JPH08253413A - 低分子量薬物経口徐放性製剤 - Google Patents
低分子量薬物経口徐放性製剤Info
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- JPH08253413A JPH08253413A JP8042630A JP4263096A JPH08253413A JP H08253413 A JPH08253413 A JP H08253413A JP 8042630 A JP8042630 A JP 8042630A JP 4263096 A JP4263096 A JP 4263096A JP H08253413 A JPH08253413 A JP H08253413A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 低分子量薬物が製剤のほとんど全表面から長
時間にわたり放出される経口徐放性製剤を提供する。 【解決手段】 微小孔性水不溶性高分子材料膜に囲まれ
た空間内に、水溶性の低分子量薬物およびゲル形成材料
を含む経口徐放性製剤であって、上記微小孔性水不溶性
高分子材料膜の微小孔の数、孔径および上記ゲル形成材
料の種類と量を制御することにより、上記薬物の持続放
出を制御することを特徴とする製剤、および水不溶性高
分子材料および水不溶性低分子材料を含むマトリックス
内にイオン性・キレート性の低分子量薬物を包含させ、
初期におけるバースト(急速な放出)を抑え、実質的にゼ
ロ次反応で薬物を持続放出し得る経口徐放性製剤。
時間にわたり放出される経口徐放性製剤を提供する。 【解決手段】 微小孔性水不溶性高分子材料膜に囲まれ
た空間内に、水溶性の低分子量薬物およびゲル形成材料
を含む経口徐放性製剤であって、上記微小孔性水不溶性
高分子材料膜の微小孔の数、孔径および上記ゲル形成材
料の種類と量を制御することにより、上記薬物の持続放
出を制御することを特徴とする製剤、および水不溶性高
分子材料および水不溶性低分子材料を含むマトリックス
内にイオン性・キレート性の低分子量薬物を包含させ、
初期におけるバースト(急速な放出)を抑え、実質的にゼ
ロ次反応で薬物を持続放出し得る経口徐放性製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は経口徐放性製剤の１
種であり、さらに具体的には含まれる低分子量薬物が製
剤のほとんど全表面から長時間にわたり放出されるもの
である。
種であり、さらに具体的には含まれる低分子量薬物が製
剤のほとんど全表面から長時間にわたり放出されるもの
である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
のある種の経口徐放性製剤において、薬剤の持続放出
は、製剤の一部から高濃度の薬物が長時間にわたって
放出されているもの、製剤の一部が長時間にわたって
崩壊していくもの、または製剤の中に速放部と遅放部
が組み込まれているというものである。これらの製剤で
は消化管上皮細胞は局所的に高濃度の薬物に被曝するた
め、特に制癌剤等においては消化管壊死を伴う場合があ
る。本発明の第１の態様の微小孔方式の経口徐放性製剤
は上記のような欠点を解決すべく設計された製剤であ
る。すなわち、消化管を通過していく間に各所におい
て、製剤の全表面から薬物が徐々に放出され、低濃度の
薬物が広範囲に放出される。
のある種の経口徐放性製剤において、薬剤の持続放出
は、製剤の一部から高濃度の薬物が長時間にわたって
放出されているもの、製剤の一部が長時間にわたって
崩壊していくもの、または製剤の中に速放部と遅放部
が組み込まれているというものである。これらの製剤で
は消化管上皮細胞は局所的に高濃度の薬物に被曝するた
め、特に制癌剤等においては消化管壊死を伴う場合があ
る。本発明の第１の態様の微小孔方式の経口徐放性製剤
は上記のような欠点を解決すべく設計された製剤であ
る。すなわち、消化管を通過していく間に各所におい
て、製剤の全表面から薬物が徐々に放出され、低濃度の
薬物が広範囲に放出される。
【０００３】また、カルボプラチン、シスプラチンなど
の制癌剤は現在は注射剤のみが臨床上使用されており、
経口投与製剤としては投与されていない。従来のマトリ
ックス制御方式の経口投与製剤では投与初期において放
出は疑似１次速度となるためバースト(急速な放出)が避
けられず、骨髄抑制等の副作用および毒性の強い制癌剤
の製剤としては不適当であるからである。しかし、患者
のquality of lifeを考慮すると経口持続投与が好まし
い。本発明の第２の態様の経口徐放性製剤は上記のよう
な欠点を解決すべく設計された製剤である。すなわち、
マトリックス方式の持続性製剤でありながら、投与初期
のバーストがない。従って、副作用および毒性が軽減さ
れ、患者のqualityof lifeも改善し得る。
の制癌剤は現在は注射剤のみが臨床上使用されており、
経口投与製剤としては投与されていない。従来のマトリ
ックス制御方式の経口投与製剤では投与初期において放
出は疑似１次速度となるためバースト(急速な放出)が避
けられず、骨髄抑制等の副作用および毒性の強い制癌剤
の製剤としては不適当であるからである。しかし、患者
のquality of lifeを考慮すると経口持続投与が好まし
い。本発明の第２の態様の経口徐放性製剤は上記のよう
な欠点を解決すべく設計された製剤である。すなわち、
マトリックス方式の持続性製剤でありながら、投与初期
のバーストがない。従って、副作用および毒性が軽減さ
れ、患者のqualityof lifeも改善し得る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の第１の態様は、
微小孔性水不溶性高分子材料膜に囲まれた空間内に、水
溶性の低分子量薬物およびゲル形成材料を含む経口薬物
徐放性製剤であって、上記微小孔性水不溶性高分子材料
膜の微小孔の数、孔径および上記ゲル形成材料の種類と
重量を制御することにより、上記薬物の持続性放出を制
御することを特徴とする製剤である(以下、本発明の微
小孔性製剤という)。
微小孔性水不溶性高分子材料膜に囲まれた空間内に、水
溶性の低分子量薬物およびゲル形成材料を含む経口薬物
徐放性製剤であって、上記微小孔性水不溶性高分子材料
膜の微小孔の数、孔径および上記ゲル形成材料の種類と
重量を制御することにより、上記薬物の持続性放出を制
御することを特徴とする製剤である(以下、本発明の微
小孔性製剤という)。
【０００５】本発明の第２の態様は、水不溶性高分子材
料および水不溶性低分子材料からなるマトリックス内に
イオン性・キレート性の低分子量薬物を包含させ、初期
におけるバースト(急速な放出)を抑え、実質的にゼロ次
反応で薬物を持続放出し得る経口薬物徐放性製剤である
(以下、本発明のマトリックス性製剤という)。
料および水不溶性低分子材料からなるマトリックス内に
イオン性・キレート性の低分子量薬物を包含させ、初期
におけるバースト(急速な放出)を抑え、実質的にゼロ次
反応で薬物を持続放出し得る経口薬物徐放性製剤である
(以下、本発明のマトリックス性製剤という)。
【０００６】
【発明の実施の態様】本発明の微小孔性製剤に用いられ
る水不溶性高分子材料としては、エチルセルロース、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS(オイドラ
ギッドRS(商品名))、キチン、キトサンおよび酢酸ビニ
ル樹脂を挙げることができる。単位投与形態中に含まれ
る水不溶性高分子材料の量は、５重量％〜２５重量％、
好ましくは７重量％〜１５重量％、最も好ましくは、１
０重量％〜２０重量％である。
る水不溶性高分子材料としては、エチルセルロース、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS(オイドラ
ギッドRS(商品名))、キチン、キトサンおよび酢酸ビニ
ル樹脂を挙げることができる。単位投与形態中に含まれ
る水不溶性高分子材料の量は、５重量％〜２５重量％、
好ましくは７重量％〜１５重量％、最も好ましくは、１
０重量％〜２０重量％である。
【０００７】これらの水不溶性高分子材料に、ポリエチ
レングリコール、クエン酸トリエチル、ポリソルベント
８０、カルナウバロウ、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンＫ９０、ポリビニルピロリドンＫ３０、
ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリンおよび／
またはラウリル硫酸ナトリウムを混合させて膜を形成さ
せると、無数の微小孔性膜が形成される。
レングリコール、クエン酸トリエチル、ポリソルベント
８０、カルナウバロウ、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンＫ９０、ポリビニルピロリドンＫ３０、
ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリンおよび／
またはラウリル硫酸ナトリウムを混合させて膜を形成さ
せると、無数の微小孔性膜が形成される。
【０００８】本発明の微小孔性製剤に処方される薬物は
分子量が小さくかつ水溶性であれば特に制限はないが、
例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンなどのプラ
チナキレート制癌剤、ホスカーネットまたはホスホマイ
シンなどのりん酸系抗菌剤、フロセミドなどに適してい
る。単位投与形態中に含まれる薬物の量は、０.１％〜
５０％、好ましくは１％〜２０％、最も好ましくは、３
％〜１５％である。
分子量が小さくかつ水溶性であれば特に制限はないが、
例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンなどのプラ
チナキレート制癌剤、ホスカーネットまたはホスホマイ
シンなどのりん酸系抗菌剤、フロセミドなどに適してい
る。単位投与形態中に含まれる薬物の量は、０.１％〜
５０％、好ましくは１％〜２０％、最も好ましくは、３
％〜１５％である。
【０００９】本発明の微小孔性製剤に用いられるゲル形
成材料には、カルボキシビニルポリマー(carbopol)、ア
ルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメ
ロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース
またはこれらの混合物を挙げることができる。
成材料には、カルボキシビニルポリマー(carbopol)、ア
ルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメ
ロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース
またはこれらの混合物を挙げることができる。
【００１０】このゲル形成材料の単位投与形態中の重量
は、約１〜約３０重量％、好ましくは約１.５重量％〜
約２０重量％である。
は、約１〜約３０重量％、好ましくは約１.５重量％〜
約２０重量％である。
【００１１】水不溶性高分子材料膜に開けられた微小孔
の孔径（直径）は、約５０μm〜約１５００μmであり、
好ましくは１００μm〜１０００μmであり、より好まし
くは５００μm〜１０００μmである。
の孔径（直径）は、約５０μm〜約１５００μmであり、
好ましくは１００μm〜１０００μmであり、より好まし
くは５００μm〜１０００μmである。
【００１２】水不溶性高分子材料膜に開けられた微小孔
