CN104173289A - 一种新型依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法，根据滴鼻剂的要求及依匹斯汀生物学特性，加入适当的保护剂、增稠剂、防腐剂制成水溶液滴鼻剂，无苦味和刺激性，适用于鼻腔给药，使用方便，尤其适用于儿童及老人用药，本发明提供的工艺过程，具有简便可靠，重现性良好的优点，可用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗，在临床上具有一定的应用价值。

Description

一种新型依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型盐酸依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法，用于鼻腔给药治疗过敏性鼻炎，属于医药技术领域。

背景技术

在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药制剂。鼻腔给药可避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高。与注射给药相比，鼻腔给药使用方便，可自行用药，对机体损伤轻，同时，也适用于由于各种原因而无法口服给药的患者。

滴鼻剂是鼻腔给药的最简单的一种鼻腔给药剂型，即以药物的溶液(包括混悬液)直接滴入鼻腔给药。该剂型配制简单，无需特殊的给药装置，临床上均有较好的效果。鼻腔喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型，由于其不含抛射剂，不使用耐压容器；其优点是喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。

粉剂是将药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型。凝胶剂是在药物的溶液中加入水溶性高分子聚合物增加溶液粘度，达到增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的。

盐酸依匹斯汀属于氯马斯汀类抗组胺药物，属第三代抗组胺药物，是H1和H2双重受体拮抗剂，又是肥大细胞稳定剂与抗炎药，具有抗组胺药/肥大细胞稳定剂的双重作用，既可迅速改善早期反应症状，又能有效保护机体免受晚期反应损害。其适应症较为广泛，不仅适用于皮肤过敏反应，同时对过敏性鼻炎以及过敏性支气管哮喘均有良好疗效。本品对H1受体具有高度选择性及亲和力，抗过敏作用较传统药物更为强大；在多重机制作用下，能迅速、完全消除过敏症状，且无嗜睡等不良反应。

盐酸依匹斯汀滴作为非镇静性抗组胺药物，不易透过血脑屏障，副作用发生率较低，与现有的抗组胺药物相比，盐酸依匹斯汀的中枢镇静作用和心脏毒性作用的发生率更低。

目前国内正在销售盐酸依匹斯汀片和胶囊，国外上市还有滴眼液和颗粒，尚无滴鼻剂产品上市。

发明内容

本发明公开一种盐酸依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法，主要用于治疗过敏性鼻炎等疾病。    

本发明的技术解决方案如下：根据滴鼻剂的要求及盐酸依匹斯汀生物学特性，加入适当的保护剂、增稠剂、防腐剂制成水溶液滴鼻剂(根据所选容器不同可滴鼻或喷鼻给药)。

基本配方如下：

每100ml中含有以下物质按重量：稳定剂0~50g、增稠剂0~20g、防腐剂0~1g、渗透压调节剂0~0.9g、pH调节剂0~10、依匹斯汀0.1~1g，其余为注射用水。

作为用于本发明滴鼻剂的添加剂，使用例如稳定剂、增稠剂、防腐剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

稳定剂包括：乳糖、蔗糖、甘露醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺四乙酸钠等。

增稠剂包括：甘油、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基醇，聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、硫酸软骨素，甲壳胺、玻璃酸钠、医用几丁糖、泊洛沙姆、卡泊姆素。

防腐剂包括：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、山梨酸、硫柳汞和苯甲醇。

渗透压调剂包括：氯化钠、氯化钙、氯化钾、甘油、丙二醇。 

pH调节剂包括：磷酸氢钠、磷酸二氢钠、结晶磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸其中之一或它们的混合物。

具体生产工艺包括以下步骤：

本发明的滴鼻剂可使用上述组分，根据常用方法，例如生产机械制备成溶液或凝胶，还可与合适的赋形剂，例如乳糖等研磨作为粉末制剂使用。更具体地说，通过均匀溶解或分散上述组分，或常用的滴鼻剂给药设备，例如液压泵、加气泵、挤压机、吸入设备等中装填溶液、气体和粉末制剂，可得到产品。

对于病人来讲，对于预防或治疗变应性鼻炎、花粉病等，优选滴鼻剂。

本发明相对于现有技术，生产成本低，生物利用度高，并且副作用小，明显改善了给药的顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。

本发明提供的特点在于生产工艺简单易控，重现性好，辅料来源易得，适合工业化大生产。具体实施方式如下：

本发明的新颖性如下：

本剂型为鼻腔用药，充分利用了鼻粘膜上有丰富的微细绒毛和多孔的毛细血管，使依匹斯汀通过鼻粘膜得到良好的吸收。

依匹斯汀有较强的苦味，加入苦味掩盖剂具有掩盖苦味的作用，我们发现，经过大量的处方筛选，我们意外地发现，按本发明的配比，苦味掩盖剂与依匹斯汀质量比为3:1～1:5，能够有效的掩盖住依匹斯汀的苦味，能够阻止避免了苦味的刺激，尤其适用于儿童用药，在临床上具有一定的应用价值。

 

具体实施方式

通过以下实施例进一步了解本发明，但以下实施例不构成对本发明的限制。

 

实施例1

处方（100ml）

成分	用量（g）
		盐酸依匹斯汀	0.1
乙二胺四乙酸钠	0.2
		聚乙二醇	10
硫柳汞	0.5
		氯化钠	0.7
磷酸氢钠	1
		硼酸	1
注射用水	加至100ml

制备工艺具有如下步骤：

取适量60℃~70℃灭菌注射用水按上述比例加入乙二胺四乙酸钠、聚乙二醇、硫柳汞、氯化钠、磷酸氢钠，搅拌使溶解，最后加入盐酸依匹斯汀溶解，用硼酸调节pH值6~7.5，并用灭菌注射用水稀释至全量，混匀后用0.22μm滤膜除菌滤过，无菌分装。

