CN1650848A - 治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗哮喘病的吸入粉雾剂，它是将粒径为0.1μm－10μm的盐酸克伦特罗粉末与粒径为10μm－200μm的药用载体粉末，其重量百分比为：盐酸克伦特罗0.03％－0.10％；药用载体99.97％－99.90％，以单剂量10－60mg的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中而成。本发明采用吸入粉雾剂，使盐酸克仑特罗经给药装置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接发挥解痉作用，从而达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。
Description
技术领域 本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。
背景技术 据我国最新调查表明，目前哮喘病患者约有2500万人，其中儿童和老年人的发病率分别是3.47％和2.6％。随着生活的“现代化”、“西方化”、“工业化”，我国哮喘病的发病率还将进一步增高。哮喘病已经成为严重威胁人体健康的高发病症之一，其防治已在世界范围内引起普遍重视和关注。WHO从98年起将每年12月11日命名为世界哮喘病防治日，藉此引起公众对哮喘病的重视。治疗和缓解哮喘病的药物较多，β2-受体激动剂因具有在扩张气管、缓解哮喘方面作用迅速，起效快，毒副作用小等诸多优点，为目前治疗支气管哮喘病的首选药物。
盐酸克仑特罗是强效选择性β2-受体激动剂，是目前临床应用最广泛的平喘药物之一。口服15分钟起效，作用维持6-8小时，能缓解支气管平滑肌痉挛，其支气管扩张作用约为奥西那林的25倍、沙丁胺醇的100倍，作用较特布他林约强170倍，并能增强支气管纤毛运动，促进痰液排出，有助于提高平喘效果，且能显著而持久地改善肺功能和呼吸困难症状，对心血管系统的影响很小，被认为是目前比较安全有效的平喘药。
目前国内已有盐酸克仑特罗的片剂、栓剂和气雾剂生产。片剂起效较慢，全身发挥作用，副作用大，但使用方便。栓剂存在使用不便和全身发挥作用的问题，但适合儿童使用。气雾剂含有氟利昂，将造成大气污染，同时气雾剂存在呼吸道刺激和患者使用配合问题，即使经过指导，也约有30％的病人不能正确使用，不利于发挥治疗作用。
另外，目前中国专利公开号CN146049，公开日2003年12月10日，发明创造名称为“治疗哮喘的中药粉末吸入剂”，该申请案公开了一种治疗哮喘的中药粉末吸入剂，是由麻黄、洋金花、甘草加酸液平喘方提取物；以乳糖、木糖醇、甘露醇或葡萄糖为稀释分散剂和以伯洛沙姆为润滑剂组成的粉末吸入剂，具有能直接进入肺部的作用和稳定、速效、安全、靶向的优点，但其起效较慢，且组分繁多，结构复杂，制造难度大，成本高，价格贵，不易被患者广泛接受。
发明内容 本发明的目的在于针对上述现有技术中治疗哮喘病的盐酸克仑特罗的片剂、栓剂和气雾剂存在的不足之处，特提供一种使用方便、不含抛射剂、药物呈干粉状、稳定性好、干扰因素少、安全性好、起效快、毒副作用小、患者依从性强、药物直接作用于病灶部位达到迅速治疗的目的和应用综合粉体工程学研究成果发展起来的新剂型——治疗哮喘病的吸入粉雾剂。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，是将粒径为0.1μm-10μm的盐酸克仑特罗粉末与粒径为10μm-200μm的药用载体粉末，以下列重量百分比混合均匀，以单剂量10-60mg的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中而成；
其重量百分比为：盐酸克仑特罗 0.03％-0.10％
药用载体 99.97％-99.90％
所述盐酸克仑特罗，其化学名称为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5二氯苯甲醇盐酸盐，结构式为：
其化学分子式为C12H19C13N2O，分子量为313.5。
所述药用载体选自乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸以及它们的混合物。优选乳糖或甘露醇以及它们的混合物。其重量百分比优选：盐酸克仑特罗(0.04-0.08)％、药用载体(99.92-99.96)％。盐酸克仑特罗粉末粒径优选1μm-5μm，药用载体粉末粒径优选60μm-120μm。所述治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂是置于3号胶囊中。
当本发明的药物胶囊内含有单剂量盐酸克仑特罗和载体的组合物时，胶囊可以含有5μg到60μg盐酸克仑特罗，优选20μg到40μg，特别是20μg的盐酸克仑特罗以及上述的可药用载体，可药用载体的量为10mg至60mg，例如5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg或60mg，特别优选20mg。
盐酸克仑特罗以及药用载体的粉碎采用现有技术即可实现：
