WO1998019684A2 - Herstellung von trockenen lactulose-arzneiformen - Google Patents

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WO1998019684A2
WO1998019684A2 PCT/EP1997/006135 EP9706135W WO9819684A2 WO 1998019684 A2 WO1998019684 A2 WO 1998019684A2 EP 9706135 W EP9706135 W EP 9706135W WO 9819684 A2 WO9819684 A2 WO 9819684A2
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lactulose
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aqueous
sprayed
preparation
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Christiane Weissbach-Berger
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Fresenius Pharma Austria Gmbh
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    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a lactulose preparation in solid form as a scatterable granulate.
  • Lactulose (4-O-b-D-galactopyranosyl-D-fructofuranose) is produced in the form of a solution containing about 50% lactulose and other accompanying sugars, e.g. Contains lactose, epilactose, galactose, tagatose and / or laevulose. Lactulose solutions are successfully used as laxatives and in hepatic encephalopathy.
  • DE-AS 21 48 1 59 describes a process for producing a free-flowing lactulose powder.
  • more than 0.3% Konnyaku powder is added to an aqueous lactulose solution and the resulting mixture is dried.
  • spray drying in the DC process is also mentioned.
  • a disadvantage of this process is that a powdery product is obtained and the risk of the fine particles sticking together is high.
  • the ratio of lactulose to carrier substance cannot be set arbitrarily and it is not possible to obtain a lactulose product free of carrier substance.
  • This object is achieved according to the invention by a process for the preparation of a solid lactulose preparation, from an aqueous lactulose solution in solid form as a scatterable granulate, the aqueous lactulose solution being spray-dried in countercurrent, the aqueous lactulose solution being placed in a fluidized bed container sprayed, the sprayed-in aqueous lactulose solution supplies air in countercurrent and the aqueous lactulose solution is sprayed onto a fluidized bed which consists of the carrier substance or / and consists of particles formed during the drying of the sprayed lactulose solution.
  • lactulose is dried according to the invention in a countercurrent process in a fluidized bed.
  • the disadvantages occurring in the direct current process could thus be avoided, so that lactulose could be obtained in solid form directly from the solution.
  • additives such as gelling agents or carriers to be added to the lactulose solution before spraying in order to obtain dry, scatterable granules.
  • the dry end product can thus be obtained with the same percentage composition as the lactulose solution.
  • an aqueous lactulose solution is sprayed into a fluidized bed container.
  • Suitable fluidized bed containers are, for example, the material containers of fluidized bed granulators.
  • the aqueous lactulose solution is atomized into a fine mist, which gives a large surface area.
  • the atomization can suitably be carried out through a two-substance nozzle (liquid and compressed air).
  • additives such as gelling agents or carriers
  • a particulate carrier substance as a fluidized bed.
  • the aqueous lactulose solution is sprayed onto the carrier substance.
  • a gelling agent is used as the carrier substance, the particles placed in the fluidized bed swell with the absorption of water when sprayed with lactulose solution. In the swollen state, the grain can continue to release water into the process air.
  • a grain that has been swollen and dried once has a highly porous structure with an enlarged surface, which promotes repeated absorption and drying of the lactulose solution. In this way, granules with high porosity and high average particle size are obtained.
  • the carrier substance is not added to the aqueous lactulose solution, but is instead introduced into a fluidized bed, it is possible to set different proportions of lactulose to carrier substance in almost any ratio. Furthermore, in contrast to the products of conventional processes (such as, for example, spray drying in a cocurrent process with the addition of, for example, Konnya copper powder to the lactulose solution), in which the dried lactulose is obtained in powder-like consistency, the product obtained according to the invention is distinguished by larger particles and excellent flowability.
  • a natural and / or synthetic polymer or a mucilage drug is preferably used as the carrier substance.
  • the process according to the invention makes it possible to bind the water contained in the lactulose solution to a sufficient extent through the carrier substance, which acts as a gel former, in order to obtain the required firm consistency and at the same time the mass fraction of gel former as low as possible to keep.
  • a low proportion of gelling agent is desirable since the proportion of lactose is then correspondingly higher.
  • suitable carrier substances are guar gum, psyllium, linseed, gum arabic, tragacanth, methyl cellulose, tamarind gum, locust bean gum, pectin, xanthan, karaya, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl starch, carboxymethyl cellulose and other cellulose or starch derivatives.
  • a mono-, di- and / or oligosaccharide can preferably also be used as the carrier substance.
  • Those sugars which occur as secondary sugar in lactulose solutions such as lactose, epilactose, galactose, tagatose and / or levulose, are particularly preferably used.
  • Lactulose trihydrate is particularly preferably used as the carrier substance.
  • sugars that are already present as secondary sugar in lactulose solutions no foreign components are found in the resulting solid.
  • lactulose trihydrate as a template in the fluidized bed, the percentage of lactulose in the end product is increased compared to the solution, which is an additional desirable effect.
  • the method according to the invention enables the weight ratio of lactulose to carrier substance to be set as desired.
  • the weight ratio of lactulose to carrier substance in the solid lactulose preparation is preferably 5:95 to 95: 5.
  • No particular requirements are imposed on the aqueous lactulose solution used in the process according to the invention. Under lactulose solution is an aqueous solution to understand their Hauptbe- • constitutes part was in solids lactulose. In addition, it can contain smaller amounts of other sugars, preferably lactose, epilactose, galactose, tagatose and laevulose.
