der homogenisierten Emulsion aus Schritt (c).

Alle Prozentangaben sind in Gewichtsprozent, sofern nichts Gegenteiliges angegeben wird. Ferner ist der Prozentsatz von Speiseöl in Trockengewichtsprozent ausgedrückt.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein sprühgetrocknetes Pulver, das Speiseöltröpfchen enthält und sich zum Tablettieren eignet, umfassend:

(a) 65 bis 80% Speiseöl,
(b) 20 bis 35% Gelatine,

(a) 65 bis 80% Speiseöl,
(b) 20 bis 35% Gelatine,

Die Öltröpfchen in dem Pulver oder der Emulsion weisen einen mittleren Durchmesser kleiner gleich 0,8 μ, vorzugsweise kleiner gleich 0,35 μ, auf.
Alle Prozentangaben sind in Gewichtsprozent, sofern nichts Gegenteiliges angegeben wird. Ferner ist der Prozentsatz von Speiseöl in Trockengewichtsprozent ausgedrückt.
Die vorliegende Erfindung wird durch Mischen des Speiseöls und der Gelatine, um eine Rohemulsion herzustellen, zubereitet. Die Emulsion wird dann einer Hochdruckhomogenisierung unterzogen, um die Speiseöltröpfchengröße von ≤0,8 μ zu erreichen.
Die bevorzugte Öltröpfchengröße ist 0,05 bis 0,8 μ, vorzugsweise 0,1 bis 0,4 μ, insbesondere 0,25 bis 0,35 μ.
Bei Ölbeladungen größer als 70% sollte das Öltröpfchen einen mittleren Durchmesser von kleiner als 0,6 μ und vorzugsweise von kleiner als 0,45 μ aufweisen.
Während der Hochdruckhomogenisator am besten zum Erreichen kleiner Öltröpfchen in einem Versuchs- oder Anlagenmaßstab geeignet ist, können auch andere Arten von Homogenisatoren verwendet werden. Insbesondere ergibt eine Scherblatt-Rührvorrichtung eine Emulsion, welche zu einem Pulver sprühgetrocknet werden kann, das eine Öltröpfchengröße von ≤0,8 μ aufweist.
Für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienliche Speisefette und -öle
Fette und Öle, die für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Geschmacks- und Duftöle, pflanzliche Öle, tierische Fette sowie natürliche und synthetische fettlösliche Vitamine auscgewählt aus A, D, E und K oder Mischungen daraus. Vorzugsweise sind die Öle Vitaminöle. Die am meisten bevorzugten Vitaminöle sind E und A. Diese Vitaminöle können mit einem inaktiven Öl, beispielsweise Baumwollsamen-, Mais- oder Erdnussöl, verdünnt werden.
Beispielsweise wird Vitamin-A-Palmitat im Allgemeinen in Form eines Pulvers mit 500 internationalen Einheiten (IE)/Gramm Pulver vertrieben. Vitamin-A-Palmitat besitzt in seiner reinen Form eine Potenz von 1,817 × 106 IE/Gramm. Um ein Pulver mit 500 IE/Gramm mit einer Gesamtölbeladung von 65% herzustellen, würde man 35% Gelatine, 27,5% Vitamin-A-Palmitat und 37,5% eines inaktiven Öls, beispielsweise Baumwollsamenöl oder ein anderes ähnliches Triglycerid, verwenden.
Um ein Vitamin-E-Pulver mit 800 IE/Gramm (d. h. 80%) herzustellen, würde man 80% Vitamin-E-Öl und 20% Gelatine verwenden.
Ferner kann, da auf dem Markt eventuell weiterhin eine Nachfrage nach Vitamin-E-Pulver mit 500 IE/Gramm (50%) bestehen wird, dies auch durch Nutzung des Verarbeitungskomforts der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
Ein Pulver könnte hergestellt werden, welches 50% Vitamin-E-Öl, 15% pflanzliches Öl, z. B. Baumwollsamenöl und 35% nichthydrolysierte Gelatine enthält. Dieses Produkt könnte sprühgetrocknet werden, unter Verwendung keinerlei spezieller Bedingungen und mit schnelleren Trocknungszeiten als Pulver mit niedrigeren Gesamtölbeladungen. Darüber hinaus sind die verschiedenen pflanzlichen Öle sieben bis zehn Mal preisgünstiger als Gelatine. Ein Vitamin-E-Pulver, das aus 50% Vitamin-E-Öl und 50% nichthydrolysierter Gelatine besteht, kann hergestellt werden, wenn die Öltröpfchengröße auf weniger als 0,30 μ reduziert wird.
