CN101773491A - 一种扎那米韦吸入溶液及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药及流行性感冒领域,公开了一种扎那米韦吸入溶液及其应用,该扎那米韦吸入溶液是在溶液中加有一定剂量的表面活性剂和渗透压调节剂,溶液的组成及重量百分比为扎那米韦0.1%-10%wt,表面活性剂0.01%-0.5%wt,渗透压调节剂0.9%-8%wt,其余为水。该吸入溶液有利于通过超声雾化形成小粒径的气溶胶颗粒,并防止扎那米韦液滴形成气溶胶后发生合并和聚集,从而可以有效传递至患者肺部,使药物发挥最大的疗效。
Description
技术领域
本发明属于制药及流行性感冒领域,具体涉及一种扎那米韦吸入溶液及其应用。
背景技术
流行性感冒简称流感,是由甲(A),乙(B),丙(C)三型流感病毒分别引起的急性呼吸道传染病。甲型流感病毒在人和动物中广泛分布,能引起世界性流感大流行。乙型流感病毒常常局部爆发,不引起世界性流感大流行。丙型流感病毒以散在形式出现,主要侵袭婴幼儿,一般不引起流行。
流行性感冒的流行具有一定的季节性(我国北方流行一般均发生在冬季,而南方多发生在夏季和冬季),一般流行3-4周后会自然停止(世界性大流行常有2-3个流行波),发病率高但死亡率低。感染率最高的为青少年,高危人群为年迈体弱或慢性疾病患者。
扎那米韦是葛兰素史克生产的Relenza(扎那米韦吸入粉雾剂)的活性成分。该产品为一种高选择性流行性感冒病毒神经氨酸酶抑制剂,影响病毒颗粒的释放和复制。扎那米韦是自1993年金刚乙胺上市后第一个获得批准的流行性感冒治疗药,也是第一个神经氨酸酶抑制剂类流行性感冒病毒治疗药。最早该药物由澳大利亚生物技术公司Biota Holdings,Limited(Biota)研究开发,后许可给葛兰素史克进行全球开发。葛兰素史克特许先声药业生产的扎那米韦吸入剂:也青也将于2010年在国内上市。
扎那米韦的化学名称为:5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]-2,6-脱水-3,4,5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸。化学结构如下:
从化学结构上看,扎那米韦是神经氨酸苷酶(NA)的类似物,是根据病毒的脂质膜红血球凝聚素和NA的晶体结构的X射线检测结果合理合成的。它是流行性感冒病毒NA的慢结合高亲和力的竞争性抑制剂。扎那米韦不仅对其血凝素神经氨酸苷酶活性产生影响,还对受体结合位点具有作用。扎那米韦对A型流行性感冒(H5N1)和3型人副流行性感冒病毒(HPF3)有很好的治疗和预防作用。此外,对于三环癸胺和金刚乙胺抗性的流行性感冒病毒,扎那米韦也有抑制效果。(WaghomSL et al.Drugs,55(5):721-725,1998;Ryan DM et al.Antimicrob Agents Chemother,38(10):2270,1994)
扎那米韦具有选择性高,毒性小,活性强,使用剂量小,预防效果好等特点。但是由于其在胃肠道的不稳定性,口服的生物利用度很低(<5%)。因此上市产品也青和乐感清均采用特殊的干粉吸入装置直接将药物微粒传递至患者肺部。这种传递方式针对流行性感冒这类呼吸道疾病可以有效地增加局部药物浓度和滞留时间。见效快,疗效明显。