  • the solution preferably contains less than 10% by weight of lactose, less than 10% by weight of epilactose, less than 4% by weight of tagatose and less than 1% by weight of laevuolse, in each case based on the weight of lactulose.
  • the lactulose solution preferably contains no further constituents apart from lactulose, water and the above-mentioned secondary sugars.
  • the lactulose solution can be used diluted or undiluted, heated or not heated.
  • Lactulose solution Ph.Eur is preferred according to the invention. (Lactulose solution according to the specification of the European doctor neibuches corresponds; Lactulose Solution, European Pharmacopoeia). Lactulose solution Ph.Eur.
  • lactulose is a clear, highly viscous aqueous solution of lactulose, which can contain small amounts of other sugars such as lactulose, epilactose, galactose, tagatose and laevulose and contains more than 62.0% w / v lactulose. It is further preferred according to the invention that no carrier substances or gelling agents are added to the aqueous lactulose solution, so that the aqueous lactulose solution consists exclusively of lactulose, water and other sugars.
  • the air fed in countercurrent to the sprayed aqueous lactulose solution preferably has a temperature of 40 ° C. to 120 ° C., particularly preferably 50 to 110 ° C. Due to the process in counterflow, the water is almost completely removed due to the process, while the thermal load on the product can be kept low at the same time.
  • the temperature in the fluidized bed is preferably 30 ° C. to 90 ° C. and particularly preferably 35 ° C. to 70 ° C.
  • the particle size of the granules produced can be adjusted by a suitable choice of the process conditions.
  • Granules with an average particle size of> 100 ⁇ m, particularly preferably of> 200 ⁇ m, are preferably produced.
  • a lactulose granulate has the advantage over powdered lactulose that it is not so easy to stick together and is therefore better spreadable.
  • Another object of the present invention is a lactulose preparation obtainable by the process according to the invention.
  • a lactulose preparation of this type is distinguished by the fact that it is dry and capable of being spread Granules are present with an arbitrarily adjustable ratio of carrier substance to lactulose. Fibers are preferably added to such a lactulose preparation.
  • the lactulose preparations according to the invention can be used as medicaments. They are suitable for all known indications of lactulose. Exemplary areas of application are as laxatives, as an application in the treatment of hepatic encephalophathy, as lipid-lowering agents (cholesterol-lowering agents), as appetite suppressants and / or to support emaciation regimens.
  • the use of combination products consisting of lactulose and fiber materials can increase the therapeutic effect in some applications.
  • Guar gum is a neutral polysaccharide made from the monomers D-mannose and D-gaiactose. It has a water content of 10 to 1 2% and small amounts of protein. Guar gum is characterized by a pronounced swelling capacity in aqueous solutions.
  • the granulation solution containing lactulose used thus had a concentration of 34.27% lactulose.
  • the calculated lactulose mass fraction in the product was approx. 1 6%.
  • the product is a granulate made of flakes similar to chips and fine powder. It is dry, brittle and has good free-flowing properties. In order to obtain a uniform grain size, the granulate is forced sieved through a 1.6 mm sieve in the ERWEKA wet granulator.
  • Example 2
  • Example 2 1,000 g of the guar gum described in Example 1 were presented as a fluidized bed. A solution consisting of 1,475.10 g of unpreserved lactulose solution Ph.Eur. , 1 475 g of purified water and 1 500 ⁇ l of plum aroma are sprayed on. The concentration of lactulose in the granulating solution was 34.82%. Spray drying in countercurrent gave 1,923 g of granules with a calculated lactulose mass fraction of approximately 41%. The granulate feels dry and has a good flow behavior. The bulk volume is 0.46 g / ml and the drying loss is 3.39%. The granules had the following grain size distribution:
  • Example 1 550.05 g of the guar gum described in Example 1 were presented as a fluidized bed. A solution consisting of 548.27 g of unpreserved lactulose solution Ph.Eur., 548.27 g of purified water and 2000 ⁇ ⁇ plum aroma was sprayed on. The lactulose concentration of the granulating solution was 34.52%. This resulted in a calculated lactulose mass fraction of approx. 41%. The yield was 849.06 g and granules with a bulk volume of 0.51 g / ml and a drying loss of 2.9% were obtained.
  • Example 2 250 g of the guar gum described in Example 1 were presented as a fluidized bed. 3500 g of unpreserved lactulose solution Ph.Eur. sprayed on. The lactulose concentration of the granulating solution was 66.95%. 1,940 g (corresponding to 1,891.5 g dry mass) of lactulose granules were obtained. This results in a calculated solids content from lactulose solution Ph. Eur. Of 1,641.5 g, which corresponds to 86.78%. The evaluation of the granules gave the following data
  • hydroxyethyl cellulose 200 g were submitted as a fluidized bed. Hydroxyethyl cellulose is a semi-synthetic cellulose ester. 500 g of unpreserved lactulose solution Ph.Eur. sprayed with a lactulose concentration of 67.01%. A yield of about 540 g was obtained, which corresponds to a dry matter of 524.88 g. This results in a calculated solids content from lactulose solution Ph.Eur. of 324.88 g, which corresponds to 60.1 6%. A white, very uniform granulate of medium grain size with good sprinkling ability was obtained.