Die Speiseöle liegen in Mengen von 65 bis 80% vor.
Für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienliche Gelatinen
Gelatinen, die für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Croda SPA^® (Bloom 45–85), gewonnen aus speziell gegerbten Kuhhäuten, oder Typ A oder Typ B, gewonnen aus Rinderhaut, Rinderknochen, Schweinehaut, Fisch. Diese Gelatinen liegen in Mengen von 10 bis 60%, vorzugsweise von 20 bis 50%, insbesondere von 20 bis 35%, vor.
Nichthydrolysierte Gelatinen aller Arten werden vorgezogen.
Für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienliche Feststoffe
Gegebenenfalls können Feststoffe zugesetzt werden. Diese können in einem Öl, beispielsweise in Baumwollsamenöl, Maisöl oder fraktionierten Triglyceriden, aufgelöst oder suspendiert werden. Beispielsweise sind Beta-Caroten und andere Carotenoide, beispielsweise Astaxanthin, Canthaxantin, Beta-Apo-8-Carotenal, zulässige Feststoffe. Die Carotenoide werden für gewöhnlich als Suspensionen in Öl verwendet. Ferner können die Feststoffe während des Verarbeitens in der wässrigen Phase suspendiert oder aufgelöst werden.
Ferner sind einige Arzneimittelwirkstoffe zweckdienliche Feststoffe. Repräsentative feste Pharmazeutika umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: Antiinfektiva, beispielsweise Antibiotika, und Antivirusmittel, Analgesika, Anorexika, Anthelmintika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsantien, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, Entzündungshemmer, Antimigränepräparate, Antinausea-Mittel, Antineoplastika, Antiparkinson-Mittel, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Präparate umfassend Calciumkanalblocker und Betablocker, und Antiarrythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren umfassend allgemeine koronäre, periphere und cerebrale, ZNS-Stimulantien, Präparate gegen Husten und Erkältungskrankheiten umfassend Dekongestionsmittel, Hormone wie Estradiol und andere Steroide, umfassend Cortikosteroide, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquilizer. Diese Pharmazeutika sind in dem Öl suspendierbar.
Die verwendeten Mengen von Feststoffen machen für gewöhnlich 5 bis 40% in den Ölen aus.
Für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienliche Arzneimittelträger
Der Begriff Arzneimittelträger ist ein alles umfassender Begriff für Verdünnungsmittel oder Vehikel für einen Wirkstoff. Zu Arzneimittelträgern zählen: Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Bindemittel oder Klebstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Antihaftmittel, Gleitmittel oder Flussverbesserer, Farben, Geschmackstoffe, Süßstoffe und Adsorptionsmittel.
Konkret sind Tablettenfüllstoffe Substanzen, welche die Hauptmenge der Tablette ausmachen und in erster Linie als Träger dienen. Typische Tablettenfüllstoffe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Stärke, modifizierte Stärken (Carboxymethylstärke usw.), mikrokristalline Cellulose, Lactose, Sucrose, Dextrosemannitol und -sorbitol.
Typische Mengen von Tablettenfüllstoffen reichen von etwa 10–90 Gew.-% der Tablette.
Bindemittel dienen als "Klebemittel", welches Pulver zusammenhält, um Körner zu bilden. Bindemittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, natürliche Polymere, beispielsweise Stärkearten oder Akazien-, Tragantgummi und Gelatine oder synthetische Polymere, beispielsweise PVP und Methyl-, Ethyl- und Hydroxypropylcellulose.
Typische Mengen von Bindemitteln reichen von etwa 1–10% der Formulierung.
Sprengmittel bewirken, dass komprimierte Tabletten zerfallen. Typische Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Stärke, mikrokristalline Cellulose, raffinierte Wollstärke, Alginsäure, Natriumstärkeglycolatguaran, vernetztes Polyvinylpyrolidon (PVP), Ionenaustauschharz und Cellulosearten wie Methyl-, Natriumcarboxymethyl- und Hydroxypropylmethyl-.
