KR102051677B1 - 분무화에 의한 폐계면활성제의 투여를 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

분무화에 의한 폐계면활성제의 투여를 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템은 에어로졸 약제의 제공을 최적화하도록 한다. 특히 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 시스템은 외인성 폐계면활성제를 매우 어린 환자(예를 들면 미숙아)에게 투여하도록 한다. 침습적이지 않으면서 약제 투여의 효율성을 증가시키기 위해, 카테터(101)는, 직접 인두후 영역으로 분무화된 약제를 전달한다: 이것은 매우 어린 환자, 예를 들면 신생아 호흡곤란증후군(nRDS)으로부터 고통 받는 미숙아에게 특히 중요하다. 장치의 강성도를 증가시키고, 포지셔닝 작업의 용이함을 증가시키기 위해 경질 지지체(예를 들면, 금속성)와 상기 카테터를 연결하는 것이 가능하다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 분무화된 약제의 전달은, 에어 블라스팅 기술에 의해 행해진다.

Description

분무화에 의한 폐계면활성제의 투여를 위한 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR THE ADMINISTRATION OF A PULMONARY SURFACTANT BY ATOMIZATION}
본 발명은 약제의 인두후 점적 주입(retropharyngeal instillation) 분야, 특히 분무화(atomization)에 의한 폐계면활성제의 투여를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
폐 내 약제의 투여는 종종 효능 및 치료의 침습성(invasiveness) 사이의 올바른 균형을 찾는 문제에 직면한다. 이것은 특히 유아(infant)(이후, 본 명세서에서 용어 신생아(neonate)가 유아의 동의어로서 사용된다)에게 어렵다. 미숙아(preterm neonates)는, 폐계면활성제의 부족을 야기하는 일반적인 미성숙으로 인한 폐 질환인, 신생아 호흡 곤란 증후군(neonatal respiratory distress syndrome, nRDS)이 발생될 수 있다. 수년 동안, nRDS는, 기계적 환기(ventilation) 하에서 유지되는 삽관된(intubated) 미숙아에게 기관내 주입을 통해 볼루스(bolus)로서 외인성(exogenous) 폐계면활성제의 투여에 의해 치료되어 왔다. 비록 이 치료가 저하된 사망률(mortality)에 의해 증명된 바와 같이 매우 효과적이지만, 기계적 환기(용량/기압상해(volu/barotrauma)) 및 어찌했든 침습적인 삽관 절차에 내재된 몇 가지 단점이 존재할 수 있다.
삽관 및 기계적 환기와 관련된 잠재적인 합병증(complication)을 고려하여, 외인성 폐계면활성제 투여의 다른 접근법에 주의가 집중되어왔다.
특히, 가능한 호흡 보조(support)로서, 마스크, 프롱(prong) 또는 튜브와 같은 특별히 고안된 비강 장치를 통해 폐 내로 공기를 전달하는, 조기의 비강 지속적 양압 환기(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP)와 같은 비침습적인 환기 절차의 사용이 신생아 집중 치료(neonatal intensive care)에 도입되어 왔다.
이러한 방향에 따라, 지난 15년 내, 폐계면활성제 투여를 위한 대안적인 방법을 찾는 것이 또한 주목을 받아왔다. 수행된 연구 중 대부분은, 보다 부드럽고(gentle), 보다 점진적인 투여는 볼루스 투여로 발생할 수 있는 높은 뇌혈류 변동(fluctuation)을 방지할 것이라는 가설에 기초하여, 인공호흡기(ventilator) 회로에 연결된 상업화된 네블라이저(nebulizer)에 의해 분무된(nebulized) 계면활성제(즉, 질량 직경 <10㎛를 가지는 입자)의 투여에 집중되어 왔다(예를 들면, Mazela J, Merrit TA, Finner NN "Aerosolized surfactants" Curr Opin Pediatr. 2007; 19(2): 155; 또는 Mazela J, Polin RA "Aerosol delivery to ventilated newborn infants: Historical challenges and new directions" Eur J Pediatr. 2011:1-12; 또는 Shah S "Exogenus surfactant: Intubated present, nebulized future?" World Journal of Pediatrics. 2011; 7(1): 11-5 참조). 비록 상기 계면활성제가 보다 균일하게 분포된다고 하더라도, 다른 연구에서 얻어진 폐 기능에 있어서의 향상은 매우 대조적이고, 그들은 분무 접근법의 유효성을 입증하지 못한다.
