CN101394835A - 雾化剂型及其制作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种无菌的雾化剂型，其含有不多于2毫升福莫特罗和布地奈德的盐溶液。所述雾化剂型用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘以及其它的呼吸道紊乱和呼吸道疾病。

Description

雾化剂型及其制作方法
技术领域
本发明涉及一种雾化剂型，特别是一种雾化剂型、该剂型的制作方法及用该剂型治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘疾病的方法。
背景技术
雾化器提供了一种在患者呼吸速率接近正常水平情况下通过其呼吸道来用药的给药方式。雾化器特别适用下列类型的患者：不能以更快速度通过计量吸入器或干粉吸入器来吸入所需剂量的患者，无论是出于年龄、受伤或者其它原因；也适用于在任何情况下都不能协调自己的呼吸速率和计量吸入器的工作速率一致的患者。雾化器产生含有药物微粒的蒸汽，病人通过配置在雾化器上的咬嘴或面罩来吸入药物。雾化器一般用于给呼吸道功能紊乱例如哮喘或COPD的患者给药。
由美国疾病预防控制中心可知，COPD现已成为美国第四大致死疾病了(前三者分别是心脏病，癌症和中风)，每年导致十余万人丧生。据估计，大约有一千六百万美国人患有某种形式的COPD，另外一千六百万美国人有一些COPD的症状但还没有得到确诊。因此，COPD在美国乃至全世界都被认为是医疗保健的主要威胁源，其威胁势头还在继续增长。
已公开的WO03/037159专利及美国专利US6632842描述了一种治疗COPD的剂型，该剂型是在安瓿里装入3.0ml含沙丁胺醇(舒喘宁)和异丙托品的溶液。治疗时，将安瓿里的液体注入雾化器的药室中，患者吸入雾化器所产生的雾气，直到用完安瓿里的药物为止。治疗一般要求每天使用四次，四次间隔时间要均匀。
患者依从性低是一般雾化给药存在的问题，是因为吸入一次剂量的药物所需雾化时间较长，一般都是十数分钟，有时一次可能需要半个小时。孩子或成人在此期间可能会不耐烦。如果患者过早停止吸入雾化剂就得不到足量的剂量。导致得不到足够的治疗，又更进一步降低患者依从性，不肯继续接受治疗。
已为公众所知悉的用沙丁胺醇和异丙托品干粉吸入法治疗COPD的方法(美国专利申请2005/0042175)，但是干粉剂型比液体剂型更难给药，液体剂型可以通过雾化给药。
美国专利申请2003/0055026公开了一种治疗COPD的方法，即用福莫特罗和布地奈德混合物雾化给药，并提到了过滤灭菌法，但由国际公布文件WO99/25359可知，此治疗COPD的方法实际上并不适合于布地奈德灭菌。
本发明旨在提供多种剂型，一种生产该剂型的方法以及可以克服或至少可以改善上述一种或几种已知问题的剂型的使用方法。
发明内容
本发明提供了一些新颖的、无菌的可用于治疗COPD、哮喘和其它一些与可逆性阻断呼吸症状有关的雾化剂。这些雾化剂适用于各种已有的雾化器，不但能减少药品的浪费，而且可以增加患者的舒适度。本发明提供了一种用于治疗COPD、哮喘和其它一些与可逆性阻断呼吸相关的症状的方法，该方法包括通过雾化器服用溶在适合药物用途的载体里的福莫特罗和布地奈德的无菌剂型。
本发明还提供了一种生产无菌雾化剂的方法，即在氮气里将福莫特罗和布地奈德混合，然后装入安瓿。
本发明提供了一种治疗COPD、哮喘和其它一些与可逆性阻断呼吸症状相关的方法，即在合适的药用载体里包括雾化器和安瓿，安瓿里含有不多于2.2ml的福莫特罗和布地奈德，通过雾化器来给药。
本发明的所述安瓿里填充的是福莫特罗和布地奈德的无菌剂型。
本发明还提供了一种可增加患者在使用雾化剂时的依从性的方法，该方法包括提供一个雾化器和装有剂型的安瓿，该剂型包含0.3ml至2.2ml的福莫特罗和布地奈德，装在适合的药用载体里，用雾化器来给药。
本发明的套装包括本发明所述的无菌剂型并包含如何使用该无菌剂型的用法说明。
具体实施方式
结合现有技术，本发明使雾化剂的使用不受其体积下限的限制。福莫特罗作为一种β激动剂，与属于类固醇的布地奈德配在一起组成无菌剂型给药。