  • Gum arabic is a neutral to weakly acidic polysaccharide made from D-galactose, L-arabinose, L-ramnose and D-glucoronic acid in a molar ratio of about 3: 3: 1: 1 with an average molecular weight of about 350,000.
  • Granules were obtained in a yield of approximately 1,484 g, which corresponds to a dry matter of 1,441.41 g.
  • the calculated solids content from lactulose solution Ph.Eur. was 1 241.41 g, which corresponds to 86.1 2%.
  • the granules obtained were colored yellow, uniformly medium-fine and showed very good flow properties.
  • Example 1 Preparation of build-up granules from lactulose solution Ph.Eur. based on saccharides.
  • a build-up granulation-drying process was used to produce the build-up granules.
  • a dry template of a mono-, di- or oligosaccharide was sprayed in a countercurrent process with a solution of the substances to be dried in the fluidized bed. The water in the solution evaporates and granules form.
  • Existing sugar can be used as a template, the granules formed can be withdrawn from the process continuously or discontinuously via a conveyor. If a batch mixture is carried out at the end of drying, the small proportion of feed, depending on the batch size, is practically no longer a percentage. It is also possible to use part of the granulate formed as a template for further batches.
  • lactulose trihydrate 300 g were presented as a fluidized bed and mixed with approx. 8000 g of undiluted, unpreserved lactulose solution Ph.Eur. sprayed. The granules formed were discharged discontinuously and the yield was approximately 4200 g.
  • Lactulose solution Ph.Eur. was spray dried in a countercurrent process in the fluidized bed without template and without additives. For this purpose, about 1,000 g of unpreserved undiluted lactulose solution Ph.Eur. sprayed. The yield of solid granules was approximately 500 g.
  • the granules had a water content according to K.F. of 2.83%, a lactulose content of 74.71% g / g and a content of secondary sugars of 1 8, 1 7% g / g.
  • the granules obtained were diluted with water to approximately the same concentration as the starting solution.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer festen Lactulose-Zubereitung, aus einer wäßrigen Lactulose-Lösung in fester Form als streufähiges Granulat, bereitgestellt, worin man die wäßrige Lactulose-Lösung im Gegenstrom sprühtrocknet, wobei man die wäßrige Lactulose-Lösung in einen Wirbelschichtbehälter einsprüht, der eingesprühten wäßrigen Lactulose-Lösung Luft im Gegenstrom zuführt und die wäßrige Lactulose-Lösung auf eine Wirbelschicht aufsprüht, welche aus vorgelegter Trägersubstanz und/oder aus während des Trocknens der eingesprühten Lactulose-Lösung gebildeten Partikel besteht.

Description

Herstellung von trockenen Lactulose-Arzneiformen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Lactulose- Zubereitung in fester Form als streufähiges Granulat.
Lactulose (4-O-b-D-galactopyranosyl-D-fructofuranose) fällt bei der Herstellung in Form einer Lösung an, welche etwa 50 % Lactulose sowie weitere Begleitzucker, wie z.B. Lactose, Epilactose, Galactose, Tagatose oder/und Laevulose enthält. Lactulose-Lösungen werden erfolgreich als Abführmittel (Laxans) sowie bei hepatischer Enzephalopathie eingesetzt.
Ein wesentlicher Nachteil dieser Lactulose-Lösungen besteht jedoch in ihrer flüssigen Konsistenz und der damit bei der Verabreichung verbundenen Schwierigkeiten. Es wurden deshalb verschiedenste Versuche unternommen, Lactulose in fester Form zu erhalten.
So wurde versucht, Lactulose in kristalliner Form als Trihydrat zu erhalten. Solche Verfahren sind jedoch sehr aufwendig und es wird ein äußerst hygroskopisches und damit schwierig zu handhabendes Produkt erhalten. Da die Umkri- stallisation zumeist aus einem Alkohol, wie etwa Methanol erfolgt, können störende Lösungsmittelreste im Produkt nicht ausgeschlossen werden.
Weiterhin wurde versucht, Lactulose durch Sprühtrocknen im Gleichstromverfahren in trockener Form zu erhalten. US-PS 3, 1 1 0,600 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines trockenen Lactulose-enthaltenden Produkts durch Sprühtrocknen einer wäßrigen Lactulose-Lösung unter Zusatz von 2 bis 5 % verklei- stertem Mehl bei 1 35 °C bis 1 70 °C. Es wird dabei ein Lactulose-enthaltendes Produkt mit einer Partikelgröße von 2 bis 50 μm erhalten. Ein weiteres Verfahren wird in DE 26 30 1 57 C3 beschrieben. Bei diesem Verfahren muß der Lactulose- Lösung jedoch in erheblichen Mengen (45 bis 70 %) Lactose zugesetzt werden, damit ein trockenes Produkt erhalten werden kann. Bei Lactulose-Gehalten von mehr als 50 % wird dagegen ein klebriges, nicht streufähiges Produkt erzeugt. DE-AS 21 48 1 59 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines frei fließenden Lactulose-Pulvers. Dabei wird einer wäßrigen Lactulose-Lösung mehr als 0,3 % Konnyakupulver zugesetzt und die resultierende Mischung getrocknet. Neben anderen Trocknungsverfahren wird auch die Sprühtrocknung im Gleichstromverfahren genannt. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß ein pulverförmiges Produkt anfällt und somit die Gefahr eines Zusammenklebens der feinen Partikel groß ist. Weiterhin kann bei diesem Verfahren, bei dem die Trägersubstanz der Lösung zugesetzt wird, das Verhältnis Lactulose zu Trägersubstanz nicht beliebig eingestellt werden und es ist nicht möglich, ein Trägersubstanz-freies Lactulose- Produkt zu erhalten.