다른 연구에서, 계면활성제 분무 시스템은 비침습적인 인공호흡기 세팅(즉, 비강 프롱을 통한 CPAP)에 연결되고; 이들 조건에서, 폐에 도달하는 분무된 계면활성제의 양은 무시해도될 정도인 것으로 나타났다(20% 미만). 또한 CPAP 동안 투여된 분무된 계면활성제는 미숙아에 대한 시험(pilot) 연구들에서 나타난 것처럼 폐 기능에 대한 결정적인 유익한 효과가 없다(예를 들면, Berggren E, Liljedhal M, Winbladh B, Andreasson B, Curstedt T, Robertson B, et al "Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome" Acta Paediatrica 2000;89 (4): 460-4; 또는 Finner NN, Merritt TA, Bernstein G, Job L, Mazela J, Segal R "An open label, pilot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates" Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 2010; 23(5): 303-9; 또는 Jorch G, Hartl H, Roth B, Kribs A, Gortner L, Schaible T, et al "Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants Pediatr Pulmonol. 1997; 24(3):222-4 참조). 상기 연구들은 매우 다양하게 이루어지고, 저자들은 몇 가지 파라미터, 예를 들면: 1) 에어로졸 발생기의 배치(placement) 및 유형, 2) 인공호흡기의 모드, 3) 습도, 4) 기류(air flow), 5) 입자 크기, 6) nRDS 모델, 7) 계면활성제 희석(dilution) 등에 관하여 다른 조건을 적용한다.
그러므로, 이들 사이에서 적절한 비교를 하는 것은 어렵다. 그러나, 공지된 시스템들이 매우 효과적임을 일반적으로 입증하지 못한다.
또한, 에어로졸화된 계면활성제가 마스크를 통해 네블라이저로 투여되고, 신생아의 호흡과 일치되지 않을 때, 일부는 호기(expiration)시 내뿜어질 수 있고, 상기도(upper airway) 또는 배관(tubing)/연결부(connection) 내에 침적되거나, 호식지(expiratory limb)에 의해 내뿜어진다. 또한, 분무된 계면활성제의 전달은 호흡 회로에 사강(dead space)을 추가하고, 미숙아(preterm newborn)가 1 ml 또는 그 미만의 일회 호흡량(tidal volume)을 가질 수 있다는 점을 고려하면, 이것은 CO2 정체(retention)를 증가시킬 수 있고, 궁극적으로, 만일 과탄산혈증(hypercapnia)의 최종 상태가 얻어지면 위험하게 될 수 있다.
상기 위험을 부분적으로 완화시킬 수 있는 흥미로운 접근법이 바그너(Wagner) 등에 의해 제안되어 왔고(Wagner MH, Amthauer H, Sonntag J, Drenk F, Eichstadt HW, Obladen M "Endotracheal surfactant atomization: an alternative to bolus instillation?" Crit Care Med. 2000; 28(7):2540), 유망한 결과를 보여준다. 이는, (오퍼레이터에 의해 확인된) 오직 흡기(inspiration) 시, SMD(Souter Mean Diameter) > 100㎛를 가지는 입자를 생성하는 튜브의 끝에 삽입된 분무기(atomizer)를 가지는, 변형된 기관(tracheal) 튜브에 기초한다. 튜브 내로 분무기를 직접 놓는 것의 선택은 기술적으로 도전되어 오고 있다.