将盐酸克仑特罗通过流化床超音速气流粉碎机高速研磨、球磨机球磨、振动磨中研磨或超临界溶媒结晶等方法制备粒径为0.1μm-10μm的超微粉，对药用载体：乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸等药用载体可通过流化床超音速气流粉碎机高速研磨、球磨机球磨、振动磨中研磨或用超临界溶媒结晶等方法制备粒径为10μm-200μm的超微粉，然后对制取的上述药物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中，或对上述制取的药物，药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀，填充3号胶囊。使用时若是单剂量给药装置，打开给药装置将药物吸入呼吸道即可，0.5-5分钟内即可平喘。
本发明的治疗哮喘病的吸入粉雾剂具有以下优点：
本发明的吸入粉雾剂使盐酸克仑特罗具有安全、靶向、速效、高效的治疗作用，可方便用于哮喘的预防和治疗，特别是对夜间及运动性哮喘，能即时使用、即时缓解哮喘症状。
本发明采用吸入粉雾剂，使盐酸克仑特罗经给药装置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接发挥解痉作用，从而达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。
吸入粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的缺点，综合应用粉体工程学的研究成果发展起来的一种新剂型。吸入粉雾剂使用方便，不含抛射剂，药物呈干粉状，稳定性好，干扰因素少，安全性好，因而日益受到人们的重视。吸入粉雾剂的最大优点在于使用时，病人的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，药物粉末随气流自然进入呼吸道和肺部，不存在吸入协同困难，提高了药物的生物利用率，降低了药物毒副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用。与片剂、栓剂和气雾剂相比，吸入粉雾剂具有以下一些优点：(1)患者吸入药粉，不存在给药协同配合困难；(2)无抛射剂氟利昂，可避免对大气的污染和呼吸道刺激；(3)药物可以胶囊或囊泡形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；(4)不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变黏膜无刺激性；(5)无胃肠道降解作用；(6)无肝脏首过效应；(7)药物靶向作用好，起效快；(8)患者依从性好，特别适用于需进行长期治疗的病人；(9)起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小，安全性好；(10)药物吸收后直接进入体内循环，可达到全身治疗的目的。
具体实施方式 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明：
将盐酸克仑特罗可通过400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m3/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为5μm粉末。将药用载体：乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为120μm粉末，然后对制取的上述盐酸克仑特罗、药用载体的超微干粉采用等量递增法混合均匀，填充在3号胶囊中。
实施例见表1：
表1
| 组分 | 粒径μm | 实施例g | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | ||
| 酸酸克仑特罗 | 5 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 乳糖 | 80 | 400 | |||||||
| 100 | 150 | 120 | 300 | ||||||
| 200 | 200 | ||||||||
| 氨基酸 | 100 | 400 | 150 | 100 | |||||
| 山梨醇 | 100 | 100 | 200 | 100 | |||||
| 麦芽糖醇 | 100 | 100 | 100 | ||||||
灌装成10000粒3号胶囊。
检验方法：
1.干粉的粒径检测：取本发明干粉，用少量无水乙醇调匀，涂于载玻片上，加盖玻片，置电镜下检测。
2.干粉流动性检测：干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角＝arctg(H/r)。
3.干粉吸湿性检测：精密称取本发明干粉各3份，置于20℃、相对湿度分别为92.5％的密闭容器中24小时后检测相对增重。
4.含量均匀度检测：取样品1粒，将内容物倾入5ml量瓶中，用流动相溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照含量测定项下的方法测定，限度为±25％，应符合规定(中国药典2000年版二部附录X E)。
5.排空率检测：取样品10粒，照排空率测定法(中国药典2000年版二部附录I L)检查，每粒的排空率应不低于90％。