Bei den bisherigen Versuchen Lactulose-Lösungen im Gleichstromverfahren sprühzutrocknen, wurde die Substanz in einem Sprühturm bei sehr hoher Eingangstemperatur versprüht. Durch das verdunstende Wasser fällt die Temperatur rasch ab, so daß die thermische Belastung des Produkts relativ gering und kurz ist. Auf diese Weise konnte jedoch bisher kein trockenes Lactulose-Granulat aus Lactulose-Lösungen erhalten werden, da Lactulose unter den Bedingungen der Sprühtrocknung im Gleichstromverfahren die Sprühtürme verklebt und nicht als trockenes festes Produkt gewonnen werden kann (vgl. DE-AS 1 1 89 839) .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem Lactulose in fester Form als streufähiges Granulat gewonnen werden kann. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer festen Lactulose-Zubereitung, aus einer wäßrigen Lactulose- Lösung in fester Form als streufähiges Granulat, wobei man die wäßrige Lactulose-Lösung im Gegenstrom sprühtrocknet, wobei man die wäßrige Lactulose- Lösung in einen Wirbelschichtbehälter einsprüht, der eingesprühten wäßrigen Lactulose-Lösung Luft im Gegenstrom zuführt und die wäßrige Lactulose-Lösung auf eine Wirbelschicht aufsprüht, welche aus vorgelegter Trägersubstanz oder/und aus während des Trocknens der eingesprühten Lactulose-Lösung gebildeten Partikeln besteht. Im Gegensatz zu den im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Sprühtrocknung von Lactulose, bei denen im Gleichstromverfahren gearbeitet wird, wird Lactulose erfindungsgemäß im Gegenstromverfahren im Wirbelbett getrocknet. Überraschenderweise konnten damit die beim Gleichstromverfahren auftretenden Nachteile vermieden werden, so daß Lactulose direkt aus der Lösung in fester Form erhalten werden konnte. Es war dabei nicht notwendig, daß Zusätze wie Gelbildner oder Trägersubstanzen der Lactulose- Lösung vor dem Versprühen zugefügt wurden, um ein trockenes, streufähiges Granulat zu erhalten. Das trockene Endprodukt kann folglich mit der gleichen prozentualen Zusammensetzung wie die Lactulose-Lösung erhalten werden.
Erfindungsgemäß wird eine wäßrige Lactulose-Lösung in einen Wirbelschichtbehälter eingesprüht. Geeignete Wirbelschichtbehälter sind beispielsweise die Materialbehälter von Wirbelschichtgranulatoren. Beim Einsprühen wird die wäßrige Lactulose-Lösung zu einem feinen Nebel zerstäubt, wodurch eine große Oberfläche erhalten wird. Das Zerstäuben kann geeigneterweise durch eine Zweistoffdüse (Flüssigkeit und Druckluft) erfolgen. Erfindungsgemäß ist es dabei nicht notwendig, der einzusprühenden wäßrigen Lactulose-Lösung Zusatzstoffe, wie etwa Gelbildner oder Trägersubstanzen zuzusetzen.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird der eingesprühten wäßrigen Lactulose- Lösung Luft im Gegenstrom zugeführt. In dem Luftstrom kann Wasser an der Oberfläche der Flüssigkeitströpfchen verdunsten, wodurch die Lactulose-Lösung aufkonzentriert wird. Bei entsprechenden Trocknungsbedingungen können sich so aus der eingesprühten Lactulose-Lösung kleine trockene Partikel bilden. Es wird dabei in situ eine Wirbelschicht erzeugt. Das Anhaften weiterer Lactulose an die zunächst gebildeten kleinen Partikel führt zur Bildung eines Aufbaugranulats, welches die gleiche Zusammensetzung wie die eingesetzte wäßrige Lactu- lose-Lösung aufweist. Lactulose-Lösung besitzt ein hohes Adhäsionsvermögen und zeigt ein äußerst klebriges Verhalten. Aufgrund dieser Eigenschaft ist Lactu¬ lose-Lösung zur Verwendung als Granulierflüssigkeit gut geeignet. Erfindungsgemäß ist es auch möglich, eine teilchenförmige Trägersubstanz als Wirbelschicht vorzulegen. Die wäßrige Lactulose-Lösung wird dabei auf die Trägersubstanz aufgesprüht. Wird als Trägersubstanz ein Gelbildner verwendet, quellen die in der Wirbelschicht vorgelegten Partikel unter Aufnahme von Wasser auf, wenn sie mit Lactulose-Lösung besprüht werden. Im gequollenen Zustand kann das Korn weiterhin Wasser an die Prozeßluft abgegeben. Ein einmal gequollenes und getrocknetes Korn besitzt eine hochporöse Struktur mit vergrößerter Oberfläche, die eine wiederholte Aufnahme und Trocknung von Lactulose-Lösung begünstigen. Auf diese Weise wird ein Granulat mit hoher Porosität und hoher mittlerer Partikelgröße erhalten. Da bei der vorliegenden Erfindung die Trägersubstanz nicht der wäßrigen Lactulose-Lösung zugesetzt, sondern in einer Wirbelschicht vorgelegt wird, ist es möglich unterschiedliche Mengenanteile von Lactulose zu Trägersubstanz in nahezu beliebigem Verhältnis einzustellen. Weiterhin zeichnet sich das erfindungsgemäß erhaltene Produkt im Gegensatz zu den Produkten herkömmlicher Verfahren (wie etwa Sprühtrocknung im Gleichstromverfahren unter Zusatz von z.B. Konnyakupulver zur Lactulose- Lösung), bei denen die getrocknete Lactulose in puderartiger Konsistenz anfällt, durch größere Partikel und ausgezeichnete Fließfähigkeit aus.