Typische Mengen von Sprengmitteln reichen von etwa 0,5–15% der Formulierung.
Schmiermittel reduzieren die Reibung zwischen der Granulation und der Formwand während der Kompression und des Auswerfens. Die meisten Schmiermittel sind wasserunlöslich und umfassen Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, Talk und Wachse. Wasserlösliche Schmiermittel umfassen PEGs, Natriumbenzoat, Natriumoleat, Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat.
Typische Mengen von Schmiermitteln reichen von etwa 0,25–5% der Formulierung.
Antihaftmittel verhindern das Anhaften am Stempel und an der Formwand. Typische Antihaftmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Talk, Maisstärke, Siliciumdioxid, Natriumlaurylsulfat und Schwermetallstearat.
Typische Mengen von Antihaftmitteln reichen von etwa 0,1–5% der Formulierung.
Gleitmittel verbessern die Fließeigenschaften des Granulats. Typische Gleitmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Talk, Maisstärke und Silicaarten.
Typische Mengen von Gleitmitteln reichen von etwa 0,1–5% der Formulierung.
Farbstoffe werden zugesetzt, um dabei mitzuwirken, Arten von Tabletten zu kennzeichnen, sowie zu ästhetischen Zwecken. Typische Beispiele umfassen Farben, welche als D&C- und FD&C-Farbstoffe und -Lackfarbstoffe bezeichnet werden.
Typische Mengen von Farbstoffen reichen von etwa <1% der Formulierung.
Geschmack- und Süßstoffe werden für gewöhnlich verwendet, um den Geschmack von kaubaren Tabletten zu verbessern.
Typische Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, natürliche Zuckerarten, Aspartam (nicht für Arzneimittel zugelassen) und Saccharin. Die typische Gebrauchsmenge beträgt 25–50% für natürliche Zuckerarten und der Formulierung. Typische Gebrauchsmengen für Aspartam und Saccharin sind >1%. Adsorptionsmittel sind für gewöhnlich Siliciumdioxide (Syloid, Cab-O-Sil, Aerosil). Sie nehmen große Mengen an Flüssigkeiten auf, ohne nass zu werden.
Typische Mengen von Adsorptionsmitteln reichen von etwa 1–10% der Formulierung.
Siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients (Academy of Pharmaceutical Science of the American Pharmaceutical Association) and Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, herausgegeben von Lieberman, Lachman und Schwartz für eine ausführliche Beschreibung von Arzneimittelträgern, die für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind. Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele 1–19 veranschaulichen, wie das erfindungsgemäße Vitamin-E-Pulver mit hoher Ölbeladung, welches sich zum Tablettieren eignet, zuzubereiten ist.
Beispiel 20 veranschaulicht, wie ein Vitamin-A-Derivat (13-cis-Retinolsäurepulver) unter Nutzung des Verarbeitungskomforts der vorliegenden Erfindung zuzubereiten ist.
Beispiel 1 – Vitamin E-650 mit großen Öltröpfchen
1701 g nichthydrolysierte Croda SPA^®-Gelatine werden in 6876 g heißen Wassers (60°C) unter Verwendung eines Gifford-Wood^® Rotor-Stator-Homogenisators (Modell 2L) aufgelöst. 3425 g Vitamin-E-Öl (nahrungsmittelgeeignet) werden der Lösung zugesetzt und 10 Minuten lang mit dem Gifford-Wood^®-Homogenisator emulgiert. Die mittlere Öltröpfchengröße in der Emulsion beträgt etwa 3 μ, gemessen mit dem Malvern Mastersizer^®. Die Emulsion wird in einem Niro^® Utility Spray Drier mit Zentrifugalzerstäubung (Raddrehzahl 12000 U/min, Speise temperatur 80°C, Lufteinlasstemperatur 160°C, Luftauslasstemperatur 100°C, Speisedurchsatz 190 g/min) sprühgetrocknet. Syloid 74^®, Siliciumdioxid, wird in die Sprühkammer als Flusshilfsmittel (1 g/min) mittels einer K-tron^®-Schneckenspeisevorrichtung dosiert zugegeben.