바그너 접근법의 유망한 결과들은, 아마도 볼루스 투여에 관련된 상기 메카니즘과 유사한 폐계면활성제의 분포 및 흡수를 하게 하는 보다 큰 치수(dimension)의 입자에 기인한다. 특히, 큰 입자들은 보다 중심(central) 기도 상에 침적될 것이고, 이것은 확산 기울기, Marangoni 효과 및 모세관 현상에 의해 비확장(non-expanded) 폐포에 도달할 수 있는 반면, 반대로 상기도(upper airway)를 통과할 수 있는 작은 분무된 입자들은, 폐의 무기(attelectatic) 지역에 도달하지 않고 폐 시간 상수(constant)의 보다 비균질적인(inhomogeneous) 분포에 기여함 없이, 호기시 숨을 내뿜거나, 호흡시 공기흐름을 생성하는 이미 개방된 폐포 내로 침적되기 쉽다. 바그너의 다른 이점은, 폐계면활성제가 오직 흡기 상태(phase)에서만 투여되고, 이는 (절약(saving) 및 임상 결과의 측면에서 향상과 함께) 유효하게 전달되는 약제의 양을 잘 제어하도록 도움을 준다.
바그너의 단점은, 상기도에 의해 걸러질 크기가 큰 입자들을 전달할 수 있도록 하기 위해, 튜브가 (네블라이저가 놓이는) 기관에 도달해야만 하는 것이고, 이 절차는 침습적이며, 특히 신생아에 대해 문제를 야기할 수 있다. 반면에, 비침습적인(예를 들면 기관 튜브가 들어가지 않는) 전달 방법을 실시하는 모든 공지된 종래 시스템은, 외부 장벽을 극복할 수 있는 오직 작은 크기의 입자들만을 투여할 수 있지만, 치료가 필요한 모든 폐 영역에 도달하는 데 덜 효율적이다.
또한, 바그너 실험에 따르면, 흡기 리듬과 약제의 전달의 "동기화(synchronization)"가 수동으로(manually) 행해지고, 이것은 생성물의 낭비(waste)를 포함하는 명백한 이유들에 대해 이상적이지 않다. 반면에, 예를 들면 EP 692273에 기재된 바와 같은, 상기 동기화를 실시하기 위한 종래 공지된 모든 시도들은 기계적 인공호흡기와 같은 장치의 존재에 의존한다. 그러나, 이 해법은 신생아의 기도에 연결부를 필요로 하고, 환자의 호흡에 대한 기계적인 부하(load) 및 사강을 증가시킨다.
이러한 모든 이유들 때문에, 전달의 적절한 자동적 동기화와 함께, 큰 크기의 입자 분무의 이점을 결합할 수 있는, 외인성 계면활성제를 투여하기 위한 향상된 비침습적인 방법 및 시스템이 매우 높이 평가될 것이다.
본 발명의 목적은 적어도 일부의 종래 기술과 관련된 문제를 극복하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 첨부된 청구항에 정리한 것과 같은 방법 및 시스템을 제공한다.
본 발명의 제 1 태양에 따르면, i) 환자의 인두(pharyngeal) 영역 내에 액체 약제 흐름을 전달하기에 적합화된 적어도 제1채널 및 환자의 인두 영역 내에 가스의 가압된 흐름을 전달하기에 적합화된 적어도 제2채널을 포함하는, 환자의 인두후(retro-pharyngeal) 영역에 도달하기에 적합화된 가요성 카테터(flexible catheter); ii) 상기 적어도 제1채널의 제2단부를 향해 액체 약제의 컬럼(column)을 밀어내는 압력을 생성하기에 적합화된, 상기 적어도 제1채널의 제1단부에 연결된 제1펌프 수단; iii) 액체 약제의 컬럼과 가압된 가스가 인두강에서 만날 때, 분무화된 약제가 환자의 폐에 전달되도록, 액체 컬럼이 복수의 입자들로 부서지게 하기 위한, 가압된 가스의 흐름을 생성하기에 적합화된, 상기 적어도 제2채널의 제1단부에 연결된 제2펌프 수단; iv) 환자가 흡기 또는 호기 상태인지 결정하기 위해 사용되고, 상기 제1펌프 수단은 흡기 상태에서만 선택적으로 활성화되는, 환자 인두강 내에 압력을 나타내는 값을 측정하기 위한 상기 적어도 제1채널에 연결된 압력 센서;를 포함하는, 자발적으로 호흡하는 환자에게 약제를 전달하기 위한 시스템을 제공한다.