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird als Trägersubstanz ein natürliches oder/und synthetisches Polymer oder eine Schleimdroge verwendet. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, das in der Lactulose-Lösung enthaltende Wasser durch die Trägersubstanz, welche als Gelbildner fungiert, in ausreichendem Maß zu binden, um die geforderte feste Konsistenz zu erhalten und gleich- zeitig den Massenanteil an Gelbildner so niedrig wie möglich zu halten. Ein geringer Gelbildneranteil ist wünschenswert, da dann entsprechend der Lactu- lose-Anteil höher ist. Beispiele für geeignete Trägersubstanzen sind Guarkern- mehl, Flohsamen, Leinsamen, Gummi Arabicum, Traganth, Methylcellulose, Tamarindenkernmehl, Johannisbrotkernmehl, Pektin, Xanthan, Karaya, Hydroxy- ethylcellulose, Hydroxyethylstärke, Carboxymethylcellulose sowie andere Cellu- lose- oder Stärkederivate. Bevorzugt kann als Trägersubstanz auch ein Mono-, Di- oder/und Oligosaccharid verwendet werden. Besonders bevorzugt werden solche Zucker verwendet, die als Nebenzucker in Lactulose-Lösungen vorkommen wie Lactose, Epilactose, Ga- lactose, Tagatose oder/und Laevulose. Besonders bevorzugt wird als Träger- Substanz Lactulose-Trihydrat eingesetzt. Bei der Verwendung von Zuckern, die bereits als Nebenzucker in Lactulose-Lösungen vorhanden sind, finden sich im resultierenden Feststoff keine fremden Bestandteile. Bei der Verwendung von Lactulose-Trihydrat als Vorlage in der Wirbelschicht, wird zudem der prozentuale Anteil an Lactulose im Endprodukt im Vergleich zur Lösung erhöht, was einen zusätzlichen wünschenswerten Effekt darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es das Gewichtsverhältnis von Lactulose zu Trägersubstanz beliebig einzustellen. Bevorzugt beträgt das Gewichtsverhältnis von Lactulose zu Trägersubstanz in der festen Lactulose-Zube- reitung 5:95 bis 95: 5. An die eingesetzte wäßrige Lactulose-Lösung werden beim erfindungsgemäßen Verfahren keine besonderen Anforderungen gestellt. Unter Lactulose-Lösung ist eine wäßrige Lösung zu verstehen, deren Hauptbe- • standteil im Feststoffanteil Lactulose darstellt. Daneben kann sie kleinere Mengen anderer Zucker, bevorzugt Lactose, Epilactose, Galactose, Tagatose und Laevulose enthalten. Bevorzugt enthält die Lösung weniger als 1 0 Gew.-% Lactose, weniger als 1 0 Gew.-% Epilactose, weniger als 4 Gew.-% Tagatose und weniger als 1 Gew.-% Laevuolse, jeweils bezogen auf das Gewicht von Lactulose. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die Lactulose-Lösung keine weiteren Bestandteile außer Lactulose, Wasser und den oben genannten Neben- zuckern. Bevorzugt verwendet man eine wäßrige Lactulose-Lösung mit einem Lactulose-Gehalt von 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Die Lactulose-Lösung kann verdünnt oder unverdünnt, erwärmt oder nicht erwärmt eingesetzt werden. Hier ist lediglich zu beachten, daß hochviskose Flüssigkeiten beim Einsprühen durch die Düse weniger fein zerstäubt werden. Durch Verdünnen bzw. Erwärmen kann die Viskosität verringert werden, um eine feinere Zerstäubung zu erzielen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Lactulose- Lösung Ph.Eur. (Lactulose-Lösung die der Spezifikation des Europäischen Arz- neibuches entspricht; Lactulose Solution, European Pharmacopoeia) eingesetzt. Lactulose-Lösung Ph.Eur. ist eine klare, hochviskose wäßrige Lösung von Lactulose, die geringe Mengen anderer Zucker, wie Lactulose, Epilactose, Galactose, Tagatose und Laevulose enthalten kann und mehr als 62,0 % m/V Lactulose enthält. Es ist weiterhin erfindungsgemäß bevorzugt, daß der wäßrigen Lactulose-Lösung keine Trägersubstanzen oder Gelbildner zugesetzt werden, so daß die wäßrige Lactulose-Lösung ausschließlich aus Lactulose, Wasser und weiterer Zuckern besteht.