这里涉及到的活性剂也是指药剂学上适宜的衍生物，包括但不限于各类的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、溶剂化物、氢氧化物或其前药。布地奈德是一种可以降低COPD/哮喘恶化发作的频率和严重性的皮质类固醇，与福莫特罗一起使用可起加强支气管扩张的协同作用。因此，这里涉及到的布地奈德不但包括但不限于其可以阻止COPD的病情恶化的任何形态，也包括但不限于所有的晶型、对映体，手性异构体、酸酐、酸性盐、碱性盐、溶剂化物、布地奈德的类似物或衍生物。
一种按照本发明提供的指导治疗COPD或哮喘的方法，患者通过雾化器用药，该药是存于适合的药用载体里的一种无菌剂型，并含有有效剂量的福莫特罗和布地奈德。而且，采用安瓿剂型，预计能提高药物对患者的适用性以及改善患者依从性。
此处提供的剂型可用来治疗、预防或改善人体上一个或多个支气管紊乱或疾病症状。在具体实施例中，治疗方法包括通过雾化剂给患者吸入有效剂量的福莫特罗和布地奈德的无菌组方的药来治疗或预防疾病或紊乱。
本发明特别涉及到治疗COPD和哮喘的剂型，包括但不仅限于慢性支气管炎，肺气肿和肺动脉高压引起的肺心病(仅次于肺病和呼吸系统疾病后的心脏病)，右心室肥大，右心室衰竭，支气管哮喘，过敏性哮喘和内源性哮喘，比如晚发型哮喘和呼吸道过度敏感性。
本发明的剂型是为利用雾化器来给药而设计的。雾状溶液在空气中分散形成气雾剂，喷雾剂产生非常适宜吸入肺中的小液滴。雾化器一般使用压缩气体、超声波或震动网孔来产生薄雾状的小液滴，并通过碰撞除去其中的大液滴。很多种雾化器都可以达到这个目的，例如超声波雾化器，喷射雾化器和气流触发雾化器。在使用时，咬嘴或者面罩通常都会紧贴患者通常使用咬嘴或面罩来辅助吸入雾化溶液。
本发明的优选实施方式中，剂型是为了给药，患者使用高效的喷雾器进行治疗，一般可以将至少15％的药物吸入肺中，较好的至少25％，最好的至少35％。
本发明的具体实施方法中，使用高效的超声波喷雾器，喷射型喷雾器和振动网喷雾器给药。这些雾化器可减少本发明使用的剂量但药品的效果不变。优选使用喷射型雾化器，例如PARI LC加强型(注册商标，德国Pari有限公司)喷射雾化器。
本发明特别适用于COPD。因此，本发明的特定的针对COPD的治疗方法包括：
(1)提供：
a)一雾化器；
b)一安瓿，其中装有不多于2.2ml的溶于适合药用载体里的福莫特罗和布地奈德的无菌剂型；
(2)用雾化器给药。
作为优选方式，本发明中提到的安瓿所含剂型不少于0.5ml，更好的是1.0ml-2ml，最好是1.5ml-2ml。减少的体积可以大幅度减少治疗次数并达到上述的良好的预期效果。
本发明的剂型和组成一般存在于一种适合的药学载体里。此药用载体最好是液体。而且，该载体最好包含有水和其他成分。
本发明的安瓿填充的剂型包含福莫特罗和布地奈德。PH值在3.5到5.5之间，常存在于一种药学载体里以备用。在PH值为4的条件下配制该剂型的样品。该剂型可以不添加防腐剂，这是个优点，因为有些防腐剂会导致支气管收缩，恰与剂型要达到的效果相反。用水作为载体，优选采用纯度较高的注射用水。
添加一种或多种强度调节剂可提供预期的离子强度。因此，此处使用的强度调节剂在给药后没有明显的或者即使有也可以忽略的药理活性。无机和有机的强度调节剂都可以使用。本发明的组成还包括赋形剂和/或添加剂，在本领域总所周知可以延长药效剂型、调味剂、维他命的成品继续使用时间的添加剂，例如表面活性剂、稳定剂、配位剂、抗氧化剂或者防腐剂。配位剂包括但不仅限于乙二胺四乙酸(简称EDTA)或其盐，如二钠盐，柠檬酸，三乙酸和其盐。在一个具体实施方案中，采用EDTA配位剂。防腐剂包括但不仅限于那些溶液不受致病粒子污染的试剂，如苯扎氯铵，苯甲酸或苯甲酸盐例如苯甲酸钠。抗氧化剂包括但不仅限于维生素，前维生素，抗坏血酸维生素C，维生素E或其盐或其酯。
本发明所述的剂型可以由本领域中的技术人员轻松制备。一种方法是配置浓度约为9g/L的NaCl溶液，加入布地奈德至需要的浓度，一般是0.25mg/ml，再加入福莫特罗至需要的浓度，一般是0.625mg/ml的浓度。然后加入HCl调节PH值到4.0.此剂型可封装在用吹瓶-灌装-封口技术生产的安瓿里，安瓿的容量要能装入配好的剂型。