但由于肺部独特的生理结构,药物必须借助特殊的吸入给药装置,形成满足一定条件(粒径、飞行速度等)的粉雾或气雾,通过呼吸道到达肺部。因为受到结构设计、粉末性质以及患者呼吸的影响。上市品种使用的干粉吸入装置很难能够均一稳定地将药物粉末传递至呼吸道中指定的位置。例如上市的扎那米韦干粉吸入剂使用的吸入装置Rotahaler和Diskhaler,肺部的沉积率在4%-17%之间波动,这样并不利于每次给药剂量的准确性,进而影响药物疗效的稳定发挥。有些干粉吸入装置通过设计复杂的气道,有效增加湍流,可以获得较高的肺部沉积,例如Turbohaler可以达到25%的肺传递率。但缩小气流的通道也增加了装置内部的阻力,这使患者可能难以达到最佳的吸入气流流速。尤其对于儿童和呼吸困难的患者。有研究表明Turbohaller(硫酸叔丁肾上腺素)受气流影响很大,相对与Rotahaler,其PIFR(Peakinspiratory rates)下降了75%(Timsina MP et al.Thorax,48(4):433,1993)。
因为吸入装置的这种局限性,药物粉末的粒径分布对肺部传递效率至关重要。普遍认为粒径范围在1.0-6.0μm的药物粉末可以有效地被吸收,有研究认为(DaviesPJ et al.J.Pharm Pharmacol,28(12):890-897,1976)粒径超过10μm将大多沉积在上呼吸道,粒径小于0.5μm很容易被呼出或粘附在口腔。即使事先将药物粉末微粉化到这一粒径范围,受到给药装置或者患者呼吸等因素的影响,在吸入时,干粉装置无法高效地将药物粉末分散至单个微粒状态,并以一定速度吸入,因此吸入效率大大降低。
超声雾化是在超声波的作用下,液体在气相中分散而形成微细气溶胶雾滴的过程。超声雾化最早报道于1927年(Lierke E G et al.Ultrasonics,5(11):224-228,1967),此后大量的研究人员积极地将超声雾化技术应用于各个工程领域。近年来,超声雾化技术被应用于如手术麻醉,肺高压危象急救,慢性咽炎,或小儿祛痰治疗等临床治疗领域中。超声雾化吸入装置目前已成为临床肺部给药不可缺少的常规医疗器械。这种给药装置通过超声波发生器输入的高频电能,使水槽底部晶体换能器发生超声波声能,作用于雾化罐内的液体,破坏了药液表面的张力和惯性,使之成为微细的气溶胶,经吸入途径直接输送至人体肺部病灶处,在局部达到治疗的目的。超声雾化吸入装置具有起雾量大,微粒小而均匀,剂量准确,治疗时间短,临床耐受好等优点。
扎那米韦具有一定的水溶性,可以借助超声雾化装置将扎那米韦溶液雾化分散成一定粒径大小的气溶胶,再完成肺部吸入给药。但是由于表面张力的作用,形成的雾滴往往不能形成稳定的大小分布均匀的气溶胶而到达给药部位。表面张力过大会导致雾化后的液滴之间相互合并聚集,过小的表面张力又不利于超声雾化至合适的粒径(1-6μm)。
发明内容
本发明的目的是提供一种扎那米韦吸入溶液。
本发明的另一个目的是提供上述溶液在制备治疗流行性感冒药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种药物-肺部给药装置组合。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
一种扎那米韦吸入溶液,该扎那米韦溶液中加有一定剂量的表面活性剂和渗透压调节剂。
上述扎那米韦吸入溶液,其中扎那米韦吸入溶液的组成按重量百分比计为扎那米韦0.1%-10%wt,表面活性剂0.01%-0.5%wt,渗透压调节剂0.9%-8%wt,其余为水。优选为扎那米韦0.1%-5%wt,表面活性剂0.01%-0.2%wt,渗透压调节剂0.9%-6%wt,其余为水。更优选为扎那米韦0.1%-1%wt。
上述扎那米韦吸入溶液,其中表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80中的一种或几种。
上述的扎那米韦吸入溶液,其中渗透压调节剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种。
上述的扎那米韦吸入溶液在制备治疗流行性感冒药物中的应用。
一种药物-肺部给药装置组合,它包括通过超声喷雾装置将上述的治疗流行性感冒的抗病毒药物扎那米韦的吸入溶液雾化为直径为1-6μm的气溶胶微粒,再传递至患者肺部的一种药物-传递系统组合。