Die der eingesprühten wäßrigen Lactulose-Lösung im Gegenstrom zugeführte Luft weist vorzugsweise eine Temperatur von 40°C bis 1 20 °C, besonders bevorzugt von 50 bis 1 1 0 °C auf. Durch das Verfahren im Gegenstrom wird das Wasser prozeßbedingt nahezu vollständig entfernt, während gleichzeitig die thermische Belastung des Produkts gering gehalten werden kann. So beträgt die Temperatur in der Wirbelschicht bevorzugt 30 °C bis 90 °C und besonders bevorzugt 35 °C bis 70 °C.
Durch geeignete Wahl der Verfahrensbedingungen kann die Teilchengröße des erzeugten Granulats eingestellt werden. Je länger wäßrige Lactulose-Lösung auf die Wirbelschicht aufgesprüht wird, desto grobkörnigeres Granulat wird erhalten. Bevorzugt wird ein Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von > 1 00 μm, besonders bevorzugt von > 200 μm hergestellt. Ein Lactulose-Granulat weist gegenüber pulverförmiger Lactulose den Vorteil auf, daß sie nicht so leicht verklebt und somit besser streufähig ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt stellt man ein Granulat mit einem Wassergehalt ≤ 10 Gew.-%, besonders bevorzugt < 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, her.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Lactulose-Zubereitung. Eine solche Lactu- lose-Zubereitung zeichnet sich dadurch aus, daß sie als trockenes, streufähiges Granulat mit einem beliebig einstellbaren Verhältnis von Trägersubstanz zu Lactulose vorliegt. Bevorzugt werden einer solchen Lactulose-Zubereitung weiterhin Faserstoffe zugesetzt.
Die erfindungsgemäßen Lactulose-Zubereitungen können als Arzneimittel verwendet werden. Sie sind dabei für alle bekannten Indikationen von Lactulose geeignet. Beispielhafte Anwendungsgebiete sind als Abführmittel, als Einsatz in der Behandlung von hepatischer Enzephalophathie, als Lipidsenker (Cholesterin- senker), als Appetithemmer oder/und zur Unterstützung von Abmagerungskuren. Durch Verwendung von Kombinationspräparaten, bestehend aus Lactulose und Faserstoffen, kann der therapeutische Effekt bei einigen Anwendungen zusätzlich gesteigert werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Lactulose-Guar-Granulat
Als Wirbelschicht wurden 1 500,06 g Guarkernmehl vorgelegt. Guarkernmehl ist ein neutrales Polysaccharid aus den Monomeren D-Mannose und D-Gaiactose. Es besitzt einen Wassergehalt von 10 bis 1 2 % und geringe Mengen an Protein. Guarkernmehl zeichnet sich durch ein ausgeprägtes Quellungsvermögen in wäßrigen Lösungen aus. Auf die Wirbelschicht wurden 500,23 g unkonservierte Lactulose-Lösung Ph.Eur., die mit 500,29 g gereinigtem Wasser verdünnt wurde, aufgesprüht. Die eingesetzte Lactulose-enthaltende Granulierlösung hatte somit eine Konzentration von 34,27 % Lactulose. Der berechnete Lactulose-Massenan- teil im Produkt betrug ca. 1 6 %. Das Produkt stellt ein Granulat aus Chipsähnlichen Flocken und feinem Pulver dar. Es ist trocken, spröde und besitzt gute Rieselfähigkeit. Um eine einheitliche Korngröße zu erhalten, wird das Granulat über ein 1 ,6 mm Sieb im ERWEKA-Feuchtgranulierer zwangsgesiebt. Beispiel 2
Lactulose-Guar-Granulat
1 000 g des in Beispiel 1 beschriebenen Guarkernmehls wurden als Wirbelschicht vorgelegt. Darauf wurde eine Lösung, bestehend aus 1 475, 1 0 g unkonservierter Lactulose-Lösung Ph.Eur. , 1 475 g gereinigtem Wasser und 1 500 μl Pflaumenaroma aufgesprüht. Die Konzentration an Lactulose in der Granulierlösung betrug 34,82 %. Durch Sprühtrocknung im Gegenstrom wurden 1 923 g eines Granulats mit einem berechneten Lactulose-Massenanteil von ca. 41 % erhalten. Das Granulat fühlt sich trocken an und besitzt ein gutes Fließverhalten. Das Schütt- volumen beträgt 0,46 g/ml und der Trockenverlust 3,39 %. Das Granulat wies die folgende Korngrößenverteilung auf:
> 0,8 mm 31 ,2 %
0,8 - 0,2 mm 67,8 % < 0,2 mm 0, 1 %
Beispiel 3
Lactulose-Guar-Granulat
550,05 g des in Beispiel 1 beschriebenen Guarkernmehls wurden als Wirbel- schicht vorgelegt. Darauf wurde eine Lösung, bestehend aus 548,27 g unkonservierter Lactulose-Lösung Ph.Eur., 548,27 g gereinigtem Wasser und 2000 μ\ Pflaumenaroma aufgesprüht. Die Lactulose-Konzentration der Granulierlösung betrug 34,52 %. Daraus ergab sich ein berechneter Lactulose-Massenanteil von ca. 41 %. Die Ausbeute betrug 849,06 g und es wurde ein Granulat mit einem Schüttvolumen von 0,51 g/ml und einem Trockenverlust von 2,9 % erhalten.