の数は、微小孔の大きさによっても変化するが、約１０
個〜１００個である。好ましくは約３０個〜約６０個で
ある。例えば、局方００号カプセルを用いる場合に、微
小孔の直径が８００μmである場合、微小孔の数は３０
個〜６０個が好ましい。
の数は、微小孔の大きさによっても変化するが、約１０
個〜１００個である。好ましくは約３０個〜約６０個で
ある。例えば、局方００号カプセルを用いる場合に、微
小孔の直径が８００μmである場合、微小孔の数は３０
個〜６０個が好ましい。
【００１３】本発明の微小孔性製剤は、例えば、(1)１
５０μmの膜厚を有するエチルセルロース(ＥＣ)のカプ
セルの本体および蓋を作製し、(2)本体および蓋に所定
の直径の微小孔を所定数開け、(3)一方、薬物およびゲ
ル形成材料および必要ならば通常用いられる添加剤から
なる錠剤を作製しておき、(4)ＥＣのカプセルに錠剤を
はめ、(5)カプセルの本体と蓋をＥＣのりを用いて接着
する。
５０μmの膜厚を有するエチルセルロース(ＥＣ)のカプ
セルの本体および蓋を作製し、(2)本体および蓋に所定
の直径の微小孔を所定数開け、(3)一方、薬物およびゲ
ル形成材料および必要ならば通常用いられる添加剤から
なる錠剤を作製しておき、(4)ＥＣのカプセルに錠剤を
はめ、(5)カプセルの本体と蓋をＥＣのりを用いて接着
する。
【００１４】本発明のマトリックス製剤に用いられる水
不溶性高分子材料は本発明の微小孔性製剤に用いられて
いる水不溶性高分子材料を用い得る。すなわち、エチル
セルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ー−ＲＳ(オイドラギッドRS(商品名))、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマー−Ｓおよび酢酸ビニル樹脂
などである。本発明のマトリックス製剤の単位投与形態
中の水不溶性高分子材料の割合は、２５重量％〜７５重
量％、好ましくは、４０重量％〜７０重量％、最も好ま
しくは、５０重量％〜６５重量％である。
不溶性高分子材料は本発明の微小孔性製剤に用いられて
いる水不溶性高分子材料を用い得る。すなわち、エチル
セルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ー−ＲＳ(オイドラギッドRS(商品名))、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマー−Ｓおよび酢酸ビニル樹脂
などである。本発明のマトリックス製剤の単位投与形態
中の水不溶性高分子材料の割合は、２５重量％〜７５重
量％、好ましくは、４０重量％〜７０重量％、最も好ま
しくは、５０重量％〜６５重量％である。
【００１５】水不溶性低分子材料としてはステアリン
酸、安息香酸、モノラウリン酸ソルビタンモノパルチミ
ン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノス
テアリン酸グリセリン、α−モノイソステアリルグリセ
リルエーテル、メントール、フェンプロバメート、パル
チミン酸セチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、セタ
ノール、精製セラック、カプリン酸、アミノ安息香酸エ
チルを挙げ得る。
酸、安息香酸、モノラウリン酸ソルビタンモノパルチミ
ン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノス
テアリン酸グリセリン、α−モノイソステアリルグリセ
リルエーテル、メントール、フェンプロバメート、パル
チミン酸セチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、セタ
ノール、精製セラック、カプリン酸、アミノ安息香酸エ
チルを挙げ得る。
【００１６】本発明のマトリックス製剤の単位投与形態
中の水不溶性低分子材料の割合は、２０重量％〜６０重
量％、好ましくは、２５重量％〜５５重量％、最も好ま
しくは、３０重量％〜５０重量％である。
中の水不溶性低分子材料の割合は、２０重量％〜６０重
量％、好ましくは、２５重量％〜５５重量％、最も好ま
しくは、３０重量％〜５０重量％である。
【００１７】イオン性・キレート性の低分子量薬物と
は、具体的には、シスプラチンまたはカルボプラチンな
どのプラチナキレート制癌剤、ホスカーネットまたはホ
スホマイシンなどのりん酸系抗菌剤をいう。
は、具体的には、シスプラチンまたはカルボプラチンな
どのプラチナキレート制癌剤、ホスカーネットまたはホ
スホマイシンなどのりん酸系抗菌剤をいう。
【００１８】本発明のマトリックス製剤の単位投与形態
中の薬物の割合は、３重量％〜２０重量％、好ましく
は、４重量％〜１０重量％、最も好ましくは、４.５重
量％〜６.５重量％である。
中の薬物の割合は、３重量％〜２０重量％、好ましく
は、４重量％〜１０重量％、最も好ましくは、４.５重
量％〜６.５重量％である。
【００１９】本発明でいうマトリックスとは、上記の水
不溶性高分子材料および水不溶性低分子材料の網状構造
中に上記薬物が均等に分散されたものをいう。
不溶性高分子材料および水不溶性低分子材料の網状構造
中に上記薬物が均等に分散されたものをいう。
【００２０】本発明のマトリックス製剤は、例えば、以
下のようにして作製する。［Ａ法］(1)水不溶性高分子
材料、水不溶性低分子材料および薬物をエタノールなど
の溶媒に溶解する、(2)撹拌下、常圧もしくは減圧にて
溶媒を除去する。［Ｂ法］(1)は同じ、(2)テフロンプレ
ート上に流し込む、(3)風乾、(4)フイルム状の乾燥物を
乳鉢内にて砕いて粉末とする。
下のようにして作製する。［Ａ法］(1)水不溶性高分子
材料、水不溶性低分子材料および薬物をエタノールなど
の溶媒に溶解する、(2)撹拌下、常圧もしくは減圧にて
溶媒を除去する。［Ｂ法］(1)は同じ、(2)テフロンプレ
ート上に流し込む、(3)風乾、(4)フイルム状の乾燥物を
乳鉢内にて砕いて粉末とする。
【００２１】徐放性シスプラチン製剤(微小孔性製剤)の
in vitroにおける放出性に関する検討 １．目的 カプセルからの薬物の放出を制御する因子を明らかにす
るために、添加剤の量及びカプセルに施したporeの数を
変化させた徐放性カプセルを試作し、in vitroの放出試
験を行いその放出性の評価をおこなった。
in vitroにおける放出性に関する検討 １．目的 カプセルからの薬物の放出を制御する因子を明らかにす
るために、添加剤の量及びカプセルに施したporeの数を
変化させた徐放性カプセルを試作し、in vitroの放出試
験を行いその放出性の評価をおこなった。
【００２２】２．実験方法 ２−１、材料 シスプラチンは、日本化薬株式会社製のランダ注射剤Ｒ
を使用した。carbopol934P NF(carbopol)は中外貿易株
式会社より入手したものを使用した。水不溶性高分子と
してエチルセルロース(規格１００Ｇ，信越化学社製)を
用いた。ゼラチンカプセルは０号サイズ(吉田商店)を用
いた。その他の全ての試薬は市販の特級試薬を用いた。
を使用した。carbopol934P NF(carbopol)は中外貿易株
式会社より入手したものを使用した。水不溶性高分子と
してエチルセルロース(規格１００Ｇ，信越化学社製)を
用いた。ゼラチンカプセルは０号サイズ(吉田商店)を用
いた。その他の全ての試薬は市販の特級試薬を用いた。
【００２３】２−２、調製法 エチルセルロースを塩化メチレンとメタノールの混合溶
液に溶解した後、０号ゼラチンカプセルのキャップとボ
ディの中に流し込み、溶媒を蒸発させることによりカプ
セルを作成した。ゼラチン層は温水にて取り除いた。で
きあがったカプセルに直径１.０mmのporeを２０、３０
あるいは６０個開けた。シスプラチン０.５mg、ショ糖
４５０mg、Ｔween８０の２００mg及びcarbopol（carbox
yvinylpolymer）の２５、５０もしくは１００mgの混和
物を上記のカプセルに充填し、その後キャップとボディ
はエチルセルロースの濃厚溶液で接合した。上記の調製
法によりporeの数が２０、３０あるいは６０個のカプセ
ルに対してそれぞれcarbopolを２５、５０あるいは１０
０mg配合したカプセルを作成した。これら９種類のカプ
セルについてin vitroの放出試験を以下に行った。
液に溶解した後、０号ゼラチンカプセルのキャップとボ
ディの中に流し込み、溶媒を蒸発させることによりカプ
セルを作成した。ゼラチン層は温水にて取り除いた。で
きあがったカプセルに直径１.０mmのporeを２０、３０
あるいは６０個開けた。シスプラチン０.５mg、ショ糖
４５０mg、Ｔween８０の２００mg及びcarbopol（carbox
yvinylpolymer）の２５、５０もしくは１００mgの混和
物を上記のカプセルに充填し、その後キャップとボディ
はエチルセルロースの濃厚溶液で接合した。上記の調製
法によりporeの数が２０、３０あるいは６０個のカプセ
ルに対してそれぞれcarbopolを２５、５０あるいは１０
０mg配合したカプセルを作成した。これら９種類のカプ
セルについてin vitroの放出試験を以下に行った。
【００２４】２−３、in vitroにおける薬物放出試験 褐色の２０mlサンプルバイアル中に溶出液を５ml入れ、
そのなかにカプセルと１cmのスターラーバーを入れ、３
７℃、２５０rpmで薬物の放出試験を行った。経時的に
カプセルをバイアルから取り出すとともに、新しい溶出
液に移し換えた。消化管内のpＨ環境をシュミレートす
るために、試験開始１時間後に局方溶出試験の第１液(p
Ｈ＝１.２)から、第２液(pＨ＝６.８)に交換した。得ら
れたサンプル中のシスプラチンの濃度は原子吸光光度法
（A.F.Leoroyら、Biochem. Med.,18, 184 (1977)）によ
り測定した。
そのなかにカプセルと１cmのスターラーバーを入れ、３
７℃、２５０rpmで薬物の放出試験を行った。経時的に
カプセルをバイアルから取り出すとともに、新しい溶出
液に移し換えた。消化管内のpＨ環境をシュミレートす
るために、試験開始１時間後に局方溶出試験の第１液(p
Ｈ＝１.２)から、第２液(pＨ＝６.８)に交換した。得ら
れたサンプル中のシスプラチンの濃度は原子吸光光度法
（A.F.Leoroyら、Biochem. Med.,18, 184 (1977)）によ
り測定した。
【００２５】２−４、分析方法 得られたサンプルを原子吸光光度計で測定した。装置及
び測定条件を以下に示す。 機種：島津原子吸光光度計ＡＡ−６４０−１２ グラファイト ファーネスアトマイザＧＦＡ−２ injection volume：２０μl heating program： STAGE 温度(℃) 時間(sec) DRY 200 45 ASH 900 30 ATOM 2600 10 wave length：２６５.９nm slit：３.８Å lamp：浜松ホトテクニクス株式会社製 ホロカソードランプ for Ｐt L233-78NU lamp current：１２mＡ carrier gas：Ｎ2 原子吸光法を用いて試料中のＰtの定量を行った。検量
線は０.１−５０μg／mlの範囲で線形性を示した。
び測定条件を以下に示す。 機種：島津原子吸光光度計ＡＡ−６４０−１２ グラファイト ファーネスアトマイザＧＦＡ−２ injection volume：２０μl heating program： STAGE 温度(℃) 時間(sec) DRY 200 45 ASH 900 30 ATOM 2600 10 wave length：２６５.９nm slit：３.８Å lamp：浜松ホトテクニクス株式会社製 ホロカソードランプ for Ｐt L233-78NU lamp current：１２mＡ carrier gas：Ｎ2 原子吸光法を用いて試料中のＰtの定量を行った。検量
