BRPI0708170A2

BRPI0708170A2 - formulação nebulizadora

Info

Publication number: BRPI0708170A2
Application number: BRPI0708170-7A
Authority: BR
Inventors: Ian Gardner Cameron Mcaffer; Peter Ernest Tasko
Original assignee: Breath Ltd
Priority date: 2006-03-01
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2011-05-17
Also published as: IL193369A0; CA2643761A1; WO2007099329A3; NO20083683L; WO2007099329A2; NZ570432A; KR20080098631A; AU2007220288A1; CN101394835A; GB0604141D0; EP1988876A2; ZA200806929B; JP2009528337A; US20070207091A1; AU2007220288B2

Abstract

FORMULAçAO NEBULIZADORA. Uma formulação nebulizadora estéril contém formoterol e budesonida em cerca de 2 mL ou menos de salina e é para o tratamento de DPOC e asma e outras doenças e distúrbios das vias aéreas.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO

Pedido de Patente de Invenção Para: "FORMULAÇÃONEBULIZADORA".

Antecedentes da invenção

A presente invenção se refere a uma formulaçãonebulizadora, particularmente a uma formulaçãonebulizadora, um método de produção da formulação e ummétodo de tratamento para doenças tais como Doença PulmonarObstrutiva Crônica (DPOC) e asma usando a formulação.

Nebulizadores fornecem uma forma de administrarfármacos às vias aéreas de um paciente, enquanto o pacienterespira numa taxa aproximadamente normal. Eles sãoparticularmente adequados para pacientes os quais sejamincapazes, seja devido à idade ou a injúrias ou coisas dotipo, de inalar nas taxas muito superiores requeridas paraa administração de fármacos através de inaladores de dosemedida ou inaladores de pó seco e para pacientes os quaisnão possam, por qualquer razão, coordenar a ativação doinalador de dose medida com sua inalação ou respiração. 0aparelho nebulizador cria um vapor contendo partículas defármaco e o paciente respira o vapor através de um bocal oumáscara acoplada ao nebulizador. Tipicamente, nebulizadoressão usados para distribuir fármacos para o tratamento dedistúrbios das vias aéreas, tais como asma e DP0C.De acordo com o Centro de Controle e Prevenção deDoenças Americano (U. S. Centers for Disease Control andPrevention), DPOC é atualmente a quarta principal causa demorte nos Estados Unidos (atrás de doenças cardíacas,câncer e derrame), reivindicando as vidas de um excesso de100.000 americanos anualmente. De modo estimado, 16 milhõesde americanos foram diagnosticados com alguma forma deDPOC, e outros 16 milhões têm a condição, mas ainda nãoforam diagnosticados. DPOC é, deste modo, considerada comouma ameaça principal e crescente aos planos de saúde nosEstados Unidos e pelo resto do mundo.

Uma formulação conhecida para o tratamento de DPOCcompreende albuterol (também conhecido como salbutamol) eipratrópio numa ampola contendo 3,0 mL de solução, e édescrito no documento WO 03/037159 e na Patente Americanaequivalente 6632842. Durante o uso, os conteúdos da ampolasão vertidos na câmara do nebulizador e o paciente, aseguir, respira o vapor gerado até o conteúdo da ampola serusado. O tratamento é tipicamente requerido até 4 vezes por20 dia, em intervalos regulares.

A baixa submissão do paciente é um problema conhecidocom fármacos nebulizados de um modo geral, uma vez que operíodo de nebulização requerido para administrar uma doseé longo, tipicamente de dezenas de minutos, provavelmentede meia hora para uma dose típica. Crianças e adultos podemficar entediados durante este período. Pacientes os quaisinterrompem a nebulização prematuramente não recebem umadose completa. Isso pode, por sua vez, levar a umaaceitação pelo paciente ainda mais reduzida, uma vez queuma dose inadequada não proporciona a terapia adequada,desencorajando o uso posterior.

0 tratamento da DPOC por inalação de pó seco deformoterol e budesonida é conhecido (Pedido Americano2005/0042175), porém formulações em pó são mais difíceis deadministrar do que formulações líquidas que podem seradministradas por nebulização.