인두강에서 압력 스윙(swing)을 추정하기 위한 카테터의 액체로 채워진 루멘(lumen)의 사용은, 다른 접근법에 비해 특정 이점을 가지도록 한다: 1) 카테터 압력 변환기 시스템의 매우 빠른 응답을 제공하고(액체는 압축성(compressible)이 아니고, 측정 시스템의 최소한의 규정을 추가하여, 매우 빠른 시간 대비(time contrast)를 나타낸다), 신생아 호흡 상태의 빠른 검출을 가능하게 한다(작은 미숙아의 호흡수(respiratory rate)는, 성인 보다 1 자릿수 큰, 분당 60 호흡보다 클 수 있다); 2) 압력 샘플링을 위한 추가의 루멘이 없고, 주(main) 장치 가까이에 놓이는 압력 변환기를 가지는, 작고 저비용의 1회용(disposable) 카테터의 사용; 3) 루멘 내 액체의 존재는, 카테터의 팁(tip)이 인두 내 항상 존재하는 액체, 예를 들면 침 또는 수증기 포화 환경으로 인한 습기에 의해 막히는 것을 방지(압력 센싱을 위한 가스가 채워진 루멘에 비해 중요한 이점); 4) 액체가 채워진 루멘에 의해 제공된 저 저항 경로로 인한 압력 스윙이 가스의 것에 비해 작기 때문에, 1 cmH2O 오더인, 신생아의 호흡으로 인한 인두강 내 매우 작은 압력 스윙을 검출하는 것이 훨씬 더 용이하다.
바람직하게는, 상기 카테터는 가요성 플라스틱 재료로 만들어지고, 대안으로서, 부분적으로 경질 지지체(rigid scaffolding)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 적어도 제2채널은 제1채널 주위에 배열된 복수의 채널을 포함한다.
바람직하게는, 상기 에어로졸 약제는, 예를 들면 변형된 천연의 폐계면활성제(예를 들면, 포락탄트 알파(poractant alfa)), 인공의 계면활성제, 및 재구성된(reconstituted) 계면활성제로 이루어지는 군으로부터 선택된, 외인성 폐계면활성제를 포함하는 반면, 상기 가압된 가스는 공기 또는 산소를 포함한다.
추가의 구현예에 따르면, 상기 카테터는, 카테터가 에어로졸 치료를 위해 소저정의 위치에 배치될 때, 적어도 제1 및 적어도 제2채널의 제2단부가 인두강의 벽으로부터 분리되어 유지되도록, 그 외부 표면 상에 배열되는 스페이서(spacer) 수단을 포함한다.