線は０.１−５０μg／mlの範囲で線形性を示した。
【００２６】２−５、Data解析 全ての値は平均値±SEで示した。有意差検定はスチュー
デントＴ検定を用いて行い、ｐ＜０.０５で有意差あり
とした。
デントＴ検定を用いて行い、ｐ＜０.０５で有意差あり
とした。
【００２７】３．結果 基剤として用いたcarbopol量のカプセルからの薬物の放
出に及ぼす影響を評価するために、carbopol ２５、５
０および１００mgを含有する三種類の製剤を調製した。
カプセルのpore数がFigure １.ａ（図１）では２０個の
カプセル、ｂ（図２）では３０個のカプセル、ｃ（図
３）では６０個のカプセルの三種類の製剤の溶出曲線を
示した。ａにおいて、carbopol ２５mg含有カプセルで
は、１０hrまでの放出量は８４±１１％、carbopol ５
０mg含有カプセルでは、８５±１.８％、carbopol １０
０mg含有カプセルでは、４８±３.７％であった。これ
はcarbopol １００mg含有カプセルと比較して２５mg含
有カプセルでは約１.７倍、５０mg含有カプセルでは約
１.８倍の放出があり、その放出量には有意な増加が認
められた。またｂにおいては、carbopol ２５mg含有カ
プセルでは１０hrまでの放出量は９７±６.７％carbopo
l ５０mg含有カプセルは、９５±６.１％、carbopol １
００mg含有カプセルでは、５１±０.４４％であった。
これはcarbopol １００mg含有カプセルと比較して２５m
g含有カプセルでは約１.９倍、５０mg含有カプセルでは
約１.９倍の放出があり、その放出量には有意な増加が
認められた。またｃにおいては、carbopol ２５mg含有
カプセルでは１０hrまでの放出量は１０４±２.８％、c
arbopol ５０mg含有カプセルでは、９５±０.８７％、c
arbopol １００mg含有カプセルでは、５６±２.２％で
あった。これはcarbopol １００mg含有カプセルと比較
して２５mg含有カプセルでは約１.９倍、５０mg含有カ
プセルでは約１.７倍の放出があり、CDDPの放出量は有
意に増加した。さらに５０mg含有カプセルと比較して２
５mg含有カプセルの放出量にも有意な増加が認められ
た。
出に及ぼす影響を評価するために、carbopol ２５、５
０および１００mgを含有する三種類の製剤を調製した。
カプセルのpore数がFigure １.ａ（図１）では２０個の
カプセル、ｂ（図２）では３０個のカプセル、ｃ（図
３）では６０個のカプセルの三種類の製剤の溶出曲線を
示した。ａにおいて、carbopol ２５mg含有カプセルで
は、１０hrまでの放出量は８４±１１％、carbopol ５
０mg含有カプセルでは、８５±１.８％、carbopol １０
０mg含有カプセルでは、４８±３.７％であった。これ
はcarbopol １００mg含有カプセルと比較して２５mg含
有カプセルでは約１.７倍、５０mg含有カプセルでは約
１.８倍の放出があり、その放出量には有意な増加が認
められた。またｂにおいては、carbopol ２５mg含有カ
プセルでは１０hrまでの放出量は９７±６.７％carbopo
l ５０mg含有カプセルは、９５±６.１％、carbopol １
００mg含有カプセルでは、５１±０.４４％であった。
これはcarbopol １００mg含有カプセルと比較して２５m
g含有カプセルでは約１.９倍、５０mg含有カプセルでは
約１.９倍の放出があり、その放出量には有意な増加が
認められた。またｃにおいては、carbopol ２５mg含有
カプセルでは１０hrまでの放出量は１０４±２.８％、c
arbopol ５０mg含有カプセルでは、９５±０.８７％、c
arbopol １００mg含有カプセルでは、５６±２.２％で
あった。これはcarbopol １００mg含有カプセルと比較
して２５mg含有カプセルでは約１.９倍、５０mg含有カ
プセルでは約１.７倍の放出があり、CDDPの放出量は有
意に増加した。さらに５０mg含有カプセルと比較して２
５mg含有カプセルの放出量にも有意な増加が認められ
た。
【００２８】次に、カプセルに開けたpore数のカプセル
からの薬物の放出に及ぼす影響を評価するために、カプ
セルのpore数を２０、３０および６０個の三種類の製剤
を比較した。Ｆigure ２.ａ（図４）ではcarbopol ２５
mg含有カプセル、ｂ（図５）では５０mg含有カプセル、
ｃ（図６）では１００mg含有カプセルの三種類の製剤の
溶出曲線を示した。ａにおいてpore数が２０個のカプセ
ルでは１０hrまでの放出量は８４±１１％、３０個のカ
プセルでは９７±６.７％、６０個のカプセルでは１０
４±２.８％であった。ＣＤＤＰの放出量はpore数が２
０個のカプセルと比較して６０個のカプセルでは約１.
２倍、３０個のカプセルでは１.２倍の放出があった
が、各製剤間の放出量に有意な差は認められなかった。
またｂにおいてpore数が２０個のカプセルでは、１０hr
までの放出量は８５±１.８％、poreの数が３０個のカ
プセルでは、９５±０.８７％、poreの数が６０個の製
剤では、９５±０.８７％であった。CDDPの放出量はpor
e数が２０個のカプセルと比較して６０個のカプセルで
は約１.１倍、３０個の製剤では約１.１倍の放出があっ
た。pore数が２０個のカプセルと比較して６０個のカプ
セルでは有意な増加が認められたが、３０個のカプセル
と比較して６０個のカプセルではその放出量に有意な差
は認められなかった。またｃにおいて、pore数が２０個
のカプセルでは、１０hrまでの放出量は４８±３.７
％、pore数が３０個のカプセルでは、５１±０.４４
％、pore数が６０個のカプセルでは、５６±２.２％で
あった。ＣＤＤＰの放出量はpore数が２０個のカプセル
と比較して６０個のカプセルでは約１.２倍、３０個の
カプセルでは約１.１倍の放出があった。pore数が２０
個のカプセルと比較して６０個のカプセルでは有意な増
加が認められたが、pore数が３０個のカプセルと比較し
て６０個のカプセルではその放出量に有意な差は認めら
れなかった。
からの薬物の放出に及ぼす影響を評価するために、カプ
セルのpore数を２０、３０および６０個の三種類の製剤
を比較した。Ｆigure ２.ａ（図４）ではcarbopol ２５
mg含有カプセル、ｂ（図５）では５０mg含有カプセル、
ｃ（図６）では１００mg含有カプセルの三種類の製剤の
溶出曲線を示した。ａにおいてpore数が２０個のカプセ
ルでは１０hrまでの放出量は８４±１１％、３０個のカ
プセルでは９７±６.７％、６０個のカプセルでは１０
４±２.８％であった。ＣＤＤＰの放出量はpore数が２
０個のカプセルと比較して６０個のカプセルでは約１.
２倍、３０個のカプセルでは１.２倍の放出があった
が、各製剤間の放出量に有意な差は認められなかった。
またｂにおいてpore数が２０個のカプセルでは、１０hr
までの放出量は８５±１.８％、poreの数が３０個のカ
プセルでは、９５±０.８７％、poreの数が６０個の製
剤では、９５±０.８７％であった。CDDPの放出量はpor
e数が２０個のカプセルと比較して６０個のカプセルで
は約１.１倍、３０個の製剤では約１.１倍の放出があっ
た。pore数が２０個のカプセルと比較して６０個のカプ
セルでは有意な増加が認められたが、３０個のカプセル
と比較して６０個のカプセルではその放出量に有意な差
は認められなかった。またｃにおいて、pore数が２０個
のカプセルでは、１０hrまでの放出量は４８±３.７
％、pore数が３０個のカプセルでは、５１±０.４４
％、pore数が６０個のカプセルでは、５６±２.２％で
あった。ＣＤＤＰの放出量はpore数が２０個のカプセル
と比較して６０個のカプセルでは約１.２倍、３０個の
カプセルでは約１.１倍の放出があった。pore数が２０
個のカプセルと比較して６０個のカプセルでは有意な増
加が認められたが、pore数が３０個のカプセルと比較し
て６０個のカプセルではその放出量に有意な差は認めら
れなかった。
【００２９】４．考察 徐放性シスプラチン製剤からの主薬の放出は、添加剤と
して配合したcarbopol量が最も少ない２５mg含有のカプ
セル剤においてpore数が２０、３０および６０個のいず
れの製剤においても最大で１０hrまでにその８０％以上
が放出された。一方で、carbopolの量が最も多い１００
mg含有のカプセル剤においては、いずれの製剤において
も最小で１０hrまでの放出量は約５０％であった。この
結果により、添加剤としてカプセルに配合したcarbopol
の量により主薬の放出が制御できることが示された。次
に、徐放性シスプラチン製剤からの主薬の放出における
pore数の影響について検討を行ったところ、製剤中のca
rbopolの量が最も多い１００mg含有のカプセル剤におい
ては１０hrまでの放出量に大きな差は認められなかった
が、carbopolの含有量が５０、２５mgと少なくなるに従
い、カプセルに開けたpore数による影響が大きくなる傾
向が認められた。
して配合したcarbopol量が最も少ない２５mg含有のカプ
セル剤においてpore数が２０、３０および６０個のいず
れの製剤においても最大で１０hrまでにその８０％以上
が放出された。一方で、carbopolの量が最も多い１００
mg含有のカプセル剤においては、いずれの製剤において
も最小で１０hrまでの放出量は約５０％であった。この
結果により、添加剤としてカプセルに配合したcarbopol
の量により主薬の放出が制御できることが示された。次
に、徐放性シスプラチン製剤からの主薬の放出における
pore数の影響について検討を行ったところ、製剤中のca
rbopolの量が最も多い１００mg含有のカプセル剤におい
ては１０hrまでの放出量に大きな差は認められなかった
が、carbopolの含有量が５０、２５mgと少なくなるに従
い、カプセルに開けたpore数による影響が大きくなる傾
向が認められた。
【００３０】今回、添加剤として用いたcarbopolはポリ
アルケニルエーテルで架橋したアクリル酸ポリマーであ
る。中和によりイオン化がおこりポリマーの主鎖にそっ
て負の電荷が生じ、その結果、負同士の電荷により反発
しあうためコイル状にかたく巻いているcarbopol分子が
真っ直ぐにのびた状態になる。このようにして増粘効果
が得られ、ゲルを形成23-25)する。今回の実験で試作し
たカプセル剤の場合、まず、カプセル内部に水分子が侵
入する。その水分子がカプセル内のcarbopolを中和し上
記の機構により増粘がおこりゲルが形成される。その後
ゲルから徐々に主薬の放出が起こると考えられる。すな
わち、今回著者が設計した徐放性カプセル中でのゲルの
形成にはまず水分が必要となる。またカプセル内から主
薬の全量を放出するためには、カプセル内の全ての内容
物をゲル化せねばならない。そのためにも十分な量の水
がカプセル内に侵入する必要がある。従って、カプセル
のpore数により製剤からの主薬の放出性が変化するの
は、pore数が少なければカプセル内部に侵入する水の量
が減少する。そのためゲルは形成されるがカプセル内で
全ての内容物がゲル化されるまでに時間がかかる。ある
いは、ゲル化が完全には起こらずカプセルから主薬が１
００％放出されない結果になったと推測される。またそ