Beispiel 4
Lactulose-Guar-Granulat
555 g des in Beispiel 1 beschriebenen Guarkernmehls wurden als Wirbelschicht vorgelegt. Darauf wurde eine Lösung, bestehend aus 21 91 ,50 g unkonservierter Lactulose-Lösung Ph.Eur., 2338,50 g gereingtem Wasser und 1 500 μl Pflaumenaroma aufgesprüht. Die Lactulose-Konzentration der Granulierlösung betrug 32,8 %. Daraus ergab sich ein berechneter Lactulose-Massenanteil von ca. 57 %. Es wurden 1 939,50 g eines Granulats mit einem Schüttvolumen von 0,70 g/ml und einem Trockenverlust von 0,4 % erhalten. Das Granulat fühlt sich trocken an und besitzt ein gutes Fließverhalten.
Beispiel 5
Lactulose-Guar-Granulat
250 g des in Beispiel 1 beschriebenen Guarkernmehls wurden als Wirbelschicht vorgelegt. Darauf wurden 3500 g unkonservierte Lactulose-Lösung Ph.Eur. aufgesprüht. Die Lactulose-Konzentration der Granulierlösung betrug 66,95 %. Es wurden 1 940 g (entspricht 1 891 ,5 g Trockenmasse) eines Lactulose-Granu- lats erhalten. Dies ergibt einen berechneten Feststoffgehalt aus Lactulose-Lösung Ph. Eur. von 1 641 ,5 g, was 86,78 % entspricht. Die Beurteilung des Granulats ergab folgende Daten
Figure imgf000011_0001
Beispiel 6
Lactulose-Guar-Granulat
Auf 200 g Guarkernmehl wurden ca. 3700 g unkonservierte Lactulose-Lösung Ph. Eur. aufgesprüht. Die Lactulose-Konzentration der Granulierlösung betrug 66,87 %. Die Ausbeute betrug 2760 g, was einer Trockenmasse von 2692,95 g entspricht. Der berechnete Feststoffgehalt aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. beträgt 2492,9 g, was 92,6 % entspricht. Die Beurteilung des Granulats lieferte die folgenden Werte
Figure imgf000012_0001
Beispiel 7
Lactulose-Tamarindenkernmehl-Granulat
200 g Tamarindenkernmehl wurden als Wirbelschicht vorgelegt. Darauf wurden ca. 400 g unkonservierte Lactulose-Lösung Ph.Eur. aufgesprüht. Die Ausbeute betrug ca. 390 g, was einer Trockenmasse von 373,89 g entspricht. Der berech- nete Feststoffgehalt aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. betrug 1 73,89 g, was 44, 59 % entspricht. Das erhaltene Granulat stellte ein stark gelblich gefärbtes, einheitlich feines Granulat mit guten Fließeigenschaften dar. Beispiel 8
Lactulose-Hydroxyethylcellulose-Granulat
200 g Hydroxyethylcellulose wurden als Wirbelschicht vorgelegt. Hydroxyethyl- cellulose ist ein halbsynthetischer Celluloseester. Es wurden 500 g unkonservier- te Lactulose-Lösung Ph.Eur. mit einer Lactulose-Konzentration von 67,01 % aufgesprüht. Es wurde eine Ausbeute von ca. 540 g erhalten, was einer Trockenmasse von 524,88 g entspricht. Dies ergibt einen berechneten Feststoffgehalt aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. von 324,88 g, was 60, 1 6 % entspricht. Es wurde ein weißes, sehr einrv itliches Granulat mittlerer Körnung mit guter Rie- selfähigkeit erhalten.
Beispiel 9
Lactulose-Gummi Arabicum-Granulat
200 g Gummi Arabicum wurden als Wirbelschicht vorgelegt. Gummi Arabicum ist ein neutrales bis schwach saures Polysaccharid aus D-Galactose, L-Arabino- se, L-Ramnose und D-Glucoronsäure im molaren Verhältnis von etwa 3:3: 1 : 1 mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 350.000. Auf die Wirbelschicht wurden ca. 2000 g unkonservierte Lactulose-Lösung Ph.Eur. mit einer Lactulose-Konzentration von 66,97 % aufgesprüht. Es wurde ein Granulat in einer Ausbeute von ca. 1 484 g, was einer Trockenmasse von 1 441 ,41 g entspricht, erhalten. Der berechnete Feststoffgehalt aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. betrug 1 241 ,41 g, was 86, 1 2 % entspricht. Das erhaltene Granulat war gelb gefärbt, einheitlich mittelfein und zeigte sehr gute Fließeigenschaften.
Beispiel 10
Lactulose-Hydroxypropylmethylcellulose-Granulat
Auf 200 g Hydroxypropylmethylcellulose wurden ca. 2300 g unkonservierte
Lactulose-Lösung Ph.Eur. mit einer Lactulose-Konzentration von 66,97 % aufge- sprüht. Die Ausbeute betrug 1 736 g, was einer Trockenmasse von 1 71 0, 1 3 g entspricht. Der berechnete Feststoffgehalt aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. betrug 1 51 7, 1 3 g, was 88,30 % entspricht. Es wurde ein weißes Granulat feiner Körnung mit guter Rieselfähigkeit erhalten.
Beispiel 1 1 Herstellung von Aufbaugranulaten aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. auf Vorlagen von Sacchariden.