上述的额定容量的安瓿和有效容量的安瓿是指一般情况下能从中实际取出使用的溶液的体积。例如，打开封口倒出溶液，不用主动冲洗安瓿，也不用科学的提取方法。瓶内可以有一些残留液体，多少由灌装机器的精度确定。举例来说，比如一个装有2ml溶液的安瓿和一个2ml的安瓿都是指安瓿装有2.1ml到2.2ml的溶液，一般是指2.15ml。当打开安瓿，将溶液倒入雾化器后，大约有2ml的溶液转换成雾状液体。因此，上述体积是指能从安瓿里轻松取出的液体的体积，而不是指安瓿里的液体的总体积。
一般来说，本发明的安瓿减少了容量，包含2.2ml或者更少的剂型，较好的是2.0ml或者更少，甚至仅含1.0到2ml所述剂型。本发明的下列具体实施方案涉及到的安瓿容积是2ml的，其它适用的容积是1.5ml，1.0ml和0.5ml。
使用本发明提供的剂型，可以比其它的已有组方在更短的时间内提供足量的福莫特罗和布地奈德。因此，本发明在另一方面提供了一种可以增加患者对使用喷雾剂配方的依从性的方法，包括：
(1)提供：
a)一雾化器；
b)一安瓿，其中装有不多于2.2ml且不少于0.3ml的所述剂型，剂型包含有溶于适合的药用载体里的福莫特罗和布地奈德的无菌剂型；
(2)用雾化器给药。
实施本发明的方法后，可以减少安瓿的容量。然而，本发明的的安瓿里的液体的浓度实际上存在限制，即极小量的高浓度液体容易洒落，而且也不易精确配制。较好的方法和剂型是采用含0.5ml到2ml之间的的剂型的安瓿。
本方法中采用的剂型一般含有3到40微克的福莫特罗，最好是10到15微克。剂型一般还含有0.25到1.0毫克的布地奈德，最好是在0.40毫克到0.70毫克之间。这些剂型的体积约为2.0毫升、1.5毫升、1.0毫升或0.5毫升比较好。
因此，通过雾化方式给药的组份包含福莫特罗和布地奈德。将药物灭菌后装入安瓿或小瓶里，包括单位剂量的小瓶子，提供无菌的单位剂量剂型在雾化器里备用。灭菌后，此无菌状态的剂型满足药品管理局官方的强制规定，例如美国的FDA，英国的MCA。测试也包括在现行的药典版本之中，例如美国的药典和英国的药典。
福莫特罗最好使用过滤灭菌。国际公布文件WO02/41925和WO03/070285公开了布地奈德可用快速加热法或者溶剂处理来灭菌。福莫特罗可用美国专利US3994974公开的方法来制备，其对映体可用美国专利US6040344公开的方法来制备。布地奈德可用美国专利US3929768公开的方法步骤来合成。
更进一步的实施方案中，本发明提供了含有一个小瓶子的容器，里面盛有单剂量有治疗效果的福莫特罗和布地奈德的无菌溶液，或者在雾化器里包含多个所述的小瓶子备用。
本发明的具体实施方案中的每个单位剂量实际可用的体积包括含12微克的福莫特罗(或者等量的衍生物)和约0.5微克的布地奈德(或者等量的衍生物)的无菌溶液。该溶液为含氯化钠的等压溶液，浓度为9mg/ml，加入盐酸，调节PH值到4.0。也可加入螯合剂，例如EDTA。溶液体积最好是在1.5ml到2.0ml之间。
本发明还提供了呼吸道疾病的治疗方法中可供使用的套装，其包含：
(1)一容器，含有治疗效果的单剂量无菌的福莫特罗和布地奈德；和
(2)有关如何用雾化器给药的的说明书。
本发明中涉及到的剂型使用单剂量药物很合适。说明书上有患者如何使用雾化器用药的指南，例如如何打开安瓿将药物导入雾化器，如何操作雾化器，完成一次用药过程需要多久的雾化持续时间等。
本发明的套件包括了很多可在雾化器里使用单位剂量的药物。有些套装中每套包含了至少120或125单位剂量的药物，设计成每天用药4次，30天的用量。另外的套装每套包括至少25或28的单位剂量，够每天4次，7天的用量。其它的套装可以包括很实用的30或60单位剂量
本发明的实施方案中，有效体积为2.2ml或者更少的，特别是2.0ml或者1.5ml甚至更低的情况下，说明书会说明此剂型会比以前的剂型给药时间更短，例如以前的3ml的剂型，以此强调本发明的优势并改善患者依从性。比较可取的是，该使用说明建议患者应该坚持用药直到用完为止。