Beispiel 2 – Vitamin E-650 mit kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wird wie in Beispiel 1 zubereitet, jedoch vor dem Sprühtrocknen einmal durch einen Niro-Soavi^®-Hochdruckhomogenisator (Modell 2006) bei einem Druckabfall von 1000 Bar hindurchgeführt. Der Homogenisierungsschritt führt zu einer mittleren Öltröpfchengröße von 0,43 μ in der Emulsion. Die Emulsion wird wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet.
Beispiel 3 – Vitamin E-650 mit sehr kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wird wie in Beispiel 2 zubereitet (6626 g Wasser, 1784 g Gelatine und 3590 g Vitamin-E-Öl), jedoch wird sie 4 Mal durch den Niro-Soavi^®-Hochdruckhomogenisator (1000 Bar) hindurchgeführt. Die Homogenisierung ergibt eine mittlere Öltröpfchengröße von 0,29 μ in der Emulsion. Die Emulsion wird wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet.
Beispiel 4 – Vitamin E-700 mit sehr kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wird wie in Beispiel 1, jedoch mit höherer Ölbeladung, hergestellt (6912 g Wasser, 3853 g Vitamin-E-Öl, 1482 g Croda SPA^®-Gelatine). Die Emulsion wird drei Mal durch den Niro-Soavi^®-Hochdruckhomogenisator hindurchgeführt, was eine Emulsions-Öltröpfchengröße von 0,28 μ ergibt. Die Emulsion wird wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet.
Beispiel 5 – Vitamin E-600 mit sehr kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wird wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer kleineren Ölbeladung (6966 g Wasser, 1951 g Croda SPA^®-Gelatine, 3083 g Vitamin-E-Öl). Der durchschnittliche Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen beträgt 0,25 μ.
Beispiel 6 – Vitamin E-550 mit sehr kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wird wie in Beispiel 5 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer kleineren Ölbeladung (7185 g Wasser, 2125 g Croda SPA^®-Gelatine, 2693 g Vitamin-E-Öl). Der durchschnittliche Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen beträgt 0,26 μ.
Beispiel 7 – Vitamin E-500 mit sehr kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 6 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer kleineren Ölbeladung (7159 g Wasser, 2338 g Croda SPA^®-Gelatine, 2503 g Vitamin-E-Öl). Der durchschnittliche Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,26 μ. Da bei 12000 U/min nur wenig Produkt eingesammelt wird (was anzeigte, dass die Grenze der Sprühbarkeit von nichthydrolysierter Croda SPA^®-Gelatine erreicht worden war), wurde die Raddrehzahl auf 19000 U/min erhöht.
Beispiel 8 – Vitamin E-750 mit sehr kleinen Öltröpfchen
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4, jedoch mit höherer Ölbeladung, hergestellt (6575 g Wasser, 4215 g Vitamin-E-Öl, 1209 g Croda SPA^®-Gelatine). Die Emulsion wurde drei Mal durch den Niro-Soavi^®-Hochdruckhomogenisator hindurchgeführt, was eine Emulsions-Öltröpfchengröße von 0,28 μ ergab. Die Emulsion wurde wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet.
Beispiel 9 – E-650 mit nichthydrolisierter Schweinehautgelatine vom Typ A (Bloom 100)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (6501 g Wasser, 1825 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit niedrigem Bloom-Wert, 3674 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,32 μ.
Beispiel 10 – E-650 mit nichthydrolisierter Schweinehautgelatine vom Typ A (Bloom 250)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (8251 g Wasser, 1245 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit hohem Bloom-Wert, 2505 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,32 μ.
Beispiel 11 – E-650 mit nichthydrolisierter Knochengelatine vom Typ B (Bloom 250)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7376 g Wasser, 1369 g Knochengelatine vom Typ B mit hohem Bloom-Wert, 2759 g Vitamin-E-Öl) und mittels 5 Durchläufen durch den Hochdruckhomogenisator. Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,31 μ.
Beispiel 12 – E-650 mit nichthydrolisierter Kalbshautgelatine vom Typ B (Bloom 220)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7876 g Wasser, 1535 g Kalbshautgelatine vom Typ B mit hohem Bloom-Wert, 3091 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,43 μ.