の粘性はcarbopolの量の増加にともない増加することか
ら、カプセル中のcarbopolの含有量が増加するに従いカ
プセル内部への水の侵入が妨げられる。従って内容物の
完全なゲル形成が起こらず製剤からの放出量が減少した
と推測される。上記のことから、徐放性製剤中からの主
薬の放出量はカプセル中の添加剤であるcarbopolの含有
量とカプセルのpore数によって制御できることが示され
た。
アルケニルエーテルで架橋したアクリル酸ポリマーであ
る。中和によりイオン化がおこりポリマーの主鎖にそっ
て負の電荷が生じ、その結果、負同士の電荷により反発
しあうためコイル状にかたく巻いているcarbopol分子が
真っ直ぐにのびた状態になる。このようにして増粘効果
が得られ、ゲルを形成23-25)する。今回の実験で試作し
たカプセル剤の場合、まず、カプセル内部に水分子が侵
入する。その水分子がカプセル内のcarbopolを中和し上
記の機構により増粘がおこりゲルが形成される。その後
ゲルから徐々に主薬の放出が起こると考えられる。すな
わち、今回著者が設計した徐放性カプセル中でのゲルの
形成にはまず水分が必要となる。またカプセル内から主
薬の全量を放出するためには、カプセル内の全ての内容
物をゲル化せねばならない。そのためにも十分な量の水
がカプセル内に侵入する必要がある。従って、カプセル
のpore数により製剤からの主薬の放出性が変化するの
は、pore数が少なければカプセル内部に侵入する水の量
が減少する。そのためゲルは形成されるがカプセル内で
全ての内容物がゲル化されるまでに時間がかかる。ある
いは、ゲル化が完全には起こらずカプセルから主薬が１
００％放出されない結果になったと推測される。またそ
の粘性はcarbopolの量の増加にともない増加することか
ら、カプセル中のcarbopolの含有量が増加するに従いカ
プセル内部への水の侵入が妨げられる。従って内容物の
完全なゲル形成が起こらず製剤からの放出量が減少した
と推測される。上記のことから、徐放性製剤中からの主
薬の放出量はカプセル中の添加剤であるcarbopolの含有
量とカプセルのpore数によって制御できることが示され
た。
【００３１】家兎におけるin vivo評価 １、目的 in vitroにおける徐放性シスプラチン製剤からの主薬の
放出性は、添加剤として配合したcarbopolの量及びカプ
セルに開けたpore数の両方により制御できることを示し
た。家兎を用いて経口徐放性シスプラチン製剤の有効性
をi.v.infusion及びsolution経口投与後の血中動態と比
較することにより評価を行った。また、家兎の水分摂取
量を考慮に入れ、徐放性シスプラチン製剤としてはカプ
セルにあけたpore数はin vitroの実験と同様に２０、３
０及び６０個のものを、また添加剤として配合したcarb
opolの量は１５及び２５mgとした製剤を試作して用い
た。
放出性は、添加剤として配合したcarbopolの量及びカプ
セルに開けたpore数の両方により制御できることを示し
た。家兎を用いて経口徐放性シスプラチン製剤の有効性
をi.v.infusion及びsolution経口投与後の血中動態と比
較することにより評価を行った。また、家兎の水分摂取
量を考慮に入れ、徐放性シスプラチン製剤としてはカプ
セルにあけたpore数はin vitroの実験と同様に２０、３
０及び６０個のものを、また添加剤として配合したcarb
opolの量は１５及び２５mgとした製剤を試作して用い
た。
【００３２】２、実験方法 ２−１、材料 シスプラチン原末は生理食塩水に１.０mg／mlとなるよ
うに溶解し、infusion用投与薬液、あるいは、経口投与
用薬液として用いた。経口投与用徐放性シスプラチン製
剤は、上記の目的の項において述べたように、家兎の水
分摂取量を考慮に入れ、カプセルに開けたpore数は、２
０、３０及び６０個のものを、添加剤として配合したca
rbopolの量は１５及び２５mgとした。
うに溶解し、infusion用投与薬液、あるいは、経口投与
用薬液として用いた。経口投与用徐放性シスプラチン製
剤は、上記の目的の項において述べたように、家兎の水
分摂取量を考慮に入れ、カプセルに開けたpore数は、２
０、３０及び６０個のものを、添加剤として配合したca
rbopolの量は１５及び２５mgとした。
【００３３】２−２、動物実験 in vivoの全ての実験において動物は体重２.５−３.０k
gの雄性日本白色家兎(清水実験材料)を一晩絶食後用い
た。
gの雄性日本白色家兎(清水実験材料)を一晩絶食後用い
た。
【００３４】２−２−ａ．i.v.infusion投与実験 家兎の耳介外側辺縁静脈よりinfusion装置(sp220i syri
nge pump，World Precision Instruments，Inc.)を用い
て２−１で述べたinfusion用投与薬液を５.０ml／hrの
速度で２時間infusionを行った。投与後、水は自由に摂
取できるようにした。infusion終了時を０minとして−
１２０，−６０，−３０，０，１０，２０，３０，６
０，９０，１２０minごとに、経時的に投与部位と反対
側の耳介外側辺縁静脈より約２mlの血液を採取した。室
温で約３０分放置後、遠心機(KUBOTA 5100)を用い３０
００rpm，１５min遠心分離を行い血清を得た。全ての試
料は分析まで−２０℃にて凍結保存した。
nge pump，World Precision Instruments，Inc.)を用い
て２−１で述べたinfusion用投与薬液を５.０ml／hrの
速度で２時間infusionを行った。投与後、水は自由に摂
取できるようにした。infusion終了時を０minとして−
１２０，−６０，−３０，０，１０，２０，３０，６
０，９０，１２０minごとに、経時的に投与部位と反対
側の耳介外側辺縁静脈より約２mlの血液を採取した。室
温で約３０分放置後、遠心機(KUBOTA 5100)を用い３０
００rpm，１５min遠心分離を行い血清を得た。全ての試
料は分析まで−２０℃にて凍結保存した。
【００３５】２−２−ｂ．シスプラチンsolution経口投
与実験 ２−１で述べた経口投与用薬液を家兎に２０ml投与し
た。投与後、水は自由に摂取できるようにした。投与前
及び投与後１，２，３，４，５，１０，１２，２４hrご
とに経時的に２−２−ａと同様に耳介外側辺縁静脈より
採血を行った。その後の血清の採取も２−２−ａと同様
に行った。
与実験 ２−１で述べた経口投与用薬液を家兎に２０ml投与し
た。投与後、水は自由に摂取できるようにした。投与前
及び投与後１，２，３，４，５，１０，１２，２４hrご
とに経時的に２−２−ａと同様に耳介外側辺縁静脈より
採血を行った。その後の血清の採取も２−２−ａと同様
に行った。
【００３６】２−２−ｃ．徐放性製剤投与実験 第一章で調製したカプセルをもとに、主薬のシスプラチ
ンの量を家兎一羽あたり２０mgとし、カプセルにあけた
pore数が２０，３０及び６０個、添加剤として配合した
carbopolの含有量が１５及び２５mgのカプセルを調製し
約２０mlの水とともに投与した。投与後、水は自由に摂
取できるようにした。投与前及び投与後、２−２−ｂと
同様に１，２，３，４，５，１０，１２，２４hrごとに
採血を行った。その後の血清の処理は２−２−ａと同様
に行った。
ンの量を家兎一羽あたり２０mgとし、カプセルにあけた
pore数が２０，３０及び６０個、添加剤として配合した
carbopolの含有量が１５及び２５mgのカプセルを調製し
約２０mlの水とともに投与した。投与後、水は自由に摂
取できるようにした。投与前及び投与後、２−２−ｂと
同様に１，２，３，４，５，１０，１２，２４hrごとに
採血を行った。その後の血清の処理は２−２−ａと同様
に行った。
【００３７】２−３、分析方法 得られた血清はＥl−Ｙazigiらの方法26)に従い前処理
を行った。すなわち、１％Ｔriton Ｘ−１００水溶液で
血清を二倍に希釈した。そのサンプルを第一章と同様に
原子吸光法を用いて血清中のＰtの定量を行った。検量
線は０.１−５μg／mlの範囲で線形性を示した。
を行った。すなわち、１％Ｔriton Ｘ−１００水溶液で
血清を二倍に希釈した。そのサンプルを第一章と同様に
原子吸光法を用いて血清中のＰtの定量を行った。検量
線は０.１−５μg／mlの範囲で線形性を示した。
【００３８】２−４、Ｄata解析 Ｔmax以降におけるシスプラチンの血中からの半減期(ｔ
1/2)は所定時間域の血清中濃度の実測値から最小二乗法
でＫe(消失速度定数)を求め、次式により算出した。
1/2)は所定時間域の血清中濃度の実測値から最小二乗法
でＫe(消失速度定数)を求め、次式により算出した。
【数１】ｔ1/2＝Ｉｎ／Ｋｅ また血清中濃度−時間曲線下面積(ＡＵＣ)及び第一次モ
ーメント曲線下面積(ＡＵＭＣ)は、０から２４ｈまでの
各製剤投与後における血清中シスプラチン濃度の実測値
を線形台形公式にあてはめることにより算出した。また
平均滞留時間(ＭＲＴ)は次式により算出した。
ーメント曲線下面積(ＡＵＭＣ)は、０から２４ｈまでの
各製剤投与後における血清中シスプラチン濃度の実測値
を線形台形公式にあてはめることにより算出した。また
平均滞留時間(ＭＲＴ)は次式により算出した。
【数２】ＭＲＴ＝ＡＵＭＣ／ＡＵＣ またbioavailability(ＢＡ)の値は、それぞれの製剤投
与後０から２４hrまでのＡＵＣの値をi.v.infusion投与
後の０から２４hrまでのＡＵＣの値で除することにより
算出した。全ての値はmean±SEで示した。有意差検定は
Ｓtudent t-testを用いて行い、ｐ＜０.０５で有意差あ
りとした。
与後０から２４hrまでのＡＵＣの値をi.v.infusion投与
後の０から２４hrまでのＡＵＣの値で除することにより
算出した。全ての値はmean±SEで示した。有意差検定は
Ｓtudent t-testを用いて行い、ｐ＜０.０５で有意差あ
りとした。
【００３９】３．結果 家兎にシスプラチンsolutionを１０mg／headの投与量で
i.v.infusionにて投与した時の血中動態をinfusion終了
時を０hrとしてプロットしたものをＦigure ３（図７）
に示す。最高血中濃度(Ｃmax)は、infusion終了時の０h
rの２.９±０.４５μg／mlであった。家兎にシスプラチ
ンsolutionを２０mg／headの投与量で経口にて投与した
時の血中動態をＦigure ４（図８）に示す。Ｃmaxは、
０.７２±０．０２２μg／mlであり、またＣmaxに到達
する時間(Ｔmax)は１hrであった。徐放性製剤の投与群
については、Ｆigure ５及びＦigure ６にその血中動態
を示す。Ｆigure ５.a（図９）はcarbopolの含有量が１
５mg、ｂ（図１０）では２５mgの徐放性シスプラチン製
剤を投与した後の家兎におけるシスプラチンの血中動態
を示す。Ｆigure６.a（図１１）はカプセルのpore数が
２０個、ｂ（図１２）では３０個、ｃ（図１３）では６
０個の徐放性シスプラチン製剤を投与した後におけるシ
スプラチンの血中動態を示す。Ｆigure ５.aにおいてca
rbopolの含有量が１５mgでカプセルのpore数が２０個の
製剤についてはＣmaxは０.２４±０.０５５μg／ml、Ｔ
maxは５hrであった。３０個の製剤についてはＣmaxは
０.４３±０.０１５μg／ml、Ｔmaxは３hrであった。６
０個の製剤についてはＣmaxは０.４６±０.０１２μg／
mlで、Ｔmaxは４hrであった。カプセルのpore数が２０
個のカプセルの製剤と比較して３０個の製剤では約１.