0 Pedido Americano 2003/0055026 revela um método detratamento de DPOC por nebulização de uma composição deformoterol e budesonida e se refere à esterilizaçãofiltrante, porém esse método não é, de fato, adequado paraa esterilização de budesonida, conforme mostrado nodocumento WO 99/25359.

É um objeto da presente invenção proporcionarformulações, um método de produzir formulações e o usodessas formulações, as quais superam ou pelo menos melhoramum ou mais dos problemas acima identificados.

Resiimo da invençãoA presente invenção proporciona novas formulações paranebulizador esterilizadas, adequadas para o tratamento deDPOCf asma e outras condições associadas com a obstruçãoreversível das vias aéreas. As formulações podem serutilizadas numa variedade de aparelhos nebulizadoresconhecidos, com potencial de desperdício de ingredientesreduzido e/ou um aumento previsto na aceitação do paciente.

A invenção proporciona um método de tratamento de DPOC,asma e outras condições associadas com a obstruçãoreversível das vias aéreas, compreendendo a administração,através de um nebulizador, de uma formulação esterilizadacontendo tanto formoterol quanto budesonida num veículofarmaceuticamente aceitável.

A invenção ainda proporciona um método de produção deformulações nebulizadoras estéreis, pela combinação deformoterol e budesonida sob gás nitrogênio antes doenchimento em ampolas.

A presente invenção proporciona um método detratamento de DPOC, asma e outras condições associadas coma obstrução reversível das vias aéreas, compreendendo ofornecimento de um nebulizador e de uma ampola contendo nãomais do que 2,2 mL de uma formulação compreendendoformoterol e budesonida num veículo farmaceuticamenteaceitável, e a administração da formulação usando onebulizador.

Uma ampola preenchida da invenção contém umaformulação estéril de formoterol e budesonida.

Também é fornecido pela invenção um método que éesperado que aumente a aceitação do paciente no uso de umaformulação nebulizadora, compreendendo o fornecimento de umnebulizador, e uma ampola contendo a referida formulação,em que a formulação compreende formoterol e budesonida numveículo farmaceuticamente aceitável e em que a ampolacontém não mais do que 2,2 mL e não menos do que 0,3 mL dareferida formulação, e a administração da formulação usandoo nebulizador.

Um kit da invenção compreende uma formulação estérilda invenção, com instruções sobre como utilizá-lo.

Descrição detalhada das modalidades preferidas

A invenção permite o uso de formulações nebulizadorassem o limite inferior no volume tipicamente associado com atécnica. O formoterol, um beta agonista, é formulado com eadministrado com budesonida, um ester.óide, numa formulaçãoestéril.

A referência aqui a esses agentes ativos é tencionadaa se referir também a seus derivados farmaceuticamenteaceitáveis, tais como, porém não limitados a sais, ésteres,éteres enólicos, ésteres enólicos, ácidos, bases, solvatos,hidratos ou promedicamentos seus. Budesonida é umcorticosteróide que reduz a freqüência e severidade deexacerbações de asma/DPOC, e o qual pode sinergizar com oefeito broncodilatador do formoterol. Referência àbudesonida, deste modo, inclui, porém não está limitada, aqualquer forma de budesonida a qual iniba exacerbações dadoença em pacientes sofrendo de DPOC incluindo, porém semse limitar, a todas as formas automáticas, formasenantioméricas, estereoisômeros, anidridos, sais de adiçãode ácido, sais de base, solvatos, análogos e derivados debudesonida.

Um método de tratamento da DPOC ou asma, incluindo osensinamentos da invenção, compreende a administração a umpaciente humano, através de um nebulizador, de umaformulação estéril contendo quantidades eficazes tanto deformoterol quanto de budesonida num veículofarmaceuticamente aceitável, e é esperado, usando essaformulação de ampola, alcançar uma aceitação maior domedicamento e uma melhor aceitação pelo usuário.

As composições aqui fornecidas são usadas para tratar,prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio oudoença broncoconstritora num indivíduo humano. Numamodalidade, o método inclui a administração do nebulizadora um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composiçãoestéril contendo formoterol e budesonida, por meio da quala doença ou distúrbio é tratada ou prevenida.