본 발명의 제2 태양에서, 자발적으로 호흡하는 환자의 호흡곤란증후군을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은, 분무화된(atomized) 약제를 환자의 인두후 영역으로, 다중-채널 가요성 카테터 의해 전달하되, 액체 약제의 저압 컬럼은 상기 다중-채널 카테터의 적어도 제1채널을 통해, 가스의 가압된 흐름은 상기 다중-채널 카테터의 적어도 제2채널을 통해 전달하는 단계를 포함하고; 상기 약제의 액체 컬럼은, 상기 액체 컬럼과 가스의 가압된 흐름이 인두후강에서 만날 때, 복수의 입자들로 부서진다. 바람직하게는, 상기 방법은, 바람직하게는 상기 적어도 제1채널에 연결된 압력 센서에 의해, 환자의 흡기 활성(activity)을 검출하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 제공 단계는 흡기 활성 시에만 수행된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은, 환자에게, 비강 지속적 양압 환기(nCPAP)와 같은 비침습적 환기 절차를 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 태양에서, a) 약제학적으로 허용가능한 수용성 매체(medium)에 현탁된 폐계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물; b) 본 발명의 시스템; c) 인두후 영역으로 카테터의 도입을 용이하게 하는(facilitating) 및/또는 포지셔닝하는(positioning) 수단; 및 d) 상기 약제학적 조성물, 상기 시스템 및 상기 포지셔닝하는 수단을 함유하는 용기 수단을 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 본 발명의 제4 태양에서, 자발적으로 호흡하는 미숙아의 호흡곤란증후군을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은, 폐계면활성제를 상기 신생아의 인두후강 내에 전달하는 단계를 포함한다. 본 발명의 추가의 태양은 상기 기재된 방법을 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템은, 카테터를 배치하기 위한 침습적인 작업을 요구하기 않고, 폐로 상기 분무화된 입자의 효율적인 전달과 함께 계면활성제의 제공(dispensing)을 최적화한다. 본 발명의 방법 및 시스템은 다음의 것들을 포함하는 여러가지 이점을 제공한다: 계면활성제 상의 기계적 충격이 최소인, 에어 블라스팅(air blasting) 분무화 카테터 때문에, 보다 부드러운 분무 공정; 단부 테이퍼(ending taper)의 부재 때문에 상기 분무화 카테터의 보다 컴팩트한 디자인 및 보다 용이한 제조; 센서의 도입, 기도 개방(airway opening)에서의 연결부 또는 제2루멘의 도입 없이 환자의 호흡 패턴에 동기화 및 모니터 가능성; 자발적인 호흡시 또는 비침습적인 호흡 보조가 제공될 때, 예를 들면 nCPAP 또는 비강 간헐 양압 환기(nasal intermittent positive-pressure ventilation, NIPPV)와 같은 기타 비침습적 환기 절차 시에 사용될 수 있는 장치의 가요성; 이미 병원 종사자들(hospital personnel)에게 친숙한 요소(component)들의 사용, 예를 들면 카테터 및 1회용 압력 센서(혈압의 비침습적인 모니터링을 위해 사용되는 것과 유사함); 폐계면활성제 및 환자와 접촉하는 모든 부품들이 저비용이고 1회용이며, 종래의 것보다 위생적이고 보다 안전한 치료를 제공하고, 이는 환자가 미숙아일 때 특히 중요하다.
예를 들면, 하기에 동반되는 도면이 참조될 것이다:
도 1은 본 발명의 바람직한 구현예를 실시하는 시스템의 모식도이다;
도 2는 본 발명의 구현예에 따른 다중 채널 카테터의 예를 보여준다;
도 3은 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 분무화된 계면활성제(CurosurfTM)의 입자 치수를 예시로서 보여준다.
도 4의 (a) 및 (b)는 각각 본 발명의 구현예에 따른 압력 센서 및 상기 압력 센서를 제어하는 회로를 나타낸다.
도 5는 미숙아에게서 얻어진 예시적인 인두후 압력 신호를 보여준다.
도 6은 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법의 단계들을 보여준다;
도 7은 본 발명의 구현예에 따른 방법 및 시스템으로 처리된 태아(fetus)에 관한 일회 호흡량의 다이어그램을 보여준다.
정의
용어 "폐계면활성제(pulmonary surfactant)"는, 다음의 계열 중 하나에 속하는, 폐로 투여되는 외인성 폐계면활성제를 의미한다:
i) "변형된 천연의" 폐계면활성제는 갈아놓은(minced) 포유류의 폐 또는 폐세척액(lung lavage)의 지질 추출물(lipid extract)이다. 이들 제조물들은 다양한 양의 SP-B 및 SP-C 단백질을 가지고, 추출 방법에 따라, 비-폐계면활성제(non-pulmonary surfactant) 지질, 단백질 또는 다른 성분을 함유할 수 있다. SurvantaTM과 같은, 시판 중인 상기 변형된 천연의 폐계면활성제의 일부는 트리팔미틴, 디팔미토일포스파티딜콜린(dipalmitoylphosphatidylcholine) 및 팔미트산과 같은 합성 성분이 첨가된다.