８倍、６０個の製剤では約１.９倍増加し、カプセルのp
ore数の増加にともないＣmaxが上昇する傾向が認められ
た。一方、Ｔmaxは各製剤間に大きな差は認められなか
った。また、Ｆigure ５.bにおいてcarbopolの含有量が
２５mgでカプセルのpore数が２０個の製剤のＣmaxは０.
２４±０.０８０μg／mlでＴmaxは４hrであった。３０
個の製剤のＣmaxは０.４１±０.０１７μg／mlでＴmax
は３hrであった。６０個の製剤のＣmaxは０.４６±０.
０１２μg／mlでＴmaxは４hrであった。カプセルのpore
数が２０個のカプセルの製剤と比較して３０個の製剤で
は約１.７倍、６０個の製剤では約１.９倍増加し、カプ
セルのpore数の増加にともないＣmaxの上昇する傾向が
認められた。このことはcarbopol １５mg含有する製剤
と同様の結果となった。また、Ｔmaxには大きな差は認
められなかった。Ｔable １には各製剤間の徐放性を評
価するためにＴmax以降におけるシスプラチンの血中か
らの半減期(ｔ1/2)及び各製剤投与後、０から２４hrま
でのそれぞれのＡＵＣ，ＭＲＴ及びＢＡの値を示す。ca
rbopolの含有量が１５mgのカプセルでのｔ1/2は、カプ
セルに開けたpore数が６０個の製剤で１.７±０.００２
２hr、pore数が３０個の製剤では、９.３±０.６５hrと
約４.５倍、pore数が２０個の製剤では３９±２３hrと
なり約２３倍延長した。carbopolの含有量が２５mgのカ
プセルでも、pore数が６０個の製剤で１.６±０.０１２
hr、３０個の製剤では、２７±１０hrと約１７倍に、２
０倍の製剤では１１±３.０hrとなり約６.９倍延長し
た。
i.v.infusionにて投与した時の血中動態をinfusion終了
時を０hrとしてプロットしたものをＦigure ３（図７）
に示す。最高血中濃度(Ｃmax)は、infusion終了時の０h
rの２.９±０.４５μg／mlであった。家兎にシスプラチ
ンsolutionを２０mg／headの投与量で経口にて投与した
時の血中動態をＦigure ４（図８）に示す。Ｃmaxは、
０.７２±０．０２２μg／mlであり、またＣmaxに到達
する時間(Ｔmax)は１hrであった。徐放性製剤の投与群
については、Ｆigure ５及びＦigure ６にその血中動態
を示す。Ｆigure ５.a（図９）はcarbopolの含有量が１
５mg、ｂ（図１０）では２５mgの徐放性シスプラチン製
剤を投与した後の家兎におけるシスプラチンの血中動態
を示す。Ｆigure６.a（図１１）はカプセルのpore数が
２０個、ｂ（図１２）では３０個、ｃ（図１３）では６
０個の徐放性シスプラチン製剤を投与した後におけるシ
スプラチンの血中動態を示す。Ｆigure ５.aにおいてca
rbopolの含有量が１５mgでカプセルのpore数が２０個の
製剤についてはＣmaxは０.２４±０.０５５μg／ml、Ｔ
maxは５hrであった。３０個の製剤についてはＣmaxは
０.４３±０.０１５μg／ml、Ｔmaxは３hrであった。６
０個の製剤についてはＣmaxは０.４６±０.０１２μg／
mlで、Ｔmaxは４hrであった。カプセルのpore数が２０
個のカプセルの製剤と比較して３０個の製剤では約１.
８倍、６０個の製剤では約１.９倍増加し、カプセルのp
ore数の増加にともないＣmaxが上昇する傾向が認められ
た。一方、Ｔmaxは各製剤間に大きな差は認められなか
った。また、Ｆigure ５.bにおいてcarbopolの含有量が
２５mgでカプセルのpore数が２０個の製剤のＣmaxは０.
２４±０.０８０μg／mlでＴmaxは４hrであった。３０
個の製剤のＣmaxは０.４１±０.０１７μg／mlでＴmax
は３hrであった。６０個の製剤のＣmaxは０.４６±０.
０１２μg／mlでＴmaxは４hrであった。カプセルのpore
数が２０個のカプセルの製剤と比較して３０個の製剤で
は約１.７倍、６０個の製剤では約１.９倍増加し、カプ
セルのpore数の増加にともないＣmaxの上昇する傾向が
認められた。このことはcarbopol １５mg含有する製剤
と同様の結果となった。また、Ｔmaxには大きな差は認
められなかった。Ｔable １には各製剤間の徐放性を評
価するためにＴmax以降におけるシスプラチンの血中か
らの半減期(ｔ1/2)及び各製剤投与後、０から２４hrま
でのそれぞれのＡＵＣ，ＭＲＴ及びＢＡの値を示す。ca
rbopolの含有量が１５mgのカプセルでのｔ1/2は、カプ
セルに開けたpore数が６０個の製剤で１.７±０.００２
２hr、pore数が３０個の製剤では、９.３±０.６５hrと
約４.５倍、pore数が２０個の製剤では３９±２３hrと
なり約２３倍延長した。carbopolの含有量が２５mgのカ
プセルでも、pore数が６０個の製剤で１.６±０.０１２
hr、３０個の製剤では、２７±１０hrと約１７倍に、２
０倍の製剤では１１±３.０hrとなり約６.９倍延長し
た。
【００４０】一方で、カプセルに開けたpore数で比較す
ると、６０及び３０個のカプセルでは有意な差が認めら
れなかった。pore数２０個のカプセルではcarbopolの含
有量が１５mgの製剤の方がｔ1/2は延長が認められた。
ＡＵＣにおいては、投与量が１０mg／headでi.v.infusi
onを行った群において２３±４.１hr＊μg／mlであっ
た。また、シスプラチンsolution２０mg／headを経口投
与した後の０から２４hrまでのＡＵＣは１.５±０.６２
hr＊μg／mlであった。carbopolの含有量が１５mgでカ
プセルのpore数が２０個製剤のＡＵＣは３.８±０.２６
hr＊μg／mlであった。pore数が３０個製剤のＡＵＣは
５.５±０.４９hr＊μg／mlであった。６０個製剤のＡ
ＵＣは３.０±０.０５７hr＊μg／mlであった。carbopo
lの含有量が２５mgでカプセルのpore数が２０個製剤の
ＡＵＣは、４.１±０.４８hr＊μg／mlであった。３０
個製剤のＡＵＣは７.２±０.６０hr＊μg／mlであっ
た。６０個製剤のＡＵＣは３.４±０.０９２hr＊μg／m
lであった。シスプラチンsolutionを投与した群のＢＡ
は４.１％であった。徐放性シスプラチン製剤を投与し
た群のＢＡは、pore数が６０個でcarbopolの含有量が１
５mgの製剤では、６.４％となり約１.５倍に増加した。
またcarbopolの含有量が２５mgの製剤では７.２％とな
り約１.７倍に増加した。pore数が３０個でcarbopolの
含有量が１５mgの製剤では１２％で約２.８倍に増加し
た。また２５mgの製剤では１５％となり約３.７倍に増
加した。pore数が２０個でcarbopolの含有量が１５mgの
製剤では８.０％となり約１.９倍に増加した。またcarb
opolの含有量が２５mgの製剤では８.７％となり約２.１
倍に増加した。全ての製剤において、シスプラチンsolu
tionを投与した群と比べてその値は有意に増加した。
ると、６０及び３０個のカプセルでは有意な差が認めら
れなかった。pore数２０個のカプセルではcarbopolの含
有量が１５mgの製剤の方がｔ1/2は延長が認められた。
ＡＵＣにおいては、投与量が１０mg／headでi.v.infusi
onを行った群において２３±４.１hr＊μg／mlであっ
た。また、シスプラチンsolution２０mg／headを経口投
与した後の０から２４hrまでのＡＵＣは１.５±０.６２
hr＊μg／mlであった。carbopolの含有量が１５mgでカ
プセルのpore数が２０個製剤のＡＵＣは３.８±０.２６
hr＊μg／mlであった。pore数が３０個製剤のＡＵＣは
５.５±０.４９hr＊μg／mlであった。６０個製剤のＡ
ＵＣは３.０±０.０５７hr＊μg／mlであった。carbopo
lの含有量が２５mgでカプセルのpore数が２０個製剤の
ＡＵＣは、４.１±０.４８hr＊μg／mlであった。３０
個製剤のＡＵＣは７.２±０.６０hr＊μg／mlであっ
た。６０個製剤のＡＵＣは３.４±０.０９２hr＊μg／m
lであった。シスプラチンsolutionを投与した群のＢＡ
は４.１％であった。徐放性シスプラチン製剤を投与し
た群のＢＡは、pore数が６０個でcarbopolの含有量が１
５mgの製剤では、６.４％となり約１.５倍に増加した。
またcarbopolの含有量が２５mgの製剤では７.２％とな
り約１.７倍に増加した。pore数が３０個でcarbopolの
含有量が１５mgの製剤では１２％で約２.８倍に増加し
た。また２５mgの製剤では１５％となり約３.７倍に増
加した。pore数が２０個でcarbopolの含有量が１５mgの
製剤では８.０％となり約１.９倍に増加した。またcarb
opolの含有量が２５mgの製剤では８.７％となり約２.１
倍に増加した。全ての製剤において、シスプラチンsolu
tionを投与した群と比べてその値は有意に増加した。
【００４１】
【表１】 家兎に対する経口投与後のＣＤＤＰの薬物動態パラメーターに対する carbopol含量とpore数の関係被験製剤 ｔ1/2(hr) AUC(hr*μg/ml) B.A.(％) MRT(hr) 経口溶液 − 2.86±0.23 6.2 5.72±0.20 カプセル carbopol含量 pore数 15mg 20 24.37±5.78 3.78±0.26 8.0 11.11±0.51 15mg 30 9.30±0.65 5.52±0.49 12.0 8.82±0.27 15mg 60 1.71±0.00 2.94±0.06 6.4 6.28±0.12 25mg 20 10.75±1.13 4.12±0.48 8.7 7.29±4.17 25mg 30 27.72±10.28 7.22±0.60 15.3 10.92±0.34 25mg 60 1.61±0.01 3.42±0.09 7.2 6.78±0.09 各値は３例のmean±ＳＥで示す。
【００４２】４、考察 カプセルに配合したcarbopolの含有量が、今回の実験で
用いた１５mg及び２５mgのいずれ製剤の場合においても
pore数が２０、３０、６０個と増加するに従い、各製剤
投与後のＣmaxが上昇する傾向が認められた。このこと
は、第一章のinvitroの考察の項でも述べたようにカプ
セル内に侵入する水の量がカプセルのpore数によって制
御される結果であると推測される。したがって、in viv
oにおいてもin vitroと同様に、カプセルからの主薬の
放出量はカプセルのporeの数によって制御できることが
示唆された。また、シスプラチンsolution投与群と徐放
性製剤投与群を比較すると、徐放性製剤投与群において
Ｔmaxがわずかではあるが延長する傾向が認められた。
今回、著者が設計した徐放性製剤においては、まずカプ
セル内部に水が侵入しゲルが形成され、そのゲルから主
薬が放出される。このため、１)カプセル内部に水が侵
入する過程、２)侵入した水によりゲルを形成する過程
という二種の過程を経て主薬が放出される。そのうち
２)の過程は速やかに起こるため、１)の過程が、著者が
設計した徐放性製剤からの主薬の放出における律速要因
であると考えられる。従って徐放性製剤投与群において
Ｔmaxが延長する傾向が認められたものと推測される。
用いた１５mg及び２５mgのいずれ製剤の場合においても
pore数が２０、３０、６０個と増加するに従い、各製剤
投与後のＣmaxが上昇する傾向が認められた。このこと
は、第一章のinvitroの考察の項でも述べたようにカプ
セル内に侵入する水の量がカプセルのpore数によって制
御される結果であると推測される。したがって、in viv
oにおいてもin vitroと同様に、カプセルからの主薬の
放出量はカプセルのporeの数によって制御できることが
示唆された。また、シスプラチンsolution投与群と徐放
性製剤投与群を比較すると、徐放性製剤投与群において
Ｔmaxがわずかではあるが延長する傾向が認められた。
今回、著者が設計した徐放性製剤においては、まずカプ
セル内部に水が侵入しゲルが形成され、そのゲルから主
薬が放出される。このため、１)カプセル内部に水が侵
入する過程、２)侵入した水によりゲルを形成する過程
という二種の過程を経て主薬が放出される。そのうち