A invenção se refere, particularmente, às formulaçõespara tratamento de DPOC e asma incluindo, porém sem selimitar, a bronquite crônica, enfisema e doença cardíaco-pulmonar (cor pulmonale) associada (doença cardíacasecundária à doença dos pulmões e sistema respiratório) comhipertensão pulmonar, hipertrofia do ventrículo direito efalência cardíaca direita, e também asma brônquica, asmaalérgica e asma intrínseca, por exemplo, asma tardia ehiperresponsividade das vias aéreas.

As formulações da presente invenção são projetadaspara administração por um nebulizador. Uma soluçãonebulizadora é uma dispersa no ar para formar um aerossol,e um nebulizador gera gotículas líquidas muito finasadequadas para a inalação no pulmão. Nebulizadorestipicamente usam ar comprimido, ondas de ultra-som ou umapeneira vibratória para criar uma névoa de gotículas etambém podem ter um septo para remover gotículas maiores danévoa por impacto. Uma variedade de nebulizadores édisponível para esse propósito, tais como nebulizadoresultrassônicos, nebulizadores a jato e nebulizadoresacionados pela respiração. Durante o uso, bocais oumáscaras são tipicamente ligados ao paciente para ajudar nadistribuição da solução nebulizada.

Em modalidades preferidas da invenção, as formulaçõessão para a distribuição com e pacientes são tratados usandoum nebulizador de alta eficiência, particularmente um quepossa distribuir pelo menos 15%, preferivelmente pelo menos25%, mais pref erivelmente pelo menos 35% da substância dofármaco para os pulmões do paciente.

Em modalidades específicas da invenção, as formulaçõessão distribuídas usando um nebulizador de jato de altaeficiência, um nebulizador ultrassônico de alta eficiênciaou um nebulizador de peneira vibratória de alta eficiência,o uso de tais dispositivos que capacitam e/ou intensificamo uso das formulações de volume reduzido da invenção.Nebulizadores de jato são particularmente preferidos, e umexemplo é o nebulizador PARI LC Plus (marca comercialregistrada, Pari GmbH, Alemanha).

A invenção é de aplicação particular à DPOC.Especificamente, um método de tratamento de DPOC, de acordocom a presente invenção, deste modo, compreende:

(1) proporcionar:

(a) um nebulizador, e(b) uma ampola contendo não mais do que 2,2 mL de umaformulação estéril compreendendo formoterol e budesonidanum veículo farmaceuticamente aceitável, e

(2) administrar a formulação usando o nebulizador.

Preferivelmente, a invenção proporciona e usa ampolasas quais contêm não mais do que 0,5 mL de formulação, maispreferive lmente cerca de 1,0 a 2,0 mL da referidaformulação, e muito preferivelmente cerca de 1,5 mL a 2,0mL da referida formulação. Esses volumes reduzidos podemlevar a reduções significativas dos tempos de tratamento,com as vantagens esperadas explicadas.

Formulações e composições da invenção geralmentecompreendem um veículo farmaceuticamente aceitável. Oveículo é preferivelmente um veículo líquido. Além disso, oveículo preferivelmente compreende água e pode compreenderoutros componentes.

Uma ampola cheia da invenção contém uma formulação deformoterol e budesonida. Isso está geralmente num veículofarmaceuticamente aceitável e tamponado para uso humano atéum pH de cerca de 3,5 a 5,5. As formulações dos exemplossão tamponadas até pH de cerca de 4. As formulações sãoopcionalmente livres de conservantes, o que é uma vantagemuma vez que alguns conservantes podem ser associados comefeitos broncoconstritores - o efeito oposto daquelerequerido pela formulação. Água é usada para proporcionar oveículo, e é preferido água para injeção devido à suapureza.