 

实施例2

处方（100ml）

成分	用量（g）
		盐酸依匹斯汀	0.5
亚硫酸氢钠	10
		聚乙烯基吡咯烷酮	20
葡萄糖酸氯己定	1
		氯化钙	0.9
氢氧化钠/盐酸	适量
		注射用水	加至100ml

制备工艺具有如下步骤：

取适量60℃~70℃灭菌注射用水按上述比例加入亚硫酸氢钠、聚乙烯基吡咯烷酮、葡萄糖酸氯己定、氯化钙，搅拌使溶解，最后加入盐酸依匹斯汀溶解，用氢氧化钠/盐酸调节pH值6~7.5，并用灭菌注射用水稀释至全量，混匀后用0.22μm滤膜除菌滤过，无菌分装。

 

实施例3

处方（100ml）

成分	用量（g）
		盐酸依匹斯汀	1
硫代硫酸钠	50
		硫酸软骨素	10
对羟基苯甲酸乙酯	1
		甘油	0.9
磷酸氢钠/磷酸二氢钠	适量
		注射用水	加至100ml

制备工艺具有如下步骤：

取适量60℃~70℃灭菌注射用水按上述比例加入硫代硫酸钠、硫酸软骨素、对羟基苯甲酸乙酯、甘油，搅拌使溶解，最后加入盐酸依匹斯汀溶解，用磷酸氢钠/磷酸二氢钠调节pH值6~7.5，并用灭菌注射用水稀释至全量，混匀后用0.22μm滤膜除菌滤过，无菌分装。

 

实施例4

处方（100ml）

成分	用量（g）
		盐酸依匹斯汀	0.5
甘露醇	30
		聚乙二醇	20
葡萄糖酸氯己定	0.1
		氯化钙	0.5
硼酸	1
		注射用水	加至100ml

制备工艺具有如下步骤：将主药与辅料按处方比例混合，配制喷雾药液，过滤，滤液测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，无菌分装。

实施例5

处方（100只）

成分	用量（g）
		盐酸依匹斯汀	0.5
乳糖	5
		山梨酸	0.5
氯化钠	1

制备工艺具有如下步骤：将主药与辅料按处方比例混合，粉碎至平均粒径80μm以下，测定含量，粉末分装，即得。

实施例6

处方（100ml）

成分	用量（g）
		盐酸依匹斯汀	1
乙二胺四乙酸钠	0.1
		卡泊姆	20
苯甲醇	0.5
		甘油	0.5
氢氧化钠/盐酸	适量
		注射用水	加至100ml

制备工艺具有如下步骤：按处方比例将主药溶于注射液水中，制成溶液，再加入卡泊姆、苯甲醇，制成水凝胶溶液，加水稀释至约100m1，加NaOH溶液调节pH为6.0-7.0，测定含量，灌装，安装凝胶喷泵，包装。

 

 实验实例1动物急性毒性试验

将按本发明实施例1、2所提供的方法制得的盐酸依匹斯汀滴鼻剂，经家兔鼻腔给药；发现采用5mg/kg(相当于临床剂量的1000倍)时，未出现毒性反应和死亡，证明该滴鼻剂对家兔无急性毒性。

实验实例2 鼻腔黏膜刺激性、过敏性试验

将按本发明实施例1、2所提供的方法制得的盐酸依匹斯汀滴鼻剂，经家兔鼻腔连续给药7天，观察单次和多次给药后鼻腔黏膜的水肿、充血等情况。

结果表明，盐酸依匹斯汀滴鼻剂对家兔鼻腔黏膜无明显刺激作用；另外，将本品在豚鼠进行的鼻腔过敏性试验也证明，该鼻喷剂对鼻腔黏膜无致敏性。

结论：按本发明所提供的方法制得的盐酸依匹斯汀滴鼻剂，经动物鼻腔给药，证明其全身急性毒性及局部刺激性都是很低的。

本发明提供的工艺过程，具有简便可靠，重现性良好的优点。实验数据表明，按本发明的工艺制得的产品，其药物的质量稳定、工艺成熟均匀性和产品均一性良好。经多种条件考察证明，按本发明的工艺制得的产品是稳定的。

Claims (6)

1.一种新型依匹斯汀鼻腔给药制剂及其制备方法，其特征在于由主药依匹斯汀及药学上可用的盐、溶剂和其它药用辅料组成，在100ml药液中，依匹斯汀的用量为0.01~1g。

2.根据权利要求1所述的滴鼻剂，其特征在于每100ml中含有的药用辅料为：稳定剂0~20g、苦味掩盖剂0~10g、渗透压调剂0.1~0.9g、防腐剂0~1g、pH调节剂0~5g，溶剂为注射用水。

3.根据权利要求1中所述的鼻腔给药制剂，其特征在于它可制备成滴鼻剂、鼻喷剂、鼻用凝胶剂或鼻用粉剂。

4.根据权利要求1所述的滴鼻剂，其特征在于：苦味掩盖剂包括甘油、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或泊姆素。

5.根据权利要求1所述的滴鼻剂，其特征在于：苦味掩盖剂与依匹斯汀质量比为3:1～1:5。

6.根据权利要求2所述的滴鼻剂的制备方法，其特征在于按以下步骤完成的：取适量60℃~70℃灭菌注射用水按权利要求2的比例加入稳定剂、增稠剂、防腐剂、渗透压调剂、pH调节剂等，搅拌使溶解，最后加入依匹斯汀溶解，并用灭菌注射用水稀释至全量，混匀后用0.22μm滤膜除菌滤过，无菌分装。