２)の過程は速やかに起こるため、１)の過程が、著者が
設計した徐放性製剤からの主薬の放出における律速要因
であると考えられる。従って徐放性製剤投与群において
Ｔmaxが延長する傾向が認められたものと推測される。
【００４３】また、今回添加剤として用いたcarbopolの
増粘機構は中和によるものである23-25)。データには示
していないが、横軸にpＨ、縦軸に粘度をとってプロッ
トすると、pＨが５−１０のときグラフは高原状態を示
すことが知られている26)。従って、Ｔmaxの延長がわず
かであったのは、胃内の低いpＨ環境下ではゲルが形成
される以前に、カプセル内から若干の内容物が放出され
シスプラチンが吸収された結果、循環血流中に移行した
という可能性も否定できない。
増粘機構は中和によるものである23-25)。データには示
していないが、横軸にpＨ、縦軸に粘度をとってプロッ
トすると、pＨが５−１０のときグラフは高原状態を示
すことが知られている26)。従って、Ｔmaxの延長がわず
かであったのは、胃内の低いpＨ環境下ではゲルが形成
される以前に、カプセル内から若干の内容物が放出され
シスプラチンが吸収された結果、循環血流中に移行した
という可能性も否定できない。
【００４４】次にシスプラチンの血中からの半減期に及
ぼすカプセルのpore数の影響についてであるが、carbop
olの含有量が１５mg及び２５mgのいずれの製剤の場合に
おいてもpore数が６０、３０、２０個と減少するに従
い、シスプラチンの血中からの半減期は延長する傾向が
認められた。これもin vitroの溶出試験の考察の項およ
び、上記のＣmaxの上昇のところでも述べたように、カ
プセル内部への水の侵入というものが、カプセル内に添
加剤として配合したcarbopolのゲル形成反応の律速過程
となる。そのためにpore数が、カプセルからの主薬の放
出性を制御する一因となっていることが推測される。次
に、カプセル内に配合した添加剤であるcarbopolの影響
についてであるが、カプセルのpore数の影響を最も受け
るであろうと考えられるpore数が６０個の製剤において
carbopolの量が１５及び２５mgの製剤でともに、Ｆigur
e ６−ｃからもわかるように、Ｔmaxが４hrであった。
ぼすカプセルのpore数の影響についてであるが、carbop
olの含有量が１５mg及び２５mgのいずれの製剤の場合に
おいてもpore数が６０、３０、２０個と減少するに従
い、シスプラチンの血中からの半減期は延長する傾向が
認められた。これもin vitroの溶出試験の考察の項およ
び、上記のＣmaxの上昇のところでも述べたように、カ
プセル内部への水の侵入というものが、カプセル内に添
加剤として配合したcarbopolのゲル形成反応の律速過程
となる。そのためにpore数が、カプセルからの主薬の放
出性を制御する一因となっていることが推測される。次
に、カプセル内に配合した添加剤であるcarbopolの影響
についてであるが、カプセルのpore数の影響を最も受け
るであろうと考えられるpore数が６０個の製剤において
carbopolの量が１５及び２５mgの製剤でともに、Ｆigur
e ６−ｃからもわかるように、Ｔmaxが４hrであった。
【００４５】また、投薬後５hrでのシスプラチンの血中
濃度はＣmaxの約１／２の濃度にまで減少していた。こ
れは、カプセルのpore数がカプセル内でのcarbopolのゲ
ル形成のために必要十分な水の量が得られる場合、すな
わち今回の実験ではpore数が６０個の場合においてはca
rbopolの量が２５及び１５mgの製剤ではcarbopolの含有
量が少なすぎてカプセル内部のcarbopolが速やかにかつ
完全にゲル化してしまったと推測される。そのためにシ
スプラチンの血中動態に差が認められなかったと推測さ
れる。そしてin vivoにおいてpore数が６０個の製剤で
はin vitroの溶出試験で認められたようなcarbopolの含
有量の違いによる主薬の放出性の差に違いが認められな
かった要因の一つと考えられる。一方、pore数が２０個
の製剤においてcarbopolの含有量が１５及び２５mgの製
剤でともにＣmaxはporeの数が６０個でcarbopolの含有
量が１５及び２５mgの製剤のＣmaxの約１／２にまでし
か達しなかった。このことは逆にカプセルのpore数がカ
プセル内でのcarbopolのゲル形成のために必要十分な水
の量が得られないほどの少ない場合には、カプセル内部
でゲルの形成が遅延する。もしくは完全にゲル化されな
いために主薬の放出性が悪くなると推測される。
濃度はＣmaxの約１／２の濃度にまで減少していた。こ
れは、カプセルのpore数がカプセル内でのcarbopolのゲ
ル形成のために必要十分な水の量が得られる場合、すな
わち今回の実験ではpore数が６０個の場合においてはca
rbopolの量が２５及び１５mgの製剤ではcarbopolの含有
量が少なすぎてカプセル内部のcarbopolが速やかにかつ
完全にゲル化してしまったと推測される。そのためにシ
スプラチンの血中動態に差が認められなかったと推測さ
れる。そしてin vivoにおいてpore数が６０個の製剤で
はin vitroの溶出試験で認められたようなcarbopolの含
有量の違いによる主薬の放出性の差に違いが認められな
かった要因の一つと考えられる。一方、pore数が２０個
の製剤においてcarbopolの含有量が１５及び２５mgの製
剤でともにＣmaxはporeの数が６０個でcarbopolの含有
量が１５及び２５mgの製剤のＣmaxの約１／２にまでし
か達しなかった。このことは逆にカプセルのpore数がカ
プセル内でのcarbopolのゲル形成のために必要十分な水
の量が得られないほどの少ない場合には、カプセル内部
でゲルの形成が遅延する。もしくは完全にゲル化されな
いために主薬の放出性が悪くなると推測される。
【００４６】今回実験に用いたカプセルの中でpore数が
それらの中間の製剤である３０個の製剤では、carbopol
の含有量が１５mgの製剤において、pore数が６０個の製
剤のＣmaxとほぼ同程度のＣmaxが得られた。またその放
出性はシスプラチンの血中での半減期をみてもcarbopol
の量の影響を最も受けやすいと推測される。このことは
またＡＵＣおよびＢＡについても同様で、最も高いＢＡ
が得られた製剤は、カプセルのporeの数が３０個の製剤
でcarbopolの含有量が１５及び２５mgの製剤においてそ
れぞれＢＡの値は１２％及び１５％となった。これはシ
スプラチンsolution製剤投与群と比較して各々、約３倍
及び４倍と有意に増加することが示された。従って、今
回試作した徐放性製剤においてpore数３０個のカプセル
がシスプラチンの放出性の制御の点で最もcarbopolの影
響を受けやすいと推測される。
それらの中間の製剤である３０個の製剤では、carbopol
の含有量が１５mgの製剤において、pore数が６０個の製
剤のＣmaxとほぼ同程度のＣmaxが得られた。またその放
出性はシスプラチンの血中での半減期をみてもcarbopol
の量の影響を最も受けやすいと推測される。このことは
またＡＵＣおよびＢＡについても同様で、最も高いＢＡ
が得られた製剤は、カプセルのporeの数が３０個の製剤
でcarbopolの含有量が１５及び２５mgの製剤においてそ
れぞれＢＡの値は１２％及び１５％となった。これはシ
スプラチンsolution製剤投与群と比較して各々、約３倍
及び４倍と有意に増加することが示された。従って、今
回試作した徐放性製剤においてpore数３０個のカプセル
がシスプラチンの放出性の制御の点で最もcarbopolの影
響を受けやすいと推測される。
【００４７】溶出試験 被験シスプラチンカプセル製剤を２０mＬのバイアル中
に入れ、日本薬局方試験液第１液(pＨ１.２)を添加す
る。１０×４mmのパドルを２５０rpmで回転させた。溶
媒は超音波処理を行って脱気し、試験中は３７℃に保
つ。胃から腸への移動を模するために第１液を１時間後
に第２液(pＨ６.０)で置換する。被験カプセルからシス
プラチンの溶出を測定するために、一定時間毎に溶媒
０.５mＬを採取し、新らたな溶媒を補充した。溶出試料
の白金の含有量を原子吸光光度計(島津ＡＡ−６４０−
１２、島津製作所製)を用いて、ＧＦＡ−２黒鉛ファー
ネスアトマイザー(波長：２６５.９nm、スペクトル巾：
３.８nm、光源電流：１２mＡ)により測定した。ファー
ネスは、温度２００℃にて４５秒間乾燥させ、９００℃
にて３０秒間灰化し、２６００℃にて１０秒間励起させ
た。白金含有量は０〜５０μgmＬの範囲で吸収と直線関
係を示した。試料は基準物質の定量曲線により定量し
た。５−ＦＵ、ホスカーネットおよびホスホマイシン含
有製剤については、日本薬局方第１２局のパドル法を用
いて行った。なお、５−ＦＵはＨＰＬＣ法にて、ホスカ
ーネットおよびホスホマイシンは微生物学的方法により
測定した。
に入れ、日本薬局方試験液第１液(pＨ１.２)を添加す
る。１０×４mmのパドルを２５０rpmで回転させた。溶
媒は超音波処理を行って脱気し、試験中は３７℃に保
つ。胃から腸への移動を模するために第１液を１時間後
に第２液(pＨ６.０)で置換する。被験カプセルからシス
プラチンの溶出を測定するために、一定時間毎に溶媒
０.５mＬを採取し、新らたな溶媒を補充した。溶出試料
の白金の含有量を原子吸光光度計(島津ＡＡ−６４０−
１２、島津製作所製)を用いて、ＧＦＡ−２黒鉛ファー
ネスアトマイザー(波長：２６５.９nm、スペクトル巾：
３.８nm、光源電流：１２mＡ)により測定した。ファー
ネスは、温度２００℃にて４５秒間乾燥させ、９００℃
にて３０秒間灰化し、２６００℃にて１０秒間励起させ
た。白金含有量は０〜５０μgmＬの範囲で吸収と直線関
係を示した。試料は基準物質の定量曲線により定量し
た。５−ＦＵ、ホスカーネットおよびホスホマイシン含
有製剤については、日本薬局方第１２局のパドル法を用
いて行った。なお、５−ＦＵはＨＰＬＣ法にて、ホスカ
ーネットおよびホスホマイシンは微生物学的方法により
測定した。
【００４８】試験結果 上述の溶出試験法により溶出特性を調べた結果を表１お
よび表２に示す。
よび表２に示す。
【表２】 溶出率(％) (時間)０.５ １ １.５ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ２４ 実施例(微小孔性製剤) １ １６ ３３ ４０ ４８ ５３ ６３ ７１ ７６ ７８ ８１ １００ ２ ２９ ５３ ６２ ７３ ８１ ８８ ９０ ９８ ９９ １００ １００ ３ １５ ３５ ４５ ５７ ７１ ８０ ８５ ９２ ９３ ９４ １００
【表３】 溶出率(％) (時間) ０ ２ ４ ６ ８ １０ １２ ２４ 実施例(マトリックス製剤) ９ ０ ３６ ７３ ８４ ９１ ９７ １００ １００ １０ ０ ３０ ５１ ７２ ８６ ９３ １００ １００ １１ ０ １９ ２６ ４０ ５５ ７２ ８０ １００ １２ ０ ２３ ３８ ５１ ６９ ８３ ９２ １００
【００４９】
実施例１ 微小孔性製剤 水不溶性ポリマーであるエチルセルロース(信越化学株
式会社製)を用いてまずカプセルを作る。すなわち、１
００Ｇ規格のエチルセルロースの１.２gを塩化メチレン
とメタノール(４：１)の混液にて溶かす。００号のゼラ
チンカプセル(吉田商店製)のボディとキャップを上向け
に置き、その中へエチルセルロース液を満たす。６℃で
一晩放置することによりゼラチンカプセルの内側をエチ
ルセルロースにて厚さ約１１０μmでコーティングを行
う。３７℃の温水中にてゼラチンを溶解することにより
エチルセルロースカプセルを作る。エチルセルロースカ
プセルのボディとキャップともに１.０mmの細孔を６０
ケ開ける。主薬であるシスプラチン(日本化薬株式会社
製)２０mg、カーボポール９３４R２５mg、ショ糖４５０
mgおよびＴween８０R(半井テスク株式会社製)２００mg
を混和して錠剤とする。この錠剤を多孔性エチルセルロ
ースカプセルの中に入れて、カプセルを作る。この際ボ
ディとキャップをエチルセルロースの濃厚液を用いて接
着する。
式会社製)を用いてまずカプセルを作る。すなわち、１
００Ｇ規格のエチルセルロースの１.２gを塩化メチレン