上述药物-肺部给药装置组合,其中所述超声雾化装置由超声波发生器、晶体换能器、雾化罐、风扇、雾化喷嘴组成,在使用超声雾化装置时,超声频率控制在1.5MHz到1.7MHz,雾化速度控制在2ml/min至5ml/min。
由于超声喷雾装置是通过超声波的能量将药液气雾化成细小的气溶胶微粒。而扎那米韦水溶液具有一定的表面张力,为了使其能够顺利雾化,形成均一稳定的气溶胶微粒被患者吸收,本发明中所述的扎那米韦吸入溶液,在处方中加入了少量HBL值高于7的亲水性表面活性剂以降低溶液的表面张力,表面活性剂的浓度是配制吸入溶液的关键。过低的浓度使吸入溶液表面张力过大,影响超声雾化的效率,难以产生符合要求的气溶胶微粒。过高的浓度则无法保持气溶胶在飞行和进入呼吸道后粒径的稳定,雾滴容易发生聚集和合并。根据大量实验摸索,本发明中将此浓度范围控制在0.01%wt至0.5%wt之间;优选0.01%wt至0.2%wt之间。考虑到临床使用的安全性,本发明中所使用的表面活性剂均为临床普遍使用的非离子型表面活性剂,包括为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80中的一种或几种。
因为本发明中所述扎那米韦吸入溶液需直接吸入患者肺部,因此吸入溶液组成中加入了渗透压调节剂,以减小液滴进入下呼吸道时对局部毛细血管造成的刺激。更可以减小由于呼吸道刺激带来的咳嗽导致的药物呼出。渗透压调节剂包括山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种。优选乳糖、甘露醇、氯化钠中的一种或几种。
本发明中所述扎那米韦吸入溶液需要按照一定顺序配制而成,首先将表面活性剂与渗透压调节剂溶解在水中。溶解方法可以采用摇瓶振摇、机械搅拌或超声溶解。其中振摇的频率不超过60次每分钟;机械搅拌的速度不超过500转每分钟;而超声溶解的频率控制在50kHz以内。待功能性辅料溶解后,缓缓加入处方量的扎那米韦原料,采用与功能性辅料相同的溶解方式溶解即可。
本发明所述超声喷雾装置为临床普遍使用的一种治疗用医疗器械,该装置由超声波发生器、晶体换能器、雾化罐、风扇、雾化喷嘴组成。这种给药装置通过超声波发生器输入的高频电能,使水槽底部晶体换能器发生超声波声能,作用于雾化罐内的液体,破坏了药液表面的张力,使之成为一定粒度分布的气溶胶雾滴,经吸入途径直接输送至人体病灶处,在局部达到治疗的目的。因为此吸入装置专门为肺部的局部治疗设计,因此通过调节超声频率可以使90%的雾滴直径在1-6μm之间,这是最适合肺部吸入的粒径范围。因而可以极大地增加肺部传递的效率。为了获得最佳的治疗效果同时不影响患者的顺应性,在使用超声雾化装置治疗时,超声频率控制在1.5MHz到1.7MHz,雾化速度控制在2ml/min至5ml/min,其中超声频率参数主要控制雾化后气溶胶的粒径。而雾化速度决定了单位时间进入患者呼吸道的吸入量,过小的雾化速度延长了治疗时间,患者顺应性下降。过快的雾化速度又增加了气溶胶的密度从而使碰撞合并的几率增加,进而影响治疗效果。而吸入溶液的体积则需要根据给药剂量和药物浓度来确定。
本发明的有益效果:
一、本发明创造性的将超声喷雾吸入设备应用于抗流感药物扎那米韦的临床给药,通过设定合适的超声频率和雾化速度。可以将药物的气溶胶微粒稳定控制在最适合与肺部给药的1-6μm之间,极大地增加了药物在肺部的沉积率。相对与市售的干粉吸入装置,本发明不会导致粉末沉积或分散不均的缺点,大大减少由于患者生理因素造成吸收差异,病人也无需经过设备使用或呼吸方式的培训,顺应性大大提高。
二、本发明制备了一种稳定的扎那米韦吸入溶液,通过加入合适量的表面活化剂保持一定的表面张力,即有利于超声雾化形成小粒径的气溶胶,又能够防止了扎那米韦液滴形成气溶胶后发生合并和聚集。从而使治疗组合发挥最大的疗效。