ii) "인공의" 폐계면활성제는 단순히 합성 화합물의 혼합물이고, 주로 인지질 및 천연의 폐계면활성제의 거동 및 지질 조성을 모방하기 위해 만들어진 다른 지질이다. 이들은 폐계면활성제 단백질이 없다;
iii) "재구성된" 폐계면활성제는, WO 89/06657, WO 92/22315 및 WO 00/47623에 기재된 것과 같은 합성 폐계면활성제 단백질 유사체 또는 WO95/32992에 기재된 것과 같은 재조합(recombinant) 기술을 통해 제조된 단백질/펩타이드 또는 동물로부터 단리된 폐계면활성제 단백질/펩타이드가 첨가된 인공의 폐계면활성제이다.
용어 "비침습적 환기(NIV) 절차"는, 삽관의 필요없이 호흡을 보조하는 환기 양식으로 정의한다.
바람직한 구현예의 상세한 기재
도 1과 관련하여, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템의 실시를 보여준다. 여기에 논의된 실시예에서, 정확한 양의 분무화된 약제를 환자에게 전달하는 문제를 기술한다: 특히 폐계면활성제(예를 들면, 포락탄트 알파, Chiesi Farmaceutici SpA로부터 CurosurfTM으로서 상업적으로 입수가능)를 예를 들면 미숙아에게 투여한다.
그러나, 현재 사용중인, 또는 호흡 곤란 시스템 및 기타 폐 질환(condition)에서의 사용을 위해 이후 전개하는, 임의의 폐계면활성제가, 본 발명에서의 사용에 적합할 수 있다. 이들은 변형된 천연의, 인공의 및 재구성된 폐계면활성제(PS)를 포함한다.
현재 변형된 천연의 폐계면활성제는, 비제한적으로, 소 지질 폐계면활성제(BLESTM, BLES Biochemicals, Inc. London, Ont), 칼팩탄트(calfactant)(InfasurfTM, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.), 보박탄트(bovactant)(AlveofactTM, Thomae, Germany), 소 폐계면활성제(Pulmonary surfactant TATM, Tokyo Tanabe, Japan), 포락탄트 알파(CurosurfTM, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italy), 및 베락탄트(beractant)(SurvantaTM, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, Ill.)를 포함한다.
인공의 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 푸막탄트(pumactant)(AlecTM, Britannia Pharmaceuticals, UK), 및 콜포세릴 팔미테이트(colfosceril palmitate)(ExosurfTM, GlaxoSmithKline, plc, Middlesex)를 포함한다.
재구성된 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 루시낙탄트(lucinactant)(SurfaxinTM, Discovery Laboratories, Inc., Warrington, Pa.) 및 본 명세서에 참조로 포함되는, WO 2010/139442의 실시예 2의 표 2에 개시된 조성을 가지는 생성물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 폐계면활성제는 변형된 천연의 계면활성제 또는 재구성된 계면활성제이다. 보다 바람직하게는, 상기 폐계면활성제는 포락탄트 알파 (CurosurfTM)이다.
투여될 폐계면활성제의 도즈(dose)는, 환자 상태의 중증도 뿐만 아니라, 환자의 나이 및 크기에 따라 다양하다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 요소를 결정하여 그에 따라 복용량을 쉽게 조절할 수 있을 것이다.