Um ou mais agentes ajustadores de tonicidade podem seradicionados para proporcionar a força iônica desejada. Osagentes ajustadores de tonicidade para uso aqui incluemaqueles os quais não apresentam ou apresentam poucaatividade farmacológica depois da administração. Tantoagentes ajustadores de tonicidade inorgânicos quantoorgânicos podem ser usados. Composições da invenção tambémpodem incluir excipientes e/ou aditivos. Exemplos dessessão tensoativos, estabilizantes, agentes complexantes,antioxidantes ou conservantes, os quais prolongam a duraçãodo uso da formulação farmacêutica finalizada,flavorizantes, vitaminas ou outros aditivos conhecidos natécnica. Agentes complexantes incluem, porém não estãolimitados, ao ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou umsal seu, tal como o sal dissódico, ácido cítrico, ácidonitrilotriacético e seus sais. Numa modalidade, o agentecomplexante é o EDTA. Conservantes incluem, porém não estãolimitados, àqueles que protegem a solução da contaminaçãocom partículas patogênicas, incluindo cloreto debenzalcônio ou ácido benzóico, ou benzoatos tal comobenzoato de sódio. Antioxidantes incluem, porém não estãolimitados, a vitaminas, provitaminas, ácido ascórbico,vitamina E ou sais ou ésteres seus.

Formulações, conforme descritas nessa invenção, podemser prontamente preparadas por uma pessoa versada natécnica. Num método, uma solução de NaCl é preparada comconcentração de aproximadamente 9 g/L. A isso foramadicionada budesonida até uma concentração conformedesejado, porém tipicamente de cerca de 0,25 mg/mL eformoterol, novamente até a concentração desejada, porémtipicamente de cerca de 0,625 mg/mL. HCl é, a seguir,adicionado para produzir um pH final de cerca de 4,0. Essaformulação pode ser cheia em ampolas usando a tecnologia deblow fill seal (descrita em maiores detalhes abaixo) paraproduzir ampolas com o volume extraível requerido daformulação.

Referência a uma ampola com um volume especificado eao volume extraível de uma ampola se refere ao volume desolução que pode ser extraído da ampola no uso normal, porexemplo, pela sua quebra e despejamento dos conteúdos semenxaguar ativamente a ampola ou efetuar métodos de extraçãocientífica. Existe, além disso, certa tolerância nosvolumes citados, uma vez que as máquinas de enchimentovariam quanto à sua precisão. A título de ilustração, uma"ampola contendo 2 mL de solução" e "uma ampola de 2 mL"por assim dizer, ambas se referem a uma ampola a qualcontém cerca de 2,1 até cerca de 2,2, geralmente de cercade 2,15 mL de solução e a qual, quando aberta e despejadano nebulizador, resulta em aproximadamente 2 mL de soluçãosendo transferida para dentro do nebulizador. Deste modo,os volumes citados se referem à quantidade de solução quepode ser prontamente extraída da ampola, ao invés daquantidade com a qual a ampola é preenchida.

Preferivelmente, as ampolas da invenção têm volumereduzido, contendo 2,2 mL ou menos da referida formulação,preferivelmente 2,0 mL ou menos da referida formulação oucerca de 1,0 a 2,0 mL da referida formulação. Modalidadesespecíficas da invenção, estabelecidas em detalhes abaixo,proporcionam ampolas de cerca de 2,0 mL. Outros volumes deampola adequados são de cerca de 1,5 mL, de cerca de 1,0 mLe de cerca de 0,5 mL.

Pelo uso das formulações da invenção, é possíveldistribuir uma dose suficiente de formoterol e budesonidanum período de tempo mais curto do que é necessário paraformulações de combinação conhecidas. Deste modo, ainvenção proporciona, em outro aspecto, um método paraaumentar a aceitação do paciente no uso de uma formulaçãonebulizadora, compreendendo

(1) proporcionar:a) um nebulizador, e

b) uma ampola contendo a referida formulação, em que aformulação compreende formoterol e budesonida num veículofarmaceuticamente aceitável e em que a ampola contém nãomais do que 2,2 mL e não menos do que 0,3 mL da referidaformulação, e

(2) administrar a formulação usando o nebulizador.

O volume da ampola pode ser reduzido seguindo osensinamentos da invenção. Entretanto, existe um limiteprático à concentração dos conteúdos das ampolas dainvenção, visto como quantidades muito pequenas de líquidosaltamente concentrados são facilmente derramadas e não sãofáceis de dispensar com precisão. Em métodos e formulaçõespreferidas, as ampolas contêm não mais do que 2 mL e nãomenos do que 0,5 mL da referida formulação.