Beispiel 13 – E-650 mit hydrolisierter Croda SPA^®-Gelatine
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (5660 g Wasser, 1710 g Croda SPA^®-Gelatine, 3445 g Vitamin-E-Öl, 7 g Natriumbenzoat, 4 g Kaliumsorbat, 3 g HT Proteolytic 200 in Wasser). Nach der Hydrolyse war der MW der Gelatine auf 15400. Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,32 μ.
Beispiel 14 – E-650 mit nichthydrolisierter Fischgelatine (Bloom 250)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7251 g Wasser, 1576 g Fischgelatine, 3173 g Vitamin-E-Öl) und bei einer Raddrehzahl des Homogenisators von 19000 U/min. Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,33 μ.
Beispiel 15 – E-700 mit nichthydrolysierter Schweinehautgelatine vom Typ A (Bloom 250)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7283 g Wasser, 1310 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit hohem Bloom-Wert, 3407 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,29 μ.
Beispiel 16 – E-700 mit nichthydrolysierter Schweinehautgelatine vom Typ A (Bloom 275)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7779 g Wasser, 1172 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit hohem Bloom-Wert, 3050 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,30 μ.
Beispiel 17 – E-700 mit nichthydrolysierter Knochengelatine vom Typ A (Bloom 280)
Die Emulsion wurde wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (8283 g Wasser, 1310 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit hohem Bloom-Wert, 3407 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen betrug 0,29 μ.
Beispiel 18 – E-750 mit nichthydrolysierter Schweinehautgelatine vom Typ A (Bloom 250)
Die Emulsion wird wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7808 g Wasser, 934 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit hohem Bloom-Wert, 3258 g Vitamin-E-Öl). Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen beträgt 0,30 ∝. Das resultierende Pulver wird auf Öltröpfchengröße (0,52 ∝), Tablettenhärte (10 SCU), Kieselfähigkeit (Flodex = 84) und Klopfdichte (= 0,45 g/cm³) analysiert.
Beispiel 19 – E-800 mit nichthydrolysierter Schweinehautgelatine vom Typ A (Bloom 250)
Die Emulsion wird wie in Beispiel 4 zubereitet, homogenisiert und sprühgetrocknet, jedoch mit einer anderen Rezeptur (7715 g Wasser, 787 g Schweinehautgelatine vom Typ A mit hohem Bloom-Wert, 3500 g Vitamin-E-Öl) und mit einem anderen Fließhilfsmittel, Aerosil 200. Die Potenz des Vitamin-E-Öls beträgt 99,3%. Der mittlere Öltröpfchendurchmesser in der Emulsion vor dem Sprühtrocknen beträgt 0,40 ∝. Das resultierende Pulver wird auf Öltröpfchengröße (0,50 ∝), Tablettenhärte (5 SCU), Rieselfähigkeit (Flodex = 56) und Klopfdichte (= 0,44 g/cm³) analysiert.
Beispiel 20 – 13-cis-Retinolsäure in Ölsuspension mit Croda SPA^®-Gelatine
1482 g nichthydrolysierte Croda SPA^®-Gelatine werden in 6912 g heißen Wassers (60°C) unter Verwendung eines Gifford-Wood's^®-Rotor-Stator-Homogenisators (Modell 2L) aufgelöst. 3853 g von 30% 13-cis-Retinolsäure, mikronisiert in pflanzlichem Öl, werden der Lösung zugesetzt und 10 Minuten lang mit dem Gifford-Wood's^®-Homogenisator emulgiert. Die Emulsion wird drei Mal durch den Niro-Soavi^®-Hochdruckhomogenisator hindurchgeführt. Die Emulsion wird wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet.
Die sprühgetrockneten Emulsionen, welche wie in Beispiel 1–19 beschrieben zubereitet wurden, wurden hernach hinsichtlich der Tablettierung evaluiert. Konkret wurde die genaue Tablettierformulierung aus Tabelle 1 (dahingehend, dass sie zur Gänze auf dem Vitamin-E-Pulver zum Binden der Tablette aneinander aufbaut) zum Evaluieren der sprühgetrockneten Formulierungen aus Beispiel 1–19 verwendet.