とメタノール(４：１)の混液にて溶かす。００号のゼラ
チンカプセル(吉田商店製)のボディとキャップを上向け
に置き、その中へエチルセルロース液を満たす。６℃で
一晩放置することによりゼラチンカプセルの内側をエチ
ルセルロースにて厚さ約１１０μmでコーティングを行
う。３７℃の温水中にてゼラチンを溶解することにより
エチルセルロースカプセルを作る。エチルセルロースカ
プセルのボディとキャップともに１.０mmの細孔を６０
ケ開ける。主薬であるシスプラチン(日本化薬株式会社
製)２０mg、カーボポール９３４R２５mg、ショ糖４５０
mgおよびＴween８０R(半井テスク株式会社製)２００mg
を混和して錠剤とする。この錠剤を多孔性エチルセルロ
ースカプセルの中に入れて、カプセルを作る。この際ボ
ディとキャップをエチルセルロースの濃厚液を用いて接
着する。
【００５０】実施例２ 微小孔性製剤 実施例１と同様の方法で行い、エチルセルロースカプセ
ルに開ける穴の数を３０個とする。
ルに開ける穴の数を３０個とする。
【００５１】実施例３ 微小孔性製剤 実施例１と同様の方法で行い、カプセル内に入れる錠剤
の処方を変える。すなわち、シスプラチン２０mg、カー
ボポール９３４が５０mg、ショ糖４５０mg、Ｔween８０
が２００mgという処方で錠剤を作る。
の処方を変える。すなわち、シスプラチン２０mg、カー
ボポール９３４が５０mg、ショ糖４５０mg、Ｔween８０
が２００mgという処方で錠剤を作る。
【００５２】実施例４ 微小孔性製剤 実施例１と同様の方法で行い、主薬としてテオフィリン
２０mgを使用する。
２０mgを使用する。
【００５３】実施例５ 微小孔性製剤 実施例１と同様の方法で行い、主薬としてフロセミド２
０mgを使用する。
０mgを使用する。
【００５４】実施例６ 微小孔性製剤 酢酸セルロースを用いて多孔性カプセルをまず作る。す
なわち、酢酸セルロース２００mgおよびポリエチレング
リコール６００の８０mgをアセトン：塩化メチレン
(４：１)の混液を用いて溶かす。００号のゼラチンカプ
セル(吉田商店製)のボディとキャップを上向けに置き、
その中へエチルセルロース液を満たす。６℃で一晩放置
することによりゼラチンカプセルの内側をエチルセルロ
ースにて厚さ約１１０μmでコーティングを行う。３７
℃の温水中にてゼラチンを溶解することによりエチルセ
ルロースカプセルを作る。実施例１で作ったシスプラチ
ンの錠剤をこのカプセルボディ内に入れたのちキャップ
をはめて接合する。
なわち、酢酸セルロース２００mgおよびポリエチレング
リコール６００の８０mgをアセトン：塩化メチレン
(４：１)の混液を用いて溶かす。００号のゼラチンカプ
セル(吉田商店製)のボディとキャップを上向けに置き、
その中へエチルセルロース液を満たす。６℃で一晩放置
することによりゼラチンカプセルの内側をエチルセルロ
ースにて厚さ約１１０μmでコーティングを行う。３７
℃の温水中にてゼラチンを溶解することによりエチルセ
ルロースカプセルを作る。実施例１で作ったシスプラチ
ンの錠剤をこのカプセルボディ内に入れたのちキャップ
をはめて接合する。
【００５５】実施例７ 微小孔性製剤 実施例６と同様の方法で行う。カプセルの中に入れる錠
剤はテオフィリン２０mg、carbopol 934が３０mg、ショ
糖４２０mgおよびＴween８０が２００mgにて作る。
剤はテオフィリン２０mg、carbopol 934が３０mg、ショ
糖４２０mgおよびＴween８０が２００mgにて作る。
【００５６】実施例８ 微小孔性製剤 １００Ｇ規格のエチルセルロースＥＣ(信越化学社製)
５００mgとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート(信越化学社製 ＨＰ５５R)５００mgとを塩化メチレ
ンとＭeＯＨ(４：１)混液５mlにて溶解する。８cm×８c
mの型ワクをつけたテフロンプレート内に流し込み、デ
シケータ内に一夜放置して複合フイルムを作る。０.０
５Ｎ−ＮaＯＨ溶解５ｌ中にてこのフイルムを４０℃で
１２時間さらすことによりフイルムがＨＰ５５を溶出さ
せる。この操作により直径約５０μmの微小孔性ＦＣフ
イルムが得られる。この微小孔性フイルム２枚の間に薬
物を含む下記処方の粘着液をぬることにより２枚のフイ
ルムをはり合わせる。できた３相性フイルムを直径約６
mmの円盤状に打ち抜く。市販００号カプセル内に円盤状
フイルムを重ね合わせて充填することによりカプセル剤
とする。薬物含有粘着液はシスプラチン２０mg、カーボ
ポール９３４ ２００mg、Ｔween８０ １００mgをよく混
和して調製する。
５００mgとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート(信越化学社製 ＨＰ５５R)５００mgとを塩化メチレ
ンとＭeＯＨ(４：１)混液５mlにて溶解する。８cm×８c
mの型ワクをつけたテフロンプレート内に流し込み、デ
シケータ内に一夜放置して複合フイルムを作る。０.０
５Ｎ−ＮaＯＨ溶解５ｌ中にてこのフイルムを４０℃で
１２時間さらすことによりフイルムがＨＰ５５を溶出さ
せる。この操作により直径約５０μmの微小孔性ＦＣフ
イルムが得られる。この微小孔性フイルム２枚の間に薬
物を含む下記処方の粘着液をぬることにより２枚のフイ
ルムをはり合わせる。できた３相性フイルムを直径約６
mmの円盤状に打ち抜く。市販００号カプセル内に円盤状
フイルムを重ね合わせて充填することによりカプセル剤
とする。薬物含有粘着液はシスプラチン２０mg、カーボ
ポール９３４ ２００mg、Ｔween８０ １００mgをよく混
和して調製する。
【００５７】実施例９ マトリックス性製剤 シスプラチン１０mg、エチルセルロース(７Ｇ、信越化
学)１００mgおよびステアリン酸５０mgをエチルアルコ
ール２mlにて溶解する。内径１０mmのガラス製シャーレ
の中に流し込み、デシケータ内に一夜放置してフィルム
状とする。フィルムをワクから取り出し、乳鉢内にて微
粉化を行う。
学)１００mgおよびステアリン酸５０mgをエチルアルコ
ール２mlにて溶解する。内径１０mmのガラス製シャーレ
の中に流し込み、デシケータ内に一夜放置してフィルム
状とする。フィルムをワクから取り出し、乳鉢内にて微
粉化を行う。
【００５８】実施例１０ マトリックス性製剤 ５−フルオロウラシル１０mg、エチルセルロース(７
Ｇ、信越化学)１００mg、およびステアリン酸２０mgを
用いて上と同様にしてフィルムとしたのち、微粉化を行
う。
Ｇ、信越化学)１００mg、およびステアリン酸２０mgを
用いて上と同様にしてフィルムとしたのち、微粉化を行
う。
【００５９】実施例１１ マトリックス性製剤 抗ウイルス薬ホスカーネット１００mg、エチルセルロー
ス(７Ｇ、信越化学)５００mg、およびステアリン酸２０
０mgを用いて上と同様にしてフィルムとしたのち、微粉
化を行う。
ス(７Ｇ、信越化学)５００mg、およびステアリン酸２０
０mgを用いて上と同様にしてフィルムとしたのち、微粉
化を行う。
【００６０】実施例１２ マトリックス性製剤 抗生物質ホスホマイシン１００mg、エチルセルロース
(７Ｇ、信越化学)５５０mg、およびステアリン酸１５０
mgを用いて上と同様にしてフィルムとしたのち、微粉化
を行う。
(７Ｇ、信越化学)５５０mg、およびステアリン酸１５０
mgを用いて上と同様にしてフィルムとしたのち、微粉化
を行う。
【図１】 Fig.１ａ：種々の量のcarbopol含有カプセル
からのＣＤＤＰの溶出パターンを示す(pore数２０)折れ
線グラフである。 (□);２５mg，(○);５０mg，(△);１００mg 各値は３
例のmean±ＳＥを示す。
からのＣＤＤＰの溶出パターンを示す(pore数２０)折れ
線グラフである。 (□);２５mg，(○);５０mg，(△);１００mg 各値は３
例のmean±ＳＥを示す。
【図２】 Fig.２ｂ：種々の量のcarbopol含有カプセル
からのＣＤＤＰの溶出パターンを示す(pore数３０)折れ
線グラフである。 (□);２５mg，(○);５０mg，(△);１００mg 各値は３
例のmean±ＳＥを示す。
からのＣＤＤＰの溶出パターンを示す(pore数３０)折れ
線グラフである。 (□);２５mg，(○);５０mg，(△);１００mg 各値は３
例のmean±ＳＥを示す。
【図３】 Fig.１ｃ：種々の量のcarbopol含有カプセル
からのＣＤＤＰの溶出パターンを示す(pore数 ６０)折
れ線グラフである。 (□);２５mg，(○);５０mg，(△);１００mg 各値は３
例のmean±ＳＥを示す。
からのＣＤＤＰの溶出パターンを示す(pore数 ６０)折
れ線グラフである。 (□);２５mg，(○);５０mg，(△);１００mg 各値は３
例のmean±ＳＥを示す。
【図４】 Fig.２ａ：種々のpore数のカプセルからのＣ
ＤＤＰの溶出パターンを示す（carbopolの量 ２５mg）
折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
ＤＤＰの溶出パターンを示す（carbopolの量 ２５mg）
折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
【図５】 Fig.２ｂ：種々のpore数のカプセルからのＣ
ＤＤＰの溶出パターンを示す（carbopolの量 ５０mg）
折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
ＤＤＰの溶出パターンを示す（carbopolの量 ５０mg）
折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
【図６】 Fig.２ｃ：種々のpore数のカプセルからのＣ
ＤＤＰの溶出パターンを示す（carbopolの量 １００m
g）折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
ＤＤＰの溶出パターンを示す（carbopolの量 １００m
g）折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
【図７】 Fig.３：家兎に対するi.v.Infusion前後のＣ
ＤＤＰ血中濃度−時間曲線のプロットを示す（１０mg/h
ead）折れ線グラフである。
ＤＤＰ血中濃度−時間曲線のプロットを示す（１０mg/h
ead）折れ線グラフである。
【図８】 Fig.４：家兎に対する経口投与後のＣＤＤＰ
血中濃度−時間曲線を示す（２０mg/head）。各値は３
例のmean±ＳＥを示す折れ線グラフである。
血中濃度−時間曲線を示す（２０mg/head）。各値は３
例のmean±ＳＥを示す折れ線グラフである。
【図９】 Fig.５ａ：家兎に対する経口投与後のＣＤＤ
Ｐ血中濃度とpore数の関係を示す（２０mg/head（carbo
polの量１５mg））折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
Ｐ血中濃度とpore数の関係を示す（２０mg/head（carbo
polの量１５mg））折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例の
mean±ＳＥを示す。
【図１０】 Fig.５ｂ：家兎に対する経口投与後のＣＤ
ＤＰ血中濃度とpore数の関係を示す(２０mg/head(carbo
polの量２５mg))折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例のm
ean±ＳＥを示す。
ＤＰ血中濃度とpore数の関係を示す(２０mg/head(carbo
polの量２５mg))折れ線グラフである。 (□)；２０，(○)；３０，(△)；６０ 各値は３例のm
ean±ＳＥを示す。
【図１１】 Ｆｉｇ．６ａ：家兎に対する経口投与後の
ＣＤＤＰ血中濃度とcarbopolの量の関係を示す(２０mg/
head(carbopolの量２０mg))折れ線グラフである。 (□)；２５mg，(○)；１５mg 各値は３例のmean±Ｓ
Ｅを示す。
ＣＤＤＰ血中濃度とcarbopolの量の関係を示す(２０mg/
head(carbopolの量２０mg))折れ線グラフである。 (□)；２５mg，(○)；１５mg 各値は３例のmean±Ｓ