三、本发明的目的是为了解决常规干粉吸入装置在临床使用时的不足,创造性地制备了特殊的扎那米韦吸入溶液,并将其与临床使用十分广泛的超声喷雾装置结合用于治疗和预防流行性感冒。配制了给定浓度的扎那米韦吸入溶液,可以精确的调节给药剂量,不存在干粉吸入剂中分剂量不准确或单剂量在装置中残留的问题。配合超声喷雾装置,可以通过调节超声频率,精确控制形成气溶胶雾滴的粒径均匀分布在最适合肺部吸入的1-6μm;又通过在吸入溶液中加入了适量增加表面张力的表面活性剂,确保药物溶液顺利雾化并在到达到下呼吸道前保持粒径的稳定,能够在各级支气管粘膜均匀分布,发挥疗效。这样就避免干粉吸入剂由于粉末团块不能有效解聚和分散而导致其在重力影响下沉积在上呼吸道粘膜表层。此外,超声雾化吸入装置简易的操作方式和较快的雾化速度可以使患者在短时间内方便的完成治疗,并不会增加医院的负担。
本发明中的扎那米韦吸入溶液和超声喷雾吸入装置的治疗组合适合用于流行性感冒的预防和治疗。
附图说明
图1实施例1.1超声喷雾后粒径分布图。
图2实施例1.4超声喷雾后粒径分布图。
图3实施例1.6超声喷雾后粒径分布图。
图4实施例1.4超声喷雾后再飞行20cm的粒径分布图。
图5实施例1.6超声喷雾后再飞行20cm的粒径分布图。
上述附图X10、X16、X50、X84、X90、X99分别代表10%、16%、50%、84%、90%、99%的粒子粒径小于等号右边的数值;SMD表示表面积平均粒径;VMD表示体积平均粒径;Sv表示体积比表面积;Sm表示质量比表面积。
具体实施方法
本发明通过以下实施例作更详细的描述,但不能将其解释为限制本发明的保护范围。
实施例一
扎那米韦吸入溶液的配制
实施例1.1中制备工艺如下:精密称取定量葡萄糖和扎那米韦,加入到900g水中,用机械搅拌器(IKA RW20 digital)150转每分钟搅拌至完全溶解,最后加入剩余的水至1000g
实施例1.2和实施例1.3采用相同的工艺制备:精密称取定量表面活性剂和渗透压调节剂,加入到800g水中,将此液体放入摇床中,以45次每分钟的频率振摇至完全溶解。再加入定量扎那米韦原料,继续以60次每分钟的频率振摇至完全溶解。最后加入剩余的水至1000g。
实施例1.4和实施例1.5采用相同的工艺制备:精密称取定量表面活性剂和渗透压调节剂,加入到800g水中,用机械搅拌器(IKA RW20 digital)400转每分钟常温下搅拌至完全溶解。再加入定量扎那米韦原料,继续以500转每分钟的速度搅拌至完全溶解。最后加入剩余的水至1000g。
实施例1.6的制备工艺为:精密称取定量聚山梨醇酯80和乳糖,加入到950g水中,使用超声仪超声溶解,超声频率设定在40kHz,待完全溶解后,加入定量扎那米韦原料。继续保持频率在40kHz,超声溶解原料。最后加水至1000g。
实施例二
按操作说明检测超声雾化吸入装置,安装管道,水槽中加入90ml冷蒸馏水,再加入10ml实施例1.1的扎那米韦溶液。确保液面浸没罐底的透声膜。将罐盖旋紧,把雾化罐置于水槽中,将水糟盖盖紧。通电,预热:开机预热3分钟。调节超声频率为1.5MHz,雾化速度为2ml/min,将雾化喷嘴与微米级激光粒度仪连接(SympatecHELOS,Germany),测定其体积平均粒径(图1);取实施例1.4和1.6按相同方法操作,分别测定其体积平均粒径(图2、图3)。实施例1.1的体积平均粒径VMD为11.05μtm,X90为23.81μm;实施例1.4的体积平均粒径2.43μm,X90为4.34μm;实施例1.6的体积平均粒径2.22μm,X90为4.13μm。从结果可以看出,不加入表面活性剂的实施例1.1,由于扎那米韦水溶液表面张力过大,超声分散的效果不佳,形成气溶胶的平均粒径和X90均超过6μm,且粒径分布较广(图1)。而实施例1.4采用了合适比例的表面活性剂,气溶胶的粒径分布窄,VMD和X90均在最适合吸收的1-6μm之间(图2)。实施例1.6在超声分散后,粒径分布也符合要求,由于加入了过多的表面活性剂,VMD和X90比实施例1.4更小一些,但差别不大(图3)。