6.有效部位药物沉积量检测：照有效部位药物量测定法(中国药典2000年版二部附录XH)检查，以流动相为接受液。取本品胶囊1粒，置吸入装置内，用手旋扭吸入装置，将胶囊扭开或扭破，开启真空泵；吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接，10秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，关闭泵，拆除装置。用空白接受液清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与下层接受液合并，定容至50ml量瓶中，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照含量测定项下的方法测定，并计算含量，所得结果除以10，并与标示含量相比，即为有效部位药物沉积量。药物沉积量应不少于标示量的10％。
盐酸克仑特罗含量测定：
对照品溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的盐酸克仑特罗对照品适量，加盐酸溶液(9→100)适量稀释制成每1ml中含盐酸克仑特罗16μg的溶液。供试品溶液的制备：取胶囊内容物，精密称取适量(约相当于盐酸克仑特罗0.4mg)，置25ml容量瓶中，加盐酸溶液(9→100)20ml，振摇溶解，加盐酸溶液(9→100)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，分别置25ml容量瓶中，各加盐酸溶液(9→100)5ml与0.1％亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置3分钟，各加氨基磺酸铵溶液(0.5→100)1ml，时时振摇10分钟摇匀，再各加盐酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml，摇匀，放置10分钟，用盐酸溶液(9→100)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IVB)在500nm的波长处测定吸收度，计算，即得。
7.干粉对呼吸道粘膜刺激性检测：
①单次给药呼吸道粘膜刺激性试验
取实验兔8只，体重为2.0-3.0Kg，试验时将盐酸克仑特罗吸入粉雾剂喷入动物口腔及咽部，每只兔喷2mg，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。
②重复多次给药呼吸道粘膜刺激性试验
取实验兔8只，体重为2.0-3.0Kg，试验时将盐酸克仑特罗吸入粉雾剂喷入动物口腔及咽部，每日一次，每次每兔喷2mg，连续七天，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。
8.过敏试验：于给药前24小时背部两侧去毛，去毛区每侧约为3×3cm，用温水擦干净供试验用，去毛时不要损伤皮肤。致敏接触：盐酸克仑特罗吸入粉雾剂(0.2g)、阳性对照物0.1％的2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、药用载体(0.2g)分别均匀涂抹在豚鼠一侧去毛皮肤上，用一层油纸及两层纱布覆盖，再用无刺激性胶布封闭固定或敷裹，使供试品与皮肤能很好地接触6小时，隔日致敏一次，共3次。激发致敏：于末次接触后第14天，在背部一侧去毛皮肤上均匀涂抹受试药物(0.1g)、阳性对照物(0.1ml)、药物载体(0.1g)，6小时后除去供试品，立即观察，并于给药后24、48、72小时再观察有无过敏反应情况，划分反应级数。
9.起效时间的测试方法及试验对象：
试验对象：临床确诊为轻度至中度的支气管哮喘患者。
起效时间的测试方法：测定FEV1(一秒钟用力呼气容积)，FVC/L，FEF(最大呼气流量)
喘息、气急、胸闷或咳嗽等临床症状减少。
哮鸣音减少或消除。
上述实施例检测结果见表2：
表2
| 项目 | 单位 | 实施例 | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |||
| 平均粒径 | 药物 | μm | 5.62 | 5.61 | 5.35 | 5.71 | 5.41 | 5.43 | 5.57 | 5.66 |
| 乳糖 | μm | 89.6 | ||||||||
| 乳糖 | μm | 99.5 | ||||||||
| 乳糖 | μm | 128.2 | ||||||||
| 氨基酸 | μm | 96.9 | 101.3 | 98.7 | ||||||
| 山梨醇 | μm | 104.4 | 102.2 | 105.1 | ||||||
| 麦芽糖醇 | μm | 110.5 | 112.8 | |||||||
| 流动性，休止角 | 度 | 59° | 57° | 59° | 58° | 61° | 56° | 58° | 60° | |
| 吸湿性、相对增重 | ％ | 2.3 | 2.1 | 2.5 | 2.3 | 2.4 | 2.2 | 2.4 | 2.1 | |
| 含量均匀度 | ％ | 15.6 | 16.2 | 15.4 | 16.5 | 15.9 | 15.3 | 16.2 | 15.7 | |
| 排空率 | ％ | 96.7 | 97.2 | 96.4 | 96.8 | 97.5 | 96.0 | 98.1 | 96.5 | |
| 有效部位药物沉积量 | ％ | 12.4 | 11.9 | 12.1 | 11.8 | 12.3 | 12.5 | 12.2 | 12.1 | |
| 对呼吸道粘膜的刺激性 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | ||
| 过敏试验 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | 未见明显变化 | ||