A formulação usada no método tipicamente contém de 3 a40 mcg de formoterol, preferivelmente de 10 a 15 mcg deformoterol. A formulação também tipicamente contém de 0,25a 1,0 mg de budesonida, pref erivelmente de 0,40 a 0,70 mgde budesonida. Essas formulações têm volumes de cerca de2,0 mL, de cerca de 1,5 mL, de cerca de 1,0 mL ou de cercade 0,5 mL.

Composições farmacêuticas contendo formoterol ebudesonida para administração via nebulização são, destemodo, fornecidas. As composições são esterilizadas eenchidas em ampolas ou frascos, incluindo frascos de doseunitária, proporcionando formulações de doses unitáriasestéreis para uso num nebulizador. Por estéril se entendeque a composição farmacêutica resultante atende aosrequerimentos de esterilidade reforçados pelas autoridadesregulatórias medicinais, tais como a FDA nos Estados Unidosou o MCA no Reino Unido. São incluídos testes em versõesatuais do compêndio, tais como na Farmacopéia Americana ena Farmacopéia Britânica.

Formoterol é preferivelmente esterilizado porfiltração. Budesonida pode ser esterilizada por tratamentopor aquecimento rápido ou tratamento com solvente, conformedescrito nos documentos WO 02/41925 e WO 03/070285,respectivamente. Formoterol pode ser preparado de acordocom o método descrito na Patente Americana 3994974, e osenantiômeros individuais do formoterol podem ser preparadospelo método revelado na Patente Americana 6040344.

Budesonida ode ser sintetizada pelo procedimento reveladona Patente Americana 3929768.

Numa outra modalidade, a presente invenção proporcionaum recipiente contendo um frasco, compreendendo uma doseunitária individual de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de formoterol e budesonida numa solução estéril, ouuma pluralidade de tais frascos para uso num nebulizador.

0 volume extraível de cada dose unitária de umamodalidade específica da invenção compreende de cerca de 12mcg de formoterol (ou quantidade equivalente de um derivadoseu) e cerca de 0,5 mg de budesonida (ou quantidadeequivalente de um derivado seu) numa solução aquosaestéril. A solução compreende cloreto de sódio em cerca de9 mg/mL para tornar a solução isotônica e ácido clorídricopara ajustar o pH da solução até cerca de 4,0. É opcionalincluir um agente quelante, tal como EDTA. O volume épreferivelmente de cerca de 2,0 mL ou de cerca de 1,5 mL.

A invenção adicionalmente proporciona kits para uso notratamento das doenças descritas aqui. Os kits compreendem:

(1) um recipiente, contendo uma dose unitária estérilindividual de uma quantidade terapeuticamente eficaz deformoterol e budesonida; e

(2) instruções sobre como a dose deve ser usada numnebulizador.

A dose unitária individual é adequadamente conformedescrita em outros lugares aqui em relação às formulaçõesda invenção. As instruções informam o paciente sobre como adose deve ser usada juntamente com um nebulizador, tal comoabri-la e transferir os seus conteúdos para o nebulizador,como operar o nebulizador e por quanto tempo a nebulizaçãodeve ser continuada para completar a administração da dose.

Os kits da invenção podem conter uma pluralidade dedoses unitárias individuais para uso num nebulizador. Umkit compreende pelo menos 120 ou pelo menos 125 dosesunitárias individuais, sendo projetado para proporcionardoses para um mês a serem tomadas 4 vezes por dia. Outrokit compreende pelo menos 25 ou pelo menos 28 unidades dedoses unitárias individuais, projetadas para umfornecimento semanal em 4 doses por dia. Outros kits podemutilmente conter 3 0 ou 60 doses unitárias individuais.

Para modalidades da invenção nas quais o volumeextraível é de 2,2 mL ou menos, especialmente onde o volumeé de 2,0 mL ou de 1,5 mL ou menor, as instruções podemexplicar que a presente formulação pode ser administrada emmenos tempo do que uma formulação anteriormente conhecida,tal como uma formulação de 3 mL conhecida, reforçando dessaforma essa vantagem da invenção e melhorando asperspectivas para uma maior aceitação do paciente.

Preferivelmente, as instruções explicam que o paciente devecontinuar a administrar a dose até a dose completa seradministrada.

Em modalidades da invenção, formoterol estéril ebudesonida estéril são combinados sob nitrogênio. Numamodalidade específica, budesonida estéril é composta numsistema isolado e fechado com absoluto controlemicrobiológico. Budesonida esterilizada é usada numa formaconcentrada para fazer uma solução principal por suspensãonum tensoativo. A suspensão de budesonida é combinada comformoterol esterilizado por filtração num tanque deenchimento pré-esterilizado contendo gás nitrogênio sobpressão positiva, antes de enchê-lo em ampolas.

O formoterol é sensível à degradação, e é uma vantagemantevista da presente invenção que uma maior estabilidadeda formulação seja alcançada pela combinação de formoterolcom budesonida sob nitrogênio.

As formulações da invenção são adequadas para serempreenchidas em ampolas usando métodos blow fill seal (BFS).O princípio é que um tubo plástico oco seja extrusado dopolímero, formada num recipiente, enchida e lacrada numaúnica operação asséptica. BFS é agora o método preferidopara a produção asséptica de ampolas devido à flexibilidadeno projeto do recipiente, à qualidade geral do produto, àprodução de produto e aos baixos custos operacionais.Precisões suficientes ou melhores do que 5% ou superioresforam demonstradas para volumes de recipiente tão pequenosquanto 0,5 mL e, deste modo, BFS é adequado para a produçãode ampolas de acordo com a invenção.Uma operação de BFS inclui o processo com múltiplospassos de moldagem por sopro, o enchimento asséptico e avedação hermética de produtos líquidos com volumes deenchimento variando de 0,1 mL até 1.000 mL, embora para asampolas volumes na faixa de 0,5 mL até 5 mL sejam maiscomuns. Uma variedade de polímeros pode ser usada noprocesso; polipropileno e polietileno de baixa e altadensidade são os mais comuns.

Além disso, o fluxo do processo de BFS é normalmenteimpactado por somente duas matérias-primas - produto epolímero - que são cada um processados em linha, tornandodessa forma o processo sensível a grande tamanhos de lotesem interrupção, alguns em excesso de 500.000 a 1.000.000de unidades, e durações de enchimento de até 120 horas.

Numa operação típica, para formar o recipiente, otermoplástico é continuamente extrusado numa forma tubular.Quando o tubo alcança o comprimento próprio, o molde sefecha e o tubo plástico oco é cortado. O fundo do tuboplástico oco é comprimido, fechado e o topo é mantido nolugar com um grupo de mordentes de sustentação. 0 molde é,a seguir, transferido para uma posição sob a estação deenchimento. Para encher o recipiente, a montagem do bocalabaixa dentro do tubo plástico oco até os bocais formaremuma vedação com o pescoço do molde. A formação dorecipiente é completada pela aplicação de vácuo na lateraldo molde do recipiente e por enchimento de ar filtradoestéril no interior do recipiente. 0 sistema de enchimentodistribui uma dosagem precisa de produto no recipiente. Osbocais retraem para dentro de sua posição original. Porúltimo, para vedar o recipiente, após o completamento doprocesso de enchimento, o topo do recipiente permanecesemi-fundido. Moldes de vedação separados fecham paraformar o topo e vedar hermeticamente o recipiente. Osmoldes se abrem e o recipiente é, a seguir, transportadopara fora da máquina. Todo o processo acima é operado sobcondições de processamento assépticas farmacêuticas.

Máquinas BFS são comercialmente disponíveis de umavariedade de fornecedores, incluindo Weiler Engineering,Inc (EUA) e Rommelag USA Inc (EUA).

A invenção é agora ilustrada pelo seguinte exemplonão-Iimitativo.

Exemplo - Produção de formulação nebulizadora deformoterol-budesonida estéril

Uma formulação de nebulizador é preparada num tanquede formulação farmaceuticamente limpo que é 90% preenchidocom água com baixa biocarga para injeção (WFI), eexcipientes e formoterol adicionados. Os conteúdos sãomisturados totalmente para assegurar a solubilização.A solução é, a seguir, passada através de um filtro deretenção de bactérias de 0,2 μπι e transferido para umtanque de enchimento pré-esterilizado contendo gásnitrogênio estéril que tenha passado através de um filtrode 0,2 μπι. Uma pressão de nitrogênio positiva é mantida notanque de enchimento através do processo de enchimento.

Um concentrado de budesonida micronizada estéril épreparado num isolador pré-esterilizado e dispensado numtanque de mistura contendo Tween 80 que tenha sidoesterilizado por filtração através de poros de 0,2 μπι. Osconteúdos do tanque são misturados, fazendo com que abudesonida seja suspensa no Tween 80. A suspensão debudesonida é transferida através de um sistema fechadoestéril a um tanque de enchimento, onde ela é misturada como formoterol para formar uma suspensão de formoterol ebudesonida. O tanque de enchimento é pesado e, a seguir,enchido até o peso de formulação final com WFI estérilintroduzida WFI através do isolador e do sistema fechadoestéril.

A formulação de formoterol e de budesonida é, aseguir, preenchida em ampolas de blow fill seal de doseunitária estéril através de uma máquina BFS, cujas vias doproduto e sistemas de suporte tenham sido previamenteesterilizados para os padrões de indústria atuais. Asampolas preenchidas resultantes contêm uma dose de 2 mL deuma formulação estéril de 12 mcg de formoterol e de 0,5 mgde budesonida.

A invenção, desta forma, proporciona formulaçõesnebulizadoras estéreis de formoterol e budesonida.

Claims

1. Ampola cheia contendo 2,2 mL ou menos de uma formulaçãode líquido estéril, caracterizada pelo fato decompreender formoterol e budesonida, e um veículofarmaceuticamente aceitável tamponado para um pH de 3,5a 5,5.

2. Ampola cheia, de acordo com a Reivindicação 1,caracterizada pelo fato de conter cerca de 2,0 mL dareferida formulação.

3. Ampola cheia, de acordo com a Reivindicação 1,caracterizada pelo fato de conter cerca de 1,0 até 2,0mL da referida formulação.

4. Ampola cheia, de acordo com a Reivindicação 1,caracterizada pelo fato de conter de 10 mcg até 15 mcgde formoterol e de 0,25 a 1,0 mg de budesonida.

5. Ampola cheia, de acordo com a Reivindicação 1,caracterizada pelo fato de conter de 10 mcg até 15 mcgde formoterol e de 0,4 0 até 0,7 0 mg de budesonida.

6. Método de tratamento de Doença Pulmonar ObstrutivaCrônica (DPOC) ou asma num paciente necessitado,caracterizado pelo fato de compreender:(1) proporcionar:a) um nebulizador, eb) uma ampola contendo não mais do que 2,2 mL de umaformulação compreendendo formoterol e budesonida numveículo farmaceuticamente aceitável tamponado para umpH de 3,5 a 5,5,e(2) administração da formulação usando o nebulizador noreferido paciente.

7. Método, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a ampola contém não menos do que 0,5mL da referida formulação.

8. Método, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a ampola contém cerca de 1,0 até 2,0mL da referida formulação.

9. Método, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a ampola contém cerca de 1,5 mL até-2,0 mL da referida formulação.

10. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicaçõesde 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a formulação éestéril.

11. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicaçõesde 6 a 10, caracterizado pelo fato de que a formulaçãocontém de 10 a 15 mcg de formoterol e de 0,25 a 1,0 mgde budesonida.

12. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicaçõesde 6 a 11, caracterizado pelo fato de que a formulaçãocontém de 10 a 15 mcg de formoterol e de 0,40 a 0,70 mgde budesonida.

13. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicaçõesde 6 a 12, caracterizado pelo fato de que a formulaçãoé fornecida como uma dose unitária individual.

14. Método, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o volume extraível da dose unitáriacompreende cerca de 12 mcg de formoterol e cerca de 0,5mg de budesonida.

15. Método para aumentar a aceitação do paciente no uso deuma formulação nebulizadora para tratar DPOC ou asma, ométodo sendo caracterizado pelo fato de compreenderproporcionar uma ampola contendo a referida formulação,em que a referida formulação compreende formoterol ebudesonida num veículo farmaceuticamente aceitáveltamponado para um pH de 3,5 a 5,5 e em que a ampolacontém não mais do que 2,2 mL e não menos do que 0,3 mLda referida formulação.

16. Método, de acordo com a Reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a ampola contém não mais do que 2 mL enão menos do que 0,5 mL da referida formulação.

17. Método, de acordo com a Reivindicação 15 ou 16,caracterizado pelo fato de que a formulação contém de-10 a 15 mcg de formoterol e de 0,25 a 1,0 mg debudesonida.

18. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações-15 a 17, caracterizado pelo fato de que a formulaçãocontém de 10 a 15 mcg de formoterol e de 0,40 a 0,70 mgde budesonida.

19. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações-15 a 18, caracterizado pelo fato de que a formulação éestéril.

20. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações-15 a 19, caracterizado pelo fato de ser para otratamento da DPOC.

21. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações-15 a 19, caracterizado pelo fato de ser para otratamento da asma.

22. Kit, caracterizado pelo fato de compreender:(1) um recipiente, contendo a dose unitária estérilindividual de uma quantidade terapeuticamente eficaz deformoterol e de budesonida de 2,2 mL ou menos emvolume, e um veículo farmaceuticamente aceitáveltamponado para um pH de 3,5 a 5,5; e(2) instruções sobre como a dose deve ser usada numnebulizador para o tratamento da DPOC ou asma.

23. Kit, de acordo com a Reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que as instruções explicam que a doseunitária individual pode ser administrada em menostempo do que uma formulação anteriormente conhecida.

24. Kit, de acordo com a Reivindicação 22 ou 23,caracterizado pelo fato de que as instruções explicamque o paciente deve continuar a administração da doseaté a dose completa ser administrada.

25. Kit, de acordo com a Reivindicação 22, 23 ou 24,caracterizado pelo fato de que a dose unitáriaindividual é de cerca de 2,0 mL em volume.

26. Kit, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a-25, caracterizado pelo fato de compreender instruçõespara distribuir a dose usando um nebulizador de altaeficiência.

27. Kit, de acordo com a Reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o nebulizador é um nebulizador a jato.

28. Kit, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a-27, caracterizado pelo fato de compreender pelo menosdas referidas doses unitárias individuais.

29. Kit, de acordo cora a Reivindicação 28, caracterizadopelo fato de compreender pelo menos 120 das referidasdoses unitárias individuais.

30. Kit, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a-29, caracterizado pelo fato de que o volume extraivelda dose unitária compreende cerca de 12 mcg deformoterol e cerca de 0,5 mg de budesonida.

31. Método para produzir uma formulação nebulizadoraestéril, caracterizado pelo fato de compreender acombinação de formoterol esterilizado e de budesonidaesterilizada sob gás nitrogênio e o preenchimento deuma ou mais ampolas com 2,2 mL ou menos da formulaçãopor ampola.

32. Método, de acordo com a Reivindicação 31, caracterizadopelo fato de compreender:(1) o preparo de uma solução estéril de formoterol,(2) o preparo de uma suspensão estéril de budesonida, e(3) a combinação da solução e da suspensão sob nitrogênio.

33. Método, de acordo com a Reivindicação 32, caracterizadopelo fato de compreender o preparo da solução estérilpela passagem de uma solução de formoterol através deum filtro num tanque estéril contendo nitrogênio.

34. Método, de acordo com a Reivindicação 32 ou 33,caracterizado pelo fato de compreender a passagem de umtensoativo através de ura filtro num tanque estéril,numa passagem estéril, de budesonida micronizada notanque e a mistura do tensoativo e da budesonida.

35. Método, de acordo com a Reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que a budesonida micronizada éesterilizada por tratamento térmico rápido ou portratamento com solvente.

36. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações-31 a 35, caracterizado pelo fato de que a formulação étamponada num pH de 3,5 a 5,5.

37. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações-31 a 36, caracterizado pelo fato de compreender oenchimento de ampolas estéreis com a formulação por ummétodo de blow fill seal.

38. Método, de acordo com a Reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que o volume extraivel de cada ampolacompreende cerca de 12 mcg de formoterol e cerca de 0,5mg de budesonida.