Ｅを示す。
【図１２】 Fig.６ｂ：家兎に対する経口投与後のＣＤ
ＤＰ血中濃度とcarbopolの量の関係を示す(２０mg/head
(pore量 ３０mg))折れ線グラフである。 (□)；２５mg，(○)；１５mg 各値は３例のmean±Ｓ
Ｅを示す。
ＤＰ血中濃度とcarbopolの量の関係を示す(２０mg/head
(pore量 ３０mg))折れ線グラフである。 (□)；２５mg，(○)；１５mg 各値は３例のmean±Ｓ
Ｅを示す。
【図１３】 Fig.６ｃ：家兎に対する経口投与後のＣＤ
ＤＰ血中濃度とcarbopolの量の関係を示す(２０mg/head
(pore量 ６０mg))折れ線グラフである。 (□)；２５mg，(○)；１５mg 各値は３例のmean±Ｓ
Ｅを示す。
ＤＰ血中濃度とcarbopolの量の関係を示す(２０mg/head
(pore量 ６０mg))折れ線グラフである。 (□)；２５mg，(○)；１５mg 各値は３例のmean±Ｓ
Ｅを示す。
Claims (5)
- 【請求項１】 微小孔性水不溶性高分子材料膜に囲まれ
た空間内に、水溶性の低分子量薬物およびゲル形成材料
を含む経口徐放性製剤であって、上記微小孔性水不溶性
高分子材料膜の微小孔の数、孔径および上記ゲル形成材
料の種類と量を制御することにより、上記薬物の持続放
出を制御することを特徴とする製剤。 - 【請求項２】 上記ゲル形成材料がポリアクリル酸ポリ
マーである、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 上記ポリアクリル酸ポリマーがカルボキ
シビニルポリマーである、請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】 水不溶性高分子材料および水不溶性低分
子材料を含むマトリックス内にイオン性・キレート性の
低分子量薬物を包含させ、初期におけるバースト(急速
な放出)を抑え、実質的にゼロ次反応で薬物を持続放出
し得る経口徐放性製剤。 - 【請求項５】 水不溶性高分子材料がエチルセルロース
であり、水不溶性低分子材料がステアリン酸である、請
求項４記載の経口徐放性製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/396,715 US5637319A (en) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Controlled-release preparations |
| US396715 | 1999-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253413A true JPH08253413A (ja) | 1996-10-01 |
Family
ID=23568370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8042630A Pending JPH08253413A (ja) | 1995-03-01 | 1996-02-29 | 低分子量薬物経口徐放性製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637319A (ja) |
| JP (1) | JPH08253413A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000016784A1 (fr) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Amato Pharmaceutical Products, Ltd. | Systeme d'administration orale de medicament permettant d'ameliorer la biodisponibilite de la glycyrrhetine activee |
| JP2001512433A (ja) * | 1997-02-11 | 2001-08-21 | ラボラトワール、デ、プロデュイ、エティック、エティファルム | シスプラチン含有マイクロ顆粒 |
| JP2006290821A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Yoshiki Takeuchi | 小孔カプセル |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6072086A (en) * | 1996-04-12 | 2000-06-06 | Intergen Company | Method and composition for controlling formaldehyde fixation by delayed quenching |
| JP2000509146A (ja) | 1996-04-12 | 2000-07-18 | オンコール，インコーポレーテッド | 遅延クエンチングによりホルムアルデヒド固定を制御する方法および組成物 |
| ID29085A (id) | 1998-11-27 | 2001-07-26 | Kanji Takada | Suatu formulasi oral untuk penghantaran obat gastrointestinal |
| DE19923817A1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-11-23 | Roland Bodmeier | Kapsel mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| DE10000792A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Bernhard C Lippold | Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion |
| NZ533062A (en) * | 2001-12-19 | 2006-03-31 | Alza Corp | Formulation and dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents |
| US7037522B2 (en) * | 2002-09-27 | 2006-05-02 | Western Holdings, L.L.C. | Nocturnal muscle enhancing composition and method |
| EP1593374A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-09 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Remote control release of encapsulated material |
| US20090087484A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
| US20090169622A1 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories, Inc. | Delayed-release oral pharmaceutical composition for treatment of colonic disorders |
| US9492396B2 (en) * | 2014-07-15 | 2016-11-15 | Yossi Gross | Enhanced drug delivery pill |
| US10182993B2 (en) | 2015-04-06 | 2019-01-22 | Patheon Softgels Inc. | Compositions for colonic delivery of drugs |
| WO2018057747A1 (en) * | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Finch Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for delivering microbial compositions |
| US10675248B2 (en) | 2018-08-14 | 2020-06-09 | Alma Therapeutics Ltd. | Expandable pill |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1204363B (de) * | 1963-09-10 | 1965-11-04 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneizubereitung, die ihren Wirkstoff erst im Ileum abgibt |
| WO1981002671A1 (en) * | 1980-03-20 | 1981-10-01 | Ferring Farma Lab | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration |
| ZA825384B (en) * | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
| US4816264A (en) * | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| JPH064531B2 (ja) * | 1990-06-04 | 1994-01-19 | アイセロ化学株式会社 | 大腸崩壊性硬質カプセル |
| JP2773959B2 (ja) * | 1990-07-10 | 1998-07-09 | 信越化学工業株式会社 | 大腸内放出性固形製剤 |
| US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5424289A (en) * | 1993-07-30 | 1995-06-13 | Alza Corporation | Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery |
-
1995
- 1995-03-01 US US08/396,715 patent/US5637319A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-29 JP JP8042630A patent/JPH08253413A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001512433A (ja) * | 1997-02-11 | 2001-08-21 | ラボラトワール、デ、プロデュイ、エティック、エティファルム | シスプラチン含有マイクロ顆粒 |
| WO2000016784A1 (fr) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Amato Pharmaceutical Products, Ltd. | Systeme d'administration orale de medicament permettant d'ameliorer la biodisponibilite de la glycyrrhetine activee |
| JP2006290821A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Yoshiki Takeuchi | 小孔カプセル |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5637319A (en) | 1997-06-10 |
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