Zur Herstellung der Aufbaugranulaten wurde auf ein Aufbau-Granulier-Trock- nungsverfahren verwendet. Hierbei wurde eine trockene Vorlage eines Mono-, Di- oder Oligosaccharids im Gegenstromverfahren mit einer Lösung der zu trocknenden Substanzen der Wirbelschicht besprüht. Das in der Lösung enthaltene Wasser wird verdunstet und es bildet sich ein Granulat. Bei der Verwendung von Lactulose-Trihydrat oder eines der üblicherweise in Lactulose-Lösung Ph.Eur. vorhandenen Nebenzucker als Vorlage kann das gebildete Granulat über eine För- dereinrichtung den Prozeß kontinuierlich oder diskontinuierlich entzogen werden. Wird am Ende der Trocknung eine Chargenmischung durchgeführt, so fällt der geringe Anteil an Vorlage in Abhängigkeit von der Chargengröße prozentual praktisch nicht mehr ins Gewicht. Weiterhin ist es möglich, einen Teil des gebildeten Granulats als Vorlage für weitere Chargen zu verwenden.
300 g Lactulose-Trihydrat wurden als Wirbelschicht vorgelegt und mit ca. 8000 g unverdünnter, unkonservierter Lactulose-Lösung Ph.Eur. besprüht. Das gebildete Granulat wurde diskontinuierlich ausgetragen und die Ausbeute betrug ca. 4200 g.
Die Beurteilung des Granulats ergab folgende Werte:
Figure imgf000015_0001
Beispiel 12
Herstellung von Granulaten aus Lactulose-Lösung Ph.Eur. ohne weitere Zusätze. Lactulose-Lösung Ph.Eur. wurde im Gegenstromverfahren in der Wirbelschicht ohne Vorlage und ohne Zusätze sprühgetrocknet. Dazu wurden etwa 1 000 g unkonservierte unverdünnte Lactulose-Lösung Ph.Eur. eingesprüht. Die Ausbeute an festem Granulat betrug ca. 500 g. Das Granulat wies einen Wassergehalt nach K.F. von 2,83 %, einen Lactulosegehalt von 74,71 % g/g sowie einen Gehalt an Nebenzuckern von 1 8, 1 7 % g/g auf.
Um zu untersuchen, ob die Sprühtrocknung eine Veränderung des Produkts hinsichtlich der chemischen Zusammensetzung verglichen mit der Ausgangslösung hervorruft, wurde das erhaltene Granulat mit Wasser auf annähernd dieselbe Konzentration verdünnt wie die Ausgangslösung.
/users/wr/NA/14693PDE/17.10.1996

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer festen Lactulose-Zubereitung, aus einer wäßrigen Lactulose-Lösung in fester Form als streufähiges Granulat, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et , daß man die wäßrige Lactulose-Lösung im Gegenstrom sprühtrocknet, wobei man die wäßrige Lactulose-Lösung in einen Wirbelschichtbehälter einsprüht, der eingesprühten wäßrigen Lactulose-Lösung Luft im Gegen- ström zuführt und die wäßrige Lactulose-Lösung auf eine Wirbelschicht aufsprüht, welche aus vorgelegter Trägersubstanz und/oder aus während des Trocknens der eingesprühten La tulose-Lösung gebildeten Partikel besteht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u rc h g e ke n n z e i c h n et, daß als Trägersubstanz ein natürliches oder/und synthetisches Polymer verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a d u rc h g e ke n n z e i c h n et , daß als Trägersubstanz eine Schleimdroge verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n et , daß als Trägersubstanz ein Mono-, Di- oder/und Oligosaccharid verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n et , daß als Trägersubstanz Lactose, Epilactose, Galactose, Tagatose und/oder Laevulose verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 4 oder 5, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß als Trägersubstanz Lactulose-Trihydrat verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et , daß das Gewichtsverhältnis von Lactulose zu Trägersubstanz in der festen Lactulose-Zubereitung 5 : 95 bis 95 : 5 beträgt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et , daß man eine wäßrige Lactulose-Lösung mit einem Lactulose-Gehalt von 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung verwendet.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n et , daß die wäßrige Lactulose-Lösung aus Lactulose, Wasser und weiteren Zuckern besteht.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß die Temperatur der im Gegenstrom zugeführten Luft 40°C bis 120°C beträgt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß die Temperatur in der Wirbelschicht 30°C bis 90°C beträgt.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß man ein Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von > 100 μm herstellt.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n et , daß man ein Granulat mit einem Wassergehalt < 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et , daß man ein Granulat mit einem Wassergehalt ≤ 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats herstellt.
15. Lactulose-Zubereitung, erhältlich nach einem Verfahren nach Anspruch 1 bis 14.
16. Lactulose-Zubereitung nach Anspruch 15, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et , daß ihr Faserstoffe zugesetzt sind.
17. Verwendung einer Lactulose-Zubereitung nach Anspruch 15 oder 16 als Arzneimittel.
18. Verwendung nach Anspruch 17 als Abführmittel, zur Behandlung von hepatischer Enzephalopathie, als Lipidsenker, als Appetithemmer oder/und zur Unterstützung von Abmagerungskuren.
19. Lactulosezubereitung nach Anspruch 14 oder 15 in Tablettenform.
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