本发明的实施方案里，无菌福莫特罗和布地奈德须在氮气里混合。具体方案是无菌布地奈德在在绝对微生物控制条件下与外界隔绝的密闭系统中配制。使用浓缩的无菌布地奈德溶液和表面活性剂配制大量的悬浮液。布地奈德的悬浮液要与过滤灭菌的福莫特罗在预先灭菌的含氮气的内压容器混合后才能装入安瓿。
福莫特罗很容易降解，由此可知本发明的更稳定的剂型的优势是将福莫特罗在氮气氛围中与布地奈德混合达到的。
本发明的剂型适宜采用“吹入-填入-封装”(BFS)方法注入安瓿。原理是从高分子材料里挤压出一个所需的料泡，形成一个容器，无菌条件下填充药剂并封口。由于在容器设计的灵活性，整体的质量，产量和低成本等有很大优势，BFS方案已经成为安瓿的无菌生产首选方案了，填充精度误差在±5％的小至0.5ml的体积的容器都可以证明这点。因此，由本发明可知BFS适合生产安瓿。
一种BFS操作包括吹模，无菌填充和与外界隔绝条件下密封多步程序，尽管安瓿的容量在0.5到5ml的更常见，但其填充范围包括0.1ml到1000ml范围内的液体产品。虽然很多种高聚物在此过程中都可以使用，但高密度的聚乙烯和聚丙烯用得最多。
此外，BFS过程流一般受两种原料的影响：产品和高聚物，他们各自同时进行，使处理程序可以处理大量的不间断的批次，例如超过五十万或一百万的单元，持续填充时间可达120小时。
通常在操作中，为了形成容器，热塑性塑料一直被挤压成管状。当管子达到合适的长度的时候，模具关闭，料泡切下。料泡底部被剪断，顶部被一套夹爪固定。随后模子转移到填充位置下面。为了填充容器，喷嘴一起放低，深入料泡，直到喷嘴用模子的颈形成封口。在模子上容器边抽成真空，而里面吹入无菌空气，容器的形状就形成了。填充系统输入精确的药物体积后，喷嘴返回初始位置。最后，为了封住容器的口，填充过程完毕后容器顶部仍保留半融化状态。独立的密封模具关闭形成顶部并在与外界隔绝的环境下封口。然后模具打开，容器移出机器。上述整个处理过程都在药厂无菌环境下进行。
BFS机器可以很容易的从许多厂家买到，例如维勒机械公司(美国)和罗米拉格美国公司。
本发明现在用下列非限定性的例子来具体说明。例子：无菌福莫特罗和布地奈德雾化剂的生产方案
批量的雾化剂型要在药厂洁净剂型罐里配制，里面有90％的低微生物度注射用水(简称WFI)，然后加入赋形剂和福莫特罗。各种成分要均匀混合以保证能充分溶解。
所得溶液通过0.2微米的细菌过滤器，然后转移到一个也通过了0.2微米的细菌过滤器的无菌氮气环境下的预处理过的填充罐。填充过程中填充罐要一直保持氮气的正压力。
在预灭菌隔离器里配制的无菌布地奈德微粒的浓缩液，分散在混合罐里，在已经通过0.2微米孔过滤灭菌的吐温80里均匀分散。布地奈德的混悬液通过与外界隔绝的无菌系统转移到填充罐，在此与福莫特罗混合，形成福莫特罗与布地奈德的悬浮液。称重填充池，然后加入通过隔离器和无菌封闭系统的WFI(无菌注射用水)来达到最终的剂型重量。
福莫特罗和布地奈德的剂型随即通过BFS机器填充到无菌单元剂量的吹填封生产的安瓿里，机器的生产通道和支持系统事先已经按照目前工业标准灭过菌。填充好的安瓿里有2ml剂量的无菌剂型，含12微克的福莫特罗和0.5微克的布地奈德。
因此，本发明提供了福莫特罗和布地奈德的无菌雾化剂。

Claims (32)

1.一种装有剂型的安瓿，其包含有福莫特罗和布地奈德的无菌液体剂型，还包含有适合制药的药用载体。
2.权利要求1所述的一种装有剂型的安瓿，特征在于其包含有2.2ml或更少的所述剂型。
3.权利要求1所述的一种装有剂型的安瓿，特征在于其包含有2.0ml所述剂型。
4.权利要求1所述的一种装有剂型的安瓿，特征在于其含有1.0-2.0ml所述剂型。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的一种装有剂型的安瓿，PH值调整在3.5到5.5之间。
6.一种针对患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治疗方法，包括：
(1)提供：
a)一雾化器；和
b)一安瓿，其内含有至多2.2ml溶入在适合的药物载体里的福莫特罗和布地奈德的无菌剂型；
(2)用雾化器对患者给药。
7.根据权利要求6所述的针对患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治疗方法，特征在于所述安瓿内含有至少0.5ml所述剂型。