| 起效时间 | min | 4.25 | 3.20 | 0.36 | 5.56 | 4.34 | 0.49 | 2.23 | 1.28 | |
以下为临床试验结果：
一、试验方法
1.研究对象
临床确诊的轻至中度支气管哮喘患者。
2.药品来源
试验药品：本发明的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂30mg/粒。
3.给药方法及疗程
盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，每次一粒30mg，每日三次，疗程5天。
4.观察指标
(1)临床观察：以无、轻度、中度、重度表示治疗前、后症状和体征的严重程度，记录并按照研究方案进行评价。
(2)不良事件：观察试验中有无不良事件发生，如有发生，记录其表现、程度、发生时间与持续时间、处理经过和转归，并按照五级标准评价不良事件与所用药物关系。
二、结果
1.入选病例情况
入选支气管哮喘26例，其中因失访和自动退出共5脱落例，未列入统计。病例年龄、性别分布见表。
表1 盐酸克仑特罗吸入粉雾剂临床研究病例一般资料
| 例数 | 程度 | 性别 | 年龄(岁) | ||
| 轻 | 中 | 男 | 女 | ( x±s) | |
| 21 | 6 | 15 | 13 | 8 | 39.24±13.97 |
2.结果如下：
表2 盐酸克仑特罗吸入粉雾剂临床结果
说明书
| 临床评价 | 例数 | 不良反应评价分级 | |||||||
| 临床控制 | 显效 | 好转 | 无效 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 9 | 3 | 8 | 1 | 5 | 3 | 2 | |||
三、结论
1.盐酸克仑特罗吸入粉雾剂在治疗轻到中度支气管哮喘方面具有较好的缓解临床症状的作用；
2.盐酸克仑特罗吸入粉雾剂心脏副作用小，无明显增加心率，诱发肌颤、头晕，无诱发心绞痛、心律失学等副作用，使用较安全；
3.吸入简便，患者依从性好。
综上分析，盐酸克仑特罗吸入粉雾剂治疗支气管哮喘临床效果好，安全性高。
Claims (6)
1、一种治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，其特征在于：所述吸入粉雾剂是将粒径为0.1μm-10μm的盐酸克仑特罗粉末与粒径为10μm-200μm的药用载体粉末，以下列重量百分比混合均匀，以单剂量10-60mg的形式置于干粉吸入装置或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中而成；其重量百分比为：盐酸克仑特罗 0.03％-0.10％
药用载体 99.97％-99.90％
所述盐酸克仑特罗，其化学名称为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5二氯苯甲醇盐酸盐，结构式为：
其化学分子式为C12H19C13N2O，分子量为313.5。
2、根据权利要求1所述的治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，其特征在于：所述药用载体选自乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸以及它们的混合物。
3、根据权利要求1或2所述的治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，其特征在于：所述药用载体选自乳糖、甘露醇以及它们的混合物。
4、根据权利要求1所述的治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，其特征在于：所述盐酸克仑特罗和药用载体的重量百分比为：盐酸克仑特罗粉末0.04-0.08％、药用载体粉末99.92-99.96％。
5、根据权利要求1所述的治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，其特征在于：所述盐酸克仑特罗粉末粒径为1μm-5μm，药用载体粉末粒径为60μm-120μm。
6、根据权利要求1所述的治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，其特征在于：所述治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂是置于3号胶囊中。
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|---|---|---|---|---|
| CN101756942B (zh) * | 2008-12-25 | 2012-05-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种经口腔用肺吸入粉雾剂 |
| CN104188941A (zh) * | 2014-09-02 | 2014-12-10 | 重庆和平制药有限公司 | 一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法 |
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- 2004-11-27 CN CN 200410081377 patent/CN1650848A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |