KR20080098631A - 분무기 제제 - Google Patents

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KR20080098631A
KR20080098631A KR1020087021305A KR20087021305A KR20080098631A KR 20080098631 A KR20080098631 A KR 20080098631A KR 1020087021305 A KR1020087021305 A KR 1020087021305A KR 20087021305 A KR20087021305 A KR 20087021305A KR 20080098631 A KR20080098631 A KR 20080098631A
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formoterol
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이안 가드너 카메론 맥커퍼
피터 어니스트 타스코
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브레쓰 리미티드
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Abstract

멸균 분무기 제제는 약 2 ml 이하의 염수에 담긴 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하고 COPD와 천식 및 기타 기도 질환 및 장애의 치료용이다.
분무기, 네뷸라이저, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 포르모테롤, 부데소니드.

Description

분무기 제제{Nebulizer formulation}
본 발명은 분무기(nebulizer) 제제, 특히, 분무기 제제 및 상기 제제를 제조하는 방법 및 상기 제제를 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
분무기는 환자가 정상에 가까운 속도(an approximately normal rate)로 호흡하는 동안 환자의 기도로 약물을 투여하는 수단을 제공한다. 그들은 연령 또는 손상 또는 다른 이유 때문에 정량 투여량 흡입기(metered dose inhaler) 또는 건조 분말 흡입기를 통한 약물의 투여를 위해 요구되는 훨씬 더 빠른 속도로 흡입할 수 없는 환자 및 이유 불문하고 그들의 호흡의 흡입과 정량 투여량 흡입기의 활성화를 조화시킬 수 없는 환자에게 특히 적합하다. 분무기 장치는 약물 입자를 함유하는 증기를 생성하고 환자는 상기 분무기에 부착된 마우스피스 또는 마스크를 통해 증기를 호흡한다. 통상적으로, 분무기는 천식 및 COPD와 같은 기도 질환의 치료용 약물을 전달하기 위해 이용된다.
미국 질병통제 예방센터(U.S. Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면, COPD는 현재 미국에서 매년 100,000 명 이상의 미국인의 생명을 희생시키는 (심장질환, 암 및 뇌졸중에 이어) 제4위의 사망 원인이다. 약 1600 만명의 미 국인들이 특정 종류의 COPD로 진단되었으며, 또 다른 1600 만명은 증상을 가지나, 아직 진단되지 않았다. 따라서, COPD는 미국 및 전 세계에서 주요하며 점증하고 있는 건강관리의 위협으로 간주된다.
공지된 COPD 치료용 제제는 3.0 ml의 용액을 함유한 앰플에 담긴 알부테롤(살부타몰로도 알려짐) 및 이프라트로피움을 포함하고, WO 03/037159 및 그의 대응 미국특허 제6632842호에 기재된다. 사용 시, 상기 앰플의 내용물은 분무기의 챔버 내로 부어지고, 그 후 환자는 앰플 내용물이 소진될 때까지 생성되는 증기를 호흡한다. 치료는 통상적으로 일정한 간격으로, 1일 4회 이하로 요구된다.
낮은 환자 순응도(compliance)는 분무되는 약물에 대해 일반적으로 알려진 문제이고, 이는 투여량을 투여하기 위해 요구되는 분무의 기간이 일반적인 투여량에 대해, 통상적으로 수십 분, 약 30분으로 길기 때문이다. 유아 및 성인은 이 기간 동안 지루해질 수 있다. 분무를 조급하게 중단하는 환자들은 완전한 투여량을 투여받지 않는다. 부적합한 투여량은 적합한 치료법을 제공하지 못하기 때문에 이는 다시 환자의 순응도를 더 저하시키고, 추가적인 이용을 단념시킨다.
포르모테롤 및 부데소니드 건조 분말 흡입에 의한 COPD의 치료가 공지되어 있으나(미국출원 제2005/0042175호) 분말화된 제제는 분무(nebulization)에 의해 투여될 수 있는 액체 제제보다 투여하기가 어렵다.
미국출원 제2003/0055026호는 포르모테롤 및 부데소니드 조성물의 분무에 의한 COPD 치료방법을 개시하고 필터-멸균(filter-sterilization)과 관련되나, 이 방법은 실제로, WO 99/25359에서 입증된 바와 같이, 부데소니드 멸균에 적합하지 않 다.
본 발명의 목적은 하나 이상의 전술된 문제들을 극복하거나 또는 최소한 경감시키는 제제, 상기 제제를 제조하는 방법 및 상기 제제들의 용도를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 COPD, 천식 및 기도의 가역적 폐쇄(reversible obstruction)와 연관된 기타 상태의 치료에 적합한 신규한 멸균된 분무기 제제를 제공한다. 상기 제제는 다양한 공지된 분무기 장치에서 성분 낭비의 감소 및/또는 환자 순응도의 증가로 이용될 수 있다. 본 발명은 분무기를 통해, 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 모두 포함하는 멸균된 제제를 투여하는 단계를 포함하는, COPD, 천식 및 기도의 가역적 폐쇄와 연관된 기타 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 앰플에 충진하기 전에 질소 기체 하에서 포르모테롤과 부데소니드를 조합하는 단계에 의해 멸균(sterile) 분무기 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 분무기 및 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 제제를 2.2 ml 이하로 함유하는 앰플을 제공하는 단계, 및 상기 제제를 상기 분무기를 통해 투여하는 단계를 포함하는, COPD, 천식 및 기도의 가역적 폐쇄와 연관된 기타 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 충진된 앰플(filled ampoule)은 포르모테롤 및 부데소니드의 멸균 제제를 포함한다.
또한, 본 발명은 분무기 제제의 사용에서 환자의 순응도를 증가시키는 방법으로서, 분무기, 및 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 제제를 2.2 ml 이하 및 0.3 ml 이상으로 함유한 앰플을 제공하는 단계, 및 상기 분무기를 이용하여 상기 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명의 키트는 본 발명의 멸균 제제 및 이를 사용하는 방법에 관한 설명서를 포함한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 통상적으로 본 발명이 속하는 기술과 연관된 용량에 대한 하한(lower limit) 없이 분무기 제제의 사용을 가능하게 한다. 베타 작용제(beta agonist)인 포르모테롤이 스테로이드인 부데소니드와 멸균 제제로 제제화되어 투여된다.
본 명세서에서 이 활성제들에 대한 지칭은 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구체 약물를 포함하나 이에 한정되지 않는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미하도록 의도된다. 부데소니드는 COPD/천식 악화의 빈도 및 심각도를 감소시키고, 포르모테롤의 기관지 확장제 효과와 상승적으로 작용할 수 있는 코르티코스테로이드이다. 따라서, 부데소니드에 대한 지칭은 부데소니드의 모든 자동 형(automatic form), 거울상이성질체형, 입체이성질체, 무수물, 산부가염(acid addition salt), 염기 염, 용매화물, 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는, COPD를 앓고 있는 환자에서 질병 악화를 저해하는 부데소니드의 임의의 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 교시를 이용하여 COPD 또는 천식을 치료하는 방법은 인간 환자에게 분무기를 통해, 약학적으로 허용가능한 담체에 유효량의 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 멸균 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 이 앰플 제제를 이용하여 약물의 개선된 수용도(acceptance) 및 보다 나은 환자 순응도를 달성할 것으로 기대된다.
본 발명에서 제공되는 조성물은 인간에서 기관지 수축 장애(bronchoconstrictive disorder) 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 경감시키기 위해 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 방법은 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 멸균 조성물의 유효량을 개체에게 분무기에 의해 투여하는 것을 포함하고, 그에 의해, 상기 질환 또는 장애가 치료 또는 예방된다.
본 발명은 특히, 만성 기관지염, 폐기종, 및 폐고혈압증을 동반한 연관된 폐심장(associated cor pulmonale)(폐 및 호흡계 질환에 부수적인 심장 질환), 우심실 비대 및 우심부전, 및 또한 기관지 천식, 알레르기성 천식 및 내인성 천식, 예를 들면, 지발성 천식(late asthma) 및 기도 과반응성(airway hyper-responsiveness)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 COPD 및 천식의 치료용 제제에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 분무기에 의한 투여용으로 설계된다. 분무된 용액은 에어로졸을 형성하기 위해 공기 중에 분산된 용액이고, 분무기는 폐로 흡입되기에 적합한 매우 미세한 액체 방울을 생성한다. 분무기는 통상적으로 압축된 공기, 초음파, 또는 진동형 메쉬(vibrating mesh)를 이용하여 작은 방울들의 연무(mist)를 생성하고 또한 밀착(impaction)에 의해 연무로부터 보다 큰 방울들을 제거하기 위해 배플(baffle)을 가질 수 있다. 이 목적을 위해, 초음파 분무기, 제트 분무기 및 호흡-작동형 분무기(breath-actuated nebulizer)와 같은 다양한 분무기들이 이용가능하다. 사용시, 분무된 용액의 전달을 보조하기 위해 통상적으로 마우스피스 또는 마스크가 환자에 부착된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 제제는 특히, 15% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 보다 바람직하게는 35% 이상의 약물 물질을 환자의 폐에 전달할 수 있는 고 효율 분무기(high-efficiency nebulizer)에 의한 전달용이며, 환자는 이를 이용하여 치료된다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 제제는 고 효율 제트 분무기, 고 효율 초음파 분무기 또는 고 효율 진동형 메쉬 분무기를 이용하여 전달되고, 이 장치들의 이용은 본 발명의 감소된 용량 제제의 이용을 가능하게 하고 및/또는 강화시킨다. 제트 분무기가 특히 바람직하며, 일 예는 PARI LC Plus(등록된 상표, Pari GmbH, Germany) 분무기이다.
본 발명은 특히, COPD에 적용가능하다. 따라서, 구체적으로, 본 발명에 따른 COPD 치료방법은:
(1) a) 분무기, 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 멸균 제제를 2.2 ml 이하로 함유한 액플을 제공하는 단계, 및
(2) 상기 제제를 상기 분무기를 이용하여 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 상기 제제를 0.5 ml 이상, 보다 바람직하게는 상기 제제를 약 1.0 내지 2 ml, 및 매우 바람직하게는 상기 제제를 약 1.5 ml 내지 2 ml 포함하는 앰플을 제공하고 이를 사용한다. 이 감소된 용량은 치료 시간의 상당한 감소와 함께, 전술된 바와 같은 기대되는 장점을 가져올 수 있다.
본 발명의 제제 및 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 담체는 바람직하게는 액체 담체이다. 또한, 담체는 바람직하게는 물을 포함하고 다른 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 충진된 앰플은 포르모테롤 및 부데소니드의 제제를 포함한다. 이는 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체에 담기고 인간을 대상으로 한 사용을 위해 약 3.5-5.5의 pH로 완충된다. 실시예의 제제들은 약 pH 4로 완충된다. 제제는 선택적으로 보존제를 포함하지 않으며, 일부 보존제들은 제제에 의해 요구되는 효과와 반대의 효과인 기관지 수축 효과와 연관될 수 있기 때문에 이는 장점이다. 담체를 제공하기 위해 물이 이용되고, 주사용수(water for injection)가 그 순도 때문에 바람직하다.
하나 이상의 장성 조절제(tonicity adjusting agent)가 원하는 이온 강도(ionic strength)를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 장성 조절제는 투여 후에 약리적 활성을 전혀 보이지 않거나 미미한 약리적 활성을 보이는 것들을 포함한다. 무기 장성 조절제 및 유기 장성 조절제가 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 부형제 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이들의 예들은 계면활성제, 안정제, 착화제(complexing agent), 항산화제 또는 완성된 약학적 제제의 이용 기간을 연장시키는 보존제, 향미제, 비타민 또는 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 기타 첨가제이다. 착화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 또는 디소디움 염과 같은 그의 염, 시트르산, 니트릴로트리아세트산 및 그의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 착화제는 EDTA이다. 보존제는 벤잘코늄 클로리드 또는 벤조산 또는 벤조산 나트륨과 같은 벤조산염을 포함한 병원성 입자들에 의한 오염으로부터 용액을 보호하는 작용제들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항산화제는 비타민, 프로비타민, 아스코르브산, 비타민 E 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 기재된 바와 같은 제제는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자게 의해 용이하게 제조될 수 있다. 일 방법에서, NaCl 용액은 약 9 g/l의 농도로 제조된다. 이에, 부데소니드를 원하는 농도, 그러나 일반적으로 약 0.25 mg/ml까지 첨가하고 포르모테롤을 원하는 농도, 그러나 일반적으로 약 0.625 mg/ml까지 첨가한다. 그 후, HCl을 첨가하여 약 4.0의 최종 pH를 얻는다. 이 제제는 요구되는 추출 용량(extractable volume)의 제제를 함유한 앰플을 생성하기 위해 BFS(Blow Fill Seal) 기술을 이용하여 앰플에 충진될 수 있다.
특정된 용량의 앰플 및 앰플의 추출가능한 용량에 대한 지칭은 정상적인 사용 시, 예를 들면, 앰플을 개봉하여 적극적으로 플러싱(flushing) 하지 않고 또는 과학적인 추출 방법을 수행하지 않으면서 그 내용물을 부어내어 추출될 수 있는 용액의 용량을 의미한다. 또한, 충진 기계(filling machine)마다 그 정확도가 상이하기 때문에, 기재된 용량에는 약간의 공차(tolerance)가 있다. 예로서, "2 ml의 용액을 함유한 앰플(an ampoule containing 2 ml of solution)" 및 "2 ml 앰플"은 모두 약 2.1 내지 약 2.2 ml, 일반적으로 약 2.15 ml의 용액을 함유하며 개봉하여 분무기로 부어질 때 약 2 ml의 용액이 분무기로 옮겨지는 것인 앰플을 의미한다. 따라서, 기재된 용량은 앰플에 충진된 양이라기 보다는 앰플로부터 용이하게 추출될 수 있는 용액의 양을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 앰플은 상기 제제의 2.2 ml 이하, 바람직하게는 상기 제제의 2.0 ml 이하 또는 상기 제제의 약 1.0 내지 2 ml를 포함하는 감소된 용량을 갖는다. 하기에서 상세하게 기술되는 본 발명의 특정한 구체예들은 약 2 ml의 앰플을 제공한다. 기타 적합한 앰플 용량은 약 1.5 ml, 약 1.0 ml 및 약 0.5 ml이다.
본 발명의 제제를 이용하여, 공지된 조합 제제(combination formulation)에 대해 필요한 것으로 알려진 것보다 짧은 시간 내에 포르모테롤 및 부데소니드의 충분한 투여량을 전달하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태에서 분무기 제제의 사용시 환자의 순응도를 증가시키는 방법으로서,
(1) a) 분무기, 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 제제를 2.2 ml 이하 및 0.3 ml 이상으로 포함하는 앰플을 제공하는 단계, 및
(2) 상기 분무기를 이용하여 상기 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
앰플의 용량은 본 발명의 교시에 따라 감소될 수 있다. 그러나, 고도로 농축된 액체의 매우 소량은 쉽게 엎질러지고 정확하게 분배하는 것이 어렵기 때문에 본 발명의 앰플의 함량의 농도에 대한 실질적인 한계가 있다. 바람직한 방법 및 제제에서, 앰플은 상기 제제를 2 ml 이하 및 0.5 ml 이상으로 포함한다.
본 방법에서 이용되는 제제는 통상적으로 3 내지 40 mcg의 포르모테롤, 바람직하게는 10 내지 15 mcg의 포르모테롤을 포함한다. 제제는 또한 통상적으로 0.25 내지 1.0 mg의 부데소니드, 바람직하게는 0.40 내지 0.70 mg의 부데소니드를 포함한다. 이 제제들은 바람직하게는 약 2.0 ml, 약 1.5 ml, 약 1.0 ml 또는 약 0.5 ml의 용량을 갖는다.
따라서, 분무를 통해 투여될 포르모테롤과 부데소니드를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 멸균되어 단일 투여량 바이알을 포함한, 앰플 또는 바이알에 충진되어, 분무기에서 사용될 멸균 단일 투여량 제제를 제공한다. 멸균 상태(sterile)는 결과물인 약학적 조성물이 미국의 FDA 또는 영국의 MCA와 같은 의약품 규제 기관에 의해 시행되는 멸균성(sterility)의 요건을 준수한다는 것을 의미한다. 미국 약전(US Pharmacopoeia) 및 영국 약전(British Pharmacopoeia)과 같은 문헌의 현재 버전에 테스트들이 포함되어 있다.
포르모테롤은 바람직하게는 여과에 의해 멸균된다(filter sterilzed). 부데소니드는 각각 WO 02/41925 및 WO 03/070285에 개시된 바와 같이, 단시간 열처리 또는 용매 처리에 의해 멸균될 수 있다. 포르모테롤은 미국특허 제3994974호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 포르모테롤의 개별적인 거울상이성질체는 미국특허 제6040344호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 부데소니드는 미국특허 제3929768호에 개시된 절차에 의해 합성될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 멸균된 용액에 치료적 유효량의 포르모테롤 및 부데소니드의 단일 단위 투여량을 포함하는 바이알 또는 복수 개의 그와 같은 바이알을 포함하는, 분무기에서 사용될 용기(container)를 제공한다.
본 발명의 특정한 구체예의 각 단위 투여량의 추출가능한 용량은 멸균된 수용액에 약 12 mcg의 포르모테롤(또는 그의 유도체의 동등량) 및 약 0.5 mg의 부데소니드(또는 그의 유도체의 동등량)를 포함한다. 상기 용액은 등장성을 위해 약 9 mg/ml로 염화나트륨을 포함하고 용액의 pH를 약 4.0으로 조절하기 위해 염산을 포함한다. EDTA와 같은 킬레이트제의 포함하는 것은 선택적이다. 용량은 바람직하게는 약 2.0 ml 또는 약 1.5 ml이다.
본 발명은 추가적으로 본 명세서에 기재된 질환의 치료에서 이용되는 키트를 제공한다. 상기 키트는:
(1) 치료적 유효량의 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 단일의 멸균 단위 투여량을 함유한 용기; 및
(2) 상기 투여량을 분무기에서 이용하는 방법에 관한 설명서를 포함한다.
상기 단일 단위 투여량은 적합하게는 본 발명의 제제와 관련하여 본 명세서의 다른 부분에서 기재된 바와 같다. 상기 설명서는 환자에게 예를 들면, 투여량을 개봉하고 그 내용물을 분무기로 옮기는 방법, 분무기를 작동하는 방법 및 상기 투여량의 투여를 완료하기 위해 지속되어야 하는 분무 시간과 같은, 투여량이 분무기와 함께 어떻게 이용되어야 하는지에 관해 설명한다.
본 발명의 키트는 분무기에서 사용될 복수 개의 단일 단위 투여량을 포함할 수 있다. 하나의 키트는 1일 4회 투여되는 투여량의 1개월치를 제공하도록 설계되어 120개 이상 또는 125개 이상의 단일 단위 투여량을 포함한다. 또 다른 키트는 1일 4회 투여로 1주일 분의 공급을 위해 설계되어, 25개 이상 또는 28개의 단일 단위 투여량을 포함한다. 다른 키트들은 일반적으로 30개 또는 60개의 단일 단위 투여량을 포함할 수 있다.
추출가능한 용량이 2.2 ml 이하이고, 특히 그 용량이 2.0 ml 또는 1.5 ml 이하인 본 발명의 구체예의 경우, 설명서는 본 발명의 제제가 공지된 3 ml 제제와 같이 이전에 공지된 제제보다 짧은 시간 내에 투여될 수 있다는 것을 설명하여, 본 발명의 이 장점을 강화하고 환자의 순응성 증가에 대한 전망을 개선할 수 있다. 바람직하게는, 설명서는 환자는 완전한 투여량이 투여될 때까지 투여량의 투여를 지속해야한다는 것을 설명한다.
본 발명의 구체예에서, 멸균 포르모테롤 및 멸균 부데소니드가 질소 하에 조합된다. 특정한 구체예에서, 멸균 부데소니드는 절대적인 미생물 통제를 갖춘 격리되고 폐쇄된 시스템에서 제조될 수 있다. 멸균된 부데소니드는 계면활성제에 현탁하는 것에 의해 벌크 용액을 제조하기 위해 농축된 제형으로 이용된다. 부데소니드 현탁액은 앰플로 충진되기 전에, 양성 압력 하에 질소 기체를 포함하는 사전에 멸균된 탱크에서 여과-멸균된 포르모테롤과 조합된다.
포르모테롤은 분해에 민감하고, 질소 하에 포르모테롤과 부데소니드를 조합하는 것에 의해 보다 큰 제제 안정성이 달성될 수 있다는 것이 본 발명의 기대된 장점이다.
본 발명의 제제는 "BFS(blow fill seal)" 방법을 이용하여 앰플로 충진하기에 적합하다. 그 원리는 단일의 무균 공정에서 플라스틱 패리슨(parion)이 폴리머로부터 압출되어 용기로 성형되고 충진 및 밀봉되는 것이다. BFS는 현재 용기 설계의 유연성, 전반적인 생성물 품질, 생성물 생산량 및 낮은 운영 비용 때문에 앰플의 멸균 제조를 위한 선호되는 방법이다. 0.5 ml의 용기 용량에 대해 ±5% 보다 양호한 충진 정확도가 입증되었고 따라서, BFS는 본 발명에 따른 앰플의 제조에 적합하다.
하나의 BFS 작업은 취입 성형(blow moulding), (0.5 ml 내지 5 ml 범위의 앰플 용량이 보다 통상적이기는 하나,) 0.1 ml 내지 1,000 ml 범위의 충진 용량으로 액체 제품의 무균 충진(aseptic filling) 및 기밀 밀봉(hermetic sealing)의 복수-단계 공정을 포함한다. 다양한 폴리머가 공정에서 이용될 수 있다; 저-밀도 및 고-밀도 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌이 가장 일반적이다.
또한, BFS 공정 흐름은 일반적으로 단 두 개의 원재료-제품 및 폴리머-에 의해 영향을 받으며, 각각은 인라인으로 처리되어 공정이 대규모의 저지되지 않는 배치 규모, 500,000 또는 1,000,000 유닛를 초과하는 배치 규모 및 최대 120 시간의 충진 지속시간(duration)을 처리할 수 있다.
통상적인 공정에서, 용기를 성형하기 위해, 열가소성 소재(thermoplastic)가 튜브 형으로 연속적으로 압출된다. 튜브가 적합한 길이에 도달하면, 몰드가 폐쇄되고 패리슨이 절단된다. 패리슨의 하부가 조여지고(pinched) 폐쇄되며 상부는 일련의 고정구(holding jaw)로 제자리에 고정된다. 그 후, 몰드가 충진소(filling station) 아래의 위치로 옮겨진다. 용기를 충진하기 위해, 노즐이 몰드의 연결부(neck)와 시일(seal)을 형성할 때까지 노즐 조립체(nozzle assembly)가 패리슨으로 하강한다. 용기 성형(container formation)은 용기의 몰드 쪽에 진공을 적용하고 용기의 내부로 여과멸균된 공기를 취입하는 것에 의해 완료된다. 충진 시스템(fill system)은 정확한 투여량의 제품을 용기로 전달한다. 노즐은 그들의 본래 위치로 철수된다. 마지막으로, 충진 공정의 완료 후에 용기를 밀봉하기 위해, 용기의 상부는 반-용융 상태로(semi-molten) 남는다. 별개의 시일 몰드가 상부를 형성하기 위해 접근하고 용기를 기밀 밀봉한다. 몰드가 개방되고 그 후, 용기가 기계로부터 빠져나온다. 전술된 공정의 전체는 약학적인 무균 처리 조건에서 수행된다.
BFS 기계는 Weiler Engineering, Inc (US) 및 Rommelag USA Inc (US)를 포함한, 다수의 공급업체로부터 구입가능하다.
이하에서 본 발명은 하기의 비-한정적인 실시예에 의해 예시된다.
멸균 포르모테롤 - 부데소니드 분무기 제제의 제조
저-바이오부담 주사용수(low bioburden water for injeciton)(WFI)로 90% 충진된 약학적으로 청정한 제제화 탱크에서 벌크 분무기 제제(bulk nebulizer formulation)를 제조하고, 부형제 및 프로모테롤을 첨가하였다. 가용화를 완료하기 위해 내용물을 완전하게 혼합하였다.
그 후, 상기 용액을 0.2 ㎛ 세균 유지 필터(bacterial retaining filter)를 통해 통과시키고 0.2 ㎛ 필터를 통해 통과시킨 멸균 질소 기체를 포함하는 사전에 멸균된 충진 탱크로 옮겼다. 충진 공정 동안 충진 탱크 내에 양성의 질소 압력을 유지하였다.
미리 멸균시킨 분리기 내에서 멸균 분무 부데소니드의 농축물을 제조하고 0.2 ㎛ 세공을 통해 여과-멸균된 트윈 80을 포함하는 혼합 탱크에 분주하였다. 상기 탱크 내용물을 혼합하여, 부데소니드가 트윈 80에 현탁되게 하였다. 상기 부데소니드 현탁액을 멸균 폐쇄 시스템을 통해 충진 탱크로 이동시키고, 상기 탱크에서 포르모테롤과 혼합하여 포르모테롤과 부데소니드 현탁액을 제조하였다. 상기 충진 탱크의 중량을 측정하고 최종 제제 중량까지 상기 분리기 및 멸균 폐쇄 시스템을 통해 멸균 WFI를 주입하였다.
그 후, 상기 포르모테롤과 부데소니드 제제를 생산물 경로 및 지원 시스템을 현재의 산업 표준까지 미리 멸균시킨, BFS 기계를 통해 멸균 단위 투여량 Blow Fill Seal 앰플에 충진시켰다. 결과적으로 수득된 충진된 앰플은 12 mcg의 포르모테롤 및 0.5 mg의 부데소니드의 멸균 제제의 2 ml 투여량을 포함했다.
따라서, 본 발명은 포르모테롤과 부데소니드의 멸균 분무기 제제를 제공한다.

Claims (32)

  1. 포르모테롤과 부데소니드, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 멸균 액체 제제를 포함하는 충진된 앰플.
  2. 제1항에 있어서, 2.2 ml 이하의 상기 제제를 포함하는 것인 충진된 앰플.
  3. 제1항에 있어서, 약 2.0 ml 이하의 상기 제제를 포함하는 것인 충진된 앰플.
  4. 제1항에 있어서, 약 1.0 내지 2 ml의 상기 제제를 포함하는 것인 충진된 앰플.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pH 3.5 내지 5.5로 완충된 것인 충진된 앰플.
  6. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서:
    (1) a) 분무기, 및
    b) 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 제제를 2.2 ml 이하로 함유한 액플을 제공하는 단계, 및
    (2) 상기 제제를 상기 환자에게 상기 분무기를 이용하여 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 앰플은 0.5 ml 이상의 상기 제제를 함유하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 앰플은 약 1.0 내지 2 ml의 상기 제제를 함유하는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 앰플은 약 1.5 내지 2 ml의 상기 제제를 함유하는 것인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 멸균 상태인(sterile) 것인 방법.
  11. COPD 또는 천식의 치료를 필요로 하는 환자에서 COPD 또는 천식을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 분무기를 통해, 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 환자는 천식을 갖는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 환자는 COPD를 갖는 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 멸균 상태인 것인 방법.
  15. COPD 또는 천식을 치료하기 위한 분무기 제제의 이용에서 환자의 순응도(compliance)를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 약학적으로 허용가능한 담체에 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 상기 제제를 2.2 ml 이하 및 0.3 ml 이상으로 포함하는 앰플을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 앰플은 상기 제제를 2 ml 이하 및 0.5 ml 이상으로 포함하는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 제제는 멸균 상태인 것인 방법.
  18. 제15항, 제16항 또는 제17항에 있어서, COPD의 치료를 위한 것인 방법.
  19. 제15항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 천식의 치료를 위한 것인 방법.
  20. (1) 치료적 유효량의 포르모테롤과 부데소니드, 및 약학적으로 허용가능한 담체의 단일 단위 투여량(unit dose)을 함유하는 용기; 및
    (2) COPD 또는 천식의 치료를 위해 분무기에서 상기 투여량을 사용하는 방법에 관한 설명서를 포함하는 키트.
  21. 제20항에 있어서, 상기 단일 단위 투여량은 용량이 2.2 ml 이하이고, 상기 설명서는 상기 단일 단위 투여량은 이전에 공지된 제제보다 짧은 시간 내에 투여될 수 있다는 것을 설명하는 것인 키트.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 설명서는 환자는 상기 투여량이 완전히 투여될 때까지 상기 투여량의 투여를 지속해야 하는 것으로 설명하는 것인 키트.
  23. 제20항, 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 단일 단위 투여량은 용량이 약 2.0 ml인 것인 키트.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고효율 분무기(high efficiency nebulizer)를 이용하여 상기 투여량을 전달하기 위한 설명서를 포함하는 것인 키트.
  25. 제24항에 있어서, 상기 분무기는 제트 분무기인 것인 키트.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 25개 이상의 상기 단일 단위 투여량을 포함하는 것인 키트.
  27. 제26항에 있어서, 120개 이상의 상기 단일 단위 투여량을 포함하는 것인 키트.
  28. 질소 기체 하에서 멸균된 포르모테롤 및 멸균된 부데소니드를 조합하는 단계를 포함하는, 멸균 분무기 제제(sterile nebulizer formulation)를 제조하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 방법은
    (1) 멸균 포르모테롤 용액을 제조하는 단계,
    (2) 멸균 부데소니드 현탁액을 제조하는 단계, 및
    (3) 질소 대기 하에서, 상기 용액과 상기 현탁액을 조합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 포르모테롤 용액을 필터를 통해 질소를 담은 멸균 탱크로 전달하는 것에 의해 상기 멸균 용액을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 계면활성제를 필터를 통해 멸균 탱크로 전달 하는 단계, 멸균되고, 미분된(micronized) 부데소니드를 상기 탱크로 전달하는 단계 및 상기 계면활성제와 상기 부데소니드를 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, BFS(Blow Fill Seal) 방법에 의해 멸균 앰플에 상기 제제를 충진시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
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