8.根据权利要求6所述的针对患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治疗方法，特征在于所述安瓿内含有1.0-2ml所述剂型。
9.根据权利要求6所述的针对患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治疗方法，特征在于所述安瓿内含有1.5-2ml所述剂型。
10.根据权利要求6至9任一项所述的针对患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治疗方法，特征在于所述剂型是无菌的。
11.一种治疗COPD或哮喘的方法，包括通过雾化器给患者施以溶入在适合的药用载体中的福莫特罗和布地奈德剂型的方法。
12.根据权利要求11所述的治疗COPD或哮喘的方法，特征在于患者患有哮喘。
13.根据权利要求11所述的治疗COPD或哮喘的方法，特征在于患者患有COPD。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的治疗COPD或哮喘的方法，所述剂型是无菌剂型。
15.一种增加使用雾化剂型治疗COPD和哮喘时患者依从性的方法，该方法包括以下步骤，提供一个装有剂型的安瓿，所述剂型包含有溶入在适合的药用载体里的福莫特罗和布地奈德，所述安瓿中装入的剂型体积不多于2.2ml而不少于0.3ml。
16.根据权利要求15提到的增加使用雾化剂型治疗COPD和哮喘时患者依从性的方法，所述安瓿中装入的剂型体积不多于2.0ml、不少于0.5ml。
17.根据权利要求15或16所述的增加使用雾化剂型治疗COPD和哮喘时患者依从性的方法，剂型是无菌的。
18.根据权利要求15、16或17所述的增加使用雾化剂型治疗COPD和哮喘时患者依从性的方法，特征在于该方法用于治疗COPD。
19.根据权利要求15、16或17所述的增加使用雾化剂型治疗COPD和哮喘时患者依从性的方法，特征在于该方法用于治疗哮喘。
20.一种套装，包含：
(1)一容器，包含有单剂量无菌的有治疗效果的福莫特罗和布地奈德，还包含有一种药学上可接受的载体；和
(2)有关如何用雾化器里剂型治疗COPD或哮喘的说明书。
21.根据权利要求20所述的一种套装，特征在于单位剂量体积是2.2ml或更少，说明书指明了单位剂量给药可比以前所知的剂型需要更短的时间。
22.根据权利要求20或21所述的一种套装，特征在于说明书指明了患者应继续用药直到用完为止。
23.根据权利要求20、21或22所述的一种套装，特征在于一单位剂量的剂型体积约为2.0ml。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的一种套装，特征在于其包括如何利用高效率的雾化器来给药的用法说明。
25.根据权利要求24所述的一种套装，特征在于雾化器是喷气式雾化器。
26.根据权利要求20至25中任一项所诉的的一种套装，特征在于其包括至少25个所述单位剂量的剂型。
27.根据权利要求26所述的一种套装，特征在于其包括至少120个所述单位剂量的剂型。
28.一种制作无菌雾化剂型的方法，特征在于将杀菌处理的福莫特罗和布地奈德两者在氮气里进行混合。
29.根据权利要求28所述的制作无菌雾化剂型的方法，特征在于包括以下步骤：
(1)制备无菌福莫特罗溶液；
(2)制备无菌布地奈德混悬液；
(3)在氮气下混合两种溶液。
30.根据权利要求29所述的制作无菌雾化剂型的方法，特征在于将福莫特罗溶液通过过滤器导入氮气池的无菌容器来制备无菌溶液。
31.根据权利要求29或30所述的制作无菌雾化剂型的方法，特征在于将表面活性剂通过过滤器导入无菌池，将无菌布地奈德微粒也输入无菌池，然后将二者混合起来。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的制作无菌雾化剂型的方法，特征在于采用吹瓶-灌装-封口方法将剂型装入无菌安瓿中。。
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