TABELLE 1
Diese Tablettierformulation ist sehr gut dazu geeignet, eine Aussage darüber zuzulassen, wie gut das Vitamin-E-Öl eingekapselt ist. Wenn das Öl nicht eingekapselt ist, neigen die Tabletten zur Fleckenbildung und die Tabletten werden weich sein. Die Weichheit hängt auch von der Komprimierbarkeit der Arzneimittelträger ab. Diese Tabletten wurden auf einer instrumentierten Manesty B3B Press^® mit 7/16-Standardkonkavstempeln bei einem Druck von 8000 lbs hergestellt. Die Tabletten wurden auf einem Schleuniger^®-Härteprüfgerät (Modell 2E oder 4E) auf ihre Härte getestet. Die Härtewerte werden in Strong-Cobb-Einheiten (SCU) angegeben. Die maximale Härte, welche gemessen werden kann, ist 64 SCU. Im Allgemeinen gilt, dass die Tabletten umso besser sind, je härter sie sind. Bei dieser Formulierung wurde eine Tablettenhärte um 10 SCU als zulässiger Mindestwert angesehen.
Tabelle 2 veranschaulicht die Eigenschaften sprühgetrockneter Pulver mit hoher Ölbeladung, welche aus dem Pulver, das in Beispiel 1–19 hergestellt wurde, zu Tabletten komprimiert wurden.
TABELLE 2 EIGENSCHAFTEN SPRÜHGETROCKNETER PULVER AUS BEISPIEL 1 BIS 19
Zweckdienlichkeit der vorliegenden Erfindung beim Tablettieren
Sobald die Emulsion wie in Beispiel 1–19 beschrieben zu einem Pulver sprühgetrocknet wurde, kann dieses gemäß Verfahren, die einschlägig versierten Fachleuten bekannt sind, tablettiert werden. Siehe Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, 2. Ausg., 1989, Bd. 1, 2, 3, Hrsg. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz.
Die folgende Tabelle 3 veranschaulicht den gegenüber der im Stand der Technik bekannten Technologie überlegenen Nutzen der vorliegenden Erfindung.
Tabelle 3 Ausführlicher Vergleich hochpotenter Vitamin-E-Pulver
Der Variationskoeffizient (CV) ist die Standardabweichung dividiert durch das Mittel multipliziert mit 100.
Die Ergebnisse in Tabelle 3 sind das Mittel aus 10 Proben, d. h. 10 Tabletten wurden aus den sprühgetrockneten Emulsionen, die in Beispiel 18 und 19 zubereitet wurden, hergestellt.

Claims

Sprühgetrocknetes Pulver, das Speiseöltröpfchen enthält, umfassend: (a) 65 bis 80% Speiseöl, (b) 20 bis 35% Gelatine, wobei weiterhin die Speiseöltröpfchen einen mittleren Durchmesser von ≤0,8 μ aufweisen.
Sprühgetrocknetes Pulver nach Anspruch 1, wobei das Speiseöl ein fettlösliches Vitamin oder Mischungen daraus ist.
Sprühgetrocknetes Pulver nach Anspruch 1, wobei die Gelatine nichthydrolysiert ist.
Sprühgetrocknetes Pulver nach Anspruch 1, wobei der Speiseölgehalt 65–80% und der Gelatinegehalt 20–35% beträgt, wobei weiterhin die Speiseöltröpfchen einen mittleren Durchmesser von ≤0,35 μ aufweisen.
Verfahren zum Herstellen eines sprühgetrockneten Pulvers, das Speiseöltröpfchen enthält, umfassend: (a) 65 bis 80% Speiseöl, (b) 20 bis 35% Gelatine, wobei weiterhin die Speiseöltröpfchen einen mittleren Durchmesser von ≤0,8 μ aufweisen, umfassend folgende Schritte: (a) Auflösen der Gelatine oder einer Mischung aus den Gelatinen in heißem Wasser; (b) Zusetzen des Speiseöls zu der Gelatine in heißem Wasser, um eine Emulsion zu bilden; (c) Homogenisieren der Emulsion, die in Schritt (b) gebildet wird, bis die mittlere Öltröpfchengröße ≤0,8 ist; (d) Sprühtrocknen der homogenisierten Emulsion aus Schritt (c).
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Speiseöl Vitamin E ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Gelatine unhydrolysiert ist.