实施例三
按操作说明检测超声雾化吸入装置,安装管道,水槽中加入90ml冷蒸馏水,再加入10ml实施例1.4的扎那米韦吸入溶液。确保液面浸没罐底的透声膜。将罐盖旋紧,把雾化罐置于水槽中,将水糟盖盖紧。通电,预热:开机预热3分钟。调节超声频率为1.5MHz,雾化速度为2ml/min,将雾化喷嘴与微米级激光粒度仪连接(Sympatec HELOS,Germany),雾化喷嘴距离激光粒度仪测定进样口20cm,之间用于喷嘴相同直径的软管相连。测定其气溶胶飞行一段距离后的体积平均粒径(图4);取实施例1.6按相同方法操作,测定其气溶胶飞行一段距离后的体积平均粒径(图5)。结果可以看出,实施例1.4由于采用了合适比例的表面活性剂,扎那米韦吸入溶液在飞行20cm后,体积平均粒径VMD仍然保持在2.83μm,X90为4.94μm,较刚喷雾出来的粒径相比没有改变(图2);实施例1.6由于采用的表面活性剂的用量过大,雾滴表面张力降低,在飞行过程中发生了相互碰撞聚集,从图5与图3的对比可以发现大粒径的雾滴增多,粒径分布呈现分散的趋势。经过20cm距离的飞行后,实施例1.6产生的雾滴体积平均粒径VMD增大为14.13μm,X90则增大了十倍变为43.70μm。均已超出了1-6μm的最佳粒径范围。
实施例四
按操作说明检测超声雾化吸入装置,安装管道,水槽中加入100ml冷蒸馏水,再加入1ml实施例1.2的扎那米韦吸入溶液。确保液面浸没罐底的透声膜。将罐盖旋紧,把雾化罐置于水槽中,将水糟盖盖紧。通电,预热:开机预热3分钟。调节超声频率为1.7MHz,雾化速度为5ml/min,将雾化喷嘴放入口中,指导患者做深吸气呼吸并开始治疗。治疗20分钟后,取下含嘴,先关闭雾化开关,再关闭电源开关。
Claims (9)
1.一种扎那米韦吸入溶液,其特征在于扎那米韦溶液中加有一定剂量的表面活性剂和渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的扎那米韦吸入溶液,其特征在于该扎那米韦吸入溶液的组成按重量百分比计为扎那米韦0.1%-10%wt,表面活性剂0.01%-0.5%wt,渗透压调节剂0.9%-8%wt,其余为水。
3.根据权利要求2所述的扎那米韦吸入溶液,其特征在于该扎那米韦吸入溶液的组成按重量百分比计为扎那米韦0.1%-5%wt,表面活性剂0.01%-0.2%wt,渗透压调节剂0.9%-6%wt,其余为水。
4.根据权利要求3所述的扎那米韦吸入溶液,其特征在于扎那米韦为0.1%-1%wt。
5.根据权利要求1所述的扎那米韦吸入溶液,其特征在于表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的扎那米韦吸入溶液,其特征在于渗透压调节剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的扎那米韦吸入溶液在制备治疗流行性感冒药物中的应用。
8.一种药物-肺部给药装置组合,它包括通过超声喷雾装置将权利要求1所述的治疗流行性感冒的抗病毒药物扎那米韦的吸入溶液雾化为直径为1-6μm的气溶胶微粒,再传递至患者肺部的一种药物-传递系统组合。
9.根据权利要求8所述的药物-肺部给药装置组合,其特征在于所述超声雾化装置由超声波发生器、晶体换能器、雾化罐、风扇、雾化喷嘴组成,在使用超声雾化装置时,超声频率控制在1.5MHz到1.7MHz,雾化速度控制在2ml/min至5ml/min。
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PB01 | Publication | ||
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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