침습적이지 않으면서 약제 투여의 효율성을 증가시키기 위해, 카테터(101)는, 직접 인두후 영역으로 분무화된 약제(예를 들면, 계면활성제)를 전달한다: 이것은 매우 어린 환자, 예를 들면 신생아 호흡곤란증후군(nRDS)으로부터 고통 받는 미숙아에게 특히 중요하다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 카테터는 생분해성(biocompatible) 가요성 재료(예를 들면 플라스틱 재료)로 만들어진다. 장치의 강성도(stiffness)를 증가시키고, 포지셔닝 작업(positioning operation)의 용이함을 증가시키기 위해 경질 지지체(예를 들면, 금속성)와 상기 카테터를 연결하는 것이 가능하다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 분무화된 약제의 전달은, 에어 블라스팅 기술에 의해 행해진다. 분무화를 돕기 위해 공기를 사용하는 것은, 또한 저압 및 저 흐름 조건이 요구될 때 완전히 전개된(developed) 분무화를 부여하는 잘 알려진 기술이다(예를 들면, Arthur Lefebvre, "Atomization and spray", Taylor and Francis, 1989 참조). 상기 기술은, 액체 형태로 전달되는 약제보다 하나 또는 그 이상의 별도(separate) 채널로 흐르는, 상대적으로 소량의 가스(예를 들면, 공기, 그러나 다른 압축가스, 예를 들면 산소, 질소 또는 헬륨일 수 있다)에 기초한다; 공기 흐름은 가속화되고 액체 컬럼을 부수고, 약제의 분무화를 유도한다. 따라서, 상기 카테터(101)는 약제 및 공기 흐름을 동시에 전달하기 위한 복수의 채널(적어도 2개, 약제를 위한 1개와 공기를 위한 1개)을 포함한다. 액체 약제 컬럼은, 2개의 흐름(공기 및 액체 약제)이 카테터 채널을 빠져나가서 인두후 영역에서 만날 때, 그 다음에 또는 주변에 흐르는 공기로 인한 난류(turbulence)에 의해 방울들로 부서진다. 분무화된 방울들은 적어도 80 마이크론, 바람직하게는 100 마이크론 초과, 보다 바람직하게는 80-150 마이크론의 평균 직경을 가진다. 이러한 효과는 유체 시트(fulid sheet) 불안정성을 가속화하는 공기 흐름에 의해 초래되는 것으로 생각된다. 상기 공기는 또한 상기 방울들을 분산시키고, 그들 사이의 충돌을 막고, 입자 및 인두후강의 벽 사이에 접촉 가능성을 감소시켜 폐 내 약제의 확산을 용이하게 하도록 도와준다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 약제(예를 들면, 계면활성제)는, (카테터의 다른 채널에 의해 전달된) 공기 흐름과 만나는, 상기 카테터의 반대쪽 단부 밖으로 액체 약제를 밀어내는, 카테터의 일 단부에 연결된 펌프(103)에 의해 공급되고, 분무화, 즉 가압된 공기에 의해 복수의 작은 입자(방울)들로 부서진다. 펌프(103)는, 주입 펌프(infusion pump)와 같은, 흐름을 생성할 수 있는 장치에 의해 실현될 수 있다: 본 발명의 바람직한 구현예에서, 펌프(103)는 액체 약제를 함유하는 주사기를 유지하는 구조 및 주사기 피스톤을 미는 스테퍼 모터(stepper motor)를 포함하는 기계적 프레임으로 만들어진다. 본 발명의 구현예에서, 펌프(103)는 제어 유닛(109)에 의해 제어될 수 있다; 상기 제어 유닛은 컴퓨터, 마이크로프로세서 또는 보다 일반적으로 데이터 처리 활동을 할 수 있는 임의의 장치에 구현될 수 있다. 펌프 장치(105)(아마도 가압된 소스(pressurized source) 및 압력 조절자 및 필터를 포함)는 공기 흐름을 전달하는 하나 또는 그 이상의 채널에 연결된다. 당업계의 통상의 기술자는, 펌프라는 용어에 대해 액체 흐름 또는 가스의 흐름에 압력을 제공할 수 있는 임의의 장치를 포함한다고 이해할 것이다. 펌프(105)는 펌프(103)에 대해 기재된 바와 같이, 제어 유닛에 의해 제어될 수 있다. 상기 펌프(103)의 흐름은 9-18 ml/H의 범위이어야만 하고, 펌프(105)의 압력은 0.4 내지 0.8 Atm(1 Atm = 1.01325 Bar) 사이에 포함되어야만 한다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, 카테터(101)는, 가압된 공기 흐름을 전달하는 복수의 부가 채널들(예를 들면, 측면)에 의해 둘러 쌓여지는, 계면활성제를 전달하는 주(예를 들면, 중심) 채널을 가지는, 다중 채널을 포함한다. 본 명세서에 기재된 에어 블라스팅 기술은 계면활성제의 보다 부드러운 파쇄(fragmentation)의 이점을 제공한다. 약물 전달을 위한 현재의 분무기는 플레인(plain) 오리피스에 보통 기초하는 반면, 본 개시에 따른 방법은 에어 블라스팅 접근법을 사용하는 분무 카테터를 사용한다. 플레인 오리피스의 기하학적 구성은, 보통 카테터의 팁에서 좁아지는 노즐을 나타내고, 이는 높은 압력 강하(1 Atm 초과)의 존재 하에 높은 불안정을 생성하는 액체를 가속화시키고, 그 결과 입자들로 액체의 파쇄를 보여준다. 반대로, 본 개시의 바람직한 구현예에 따른 에어 블라스팅 카테터는 다중 루멘 카테터이다: 계면활성제는 주 루멘으로 흐르고, 가압된 공기 흐름은 측면 루멘으로 흐른다. 작은 공기 흐름에 의해 생성된 난류는 상기 계면활성제를 매우 '부드러운' 방식으로 분해한다. 또한, 플레인 오리피스의 사용은 분무화를 유도하기 위해 노즐을 가로질러 매우 높은 차이의 압력을 요구하는 반면, 분무화 공정은 계면활성제 주위의 공기의 난류에 의해 구동되기 때문에, 에어 블라스팅 분무기는 상기 계면활성제에 높은 구동(driving) 압력을 필요로 하지 않는다.
폐계면활성제는, 바람직하게는 무균의 약제학적으로 허용가능한 수용성 매체 내, 바람직하게는 완충된 생리 식염수(0.9% w/v 염화 나트륨) 수용액 내 현탁액으로서 투여된다.
그 농도는 당업계의 통상의 기술자에 의해 적절히 조절될 것이다.
유리하게는, 상기 계면활성제의 농도는 2 내지 160 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 100 mg/ml, 보다 바람직하게는 40 내지 80 mg/ml 사이에 포함될 수 있다.
적용되는 부피는 일반적으로 5.0 ml 이하이어야만 하고, 바람직하게는 3.0 ml 이하이다. 일부 구현예에서, 1.5 ml 또는 3 ml 일 수 있다.
본 개시에 따른 방법 및 시스템의 가능한 부가적 특징은, 폐계면활성제 투여를 환자의 호흡 상태와 동기화하는 것이다. 이 특징을 실시하기 위해, 압력 센서(107)가 계면활성제 카테터를 따라, 그러나 인두 관(pharyngeal tube) 외부로 삽입되고, 간접적이지만, 인두의 압력 스윙의 정확한 측정을 제공한다. 이 측정은 상기 계면활성제를 전달하는 채널 내의 상대적 저압 때문에 가능하며, 환자의 호흡 패턴과 분무화를 동기화하고, 참여하는 의료 스탭이 적절한 위치에 카테터를 놓도록 도와주고 치료시 적절한 위치의 유지를 모니터링할 목적으로 인두후의 압력을 측정하기 위한 계면활성제 라인의 사용을 가능하게 하고, 카테터 팁의 잘못된 포지셔닝(예를 들면, 식도(oesophagus)로)을 식별할 수 있게 한다.
도 2는 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 다중-채널 카테터의 구체적인 실시를 보여준다. 본 구현예의 에어 블라스팅 분무기는 수개의 보다 작은 루멘(203)에 의해 둘러쌓여진 중심 내부 루멘(201)을 가지는 다중-루멘 카테터에 의해 실현된다. 계면활성제는, 주입 펌프에 의해 구동되는, 주 중심 루멘 내로 흐르는 반면, 가스(예를 들면, 공기, 산소 풍부(enriched) 공기 또는 순수 산소)는 측면 루멘을 통해 흐른다. 중심 카테터 내 압력 강하는 그 길이 및 내부 직경에 의존한다. 본 개시의 바람직한 구현예에서, 상기 카테터는 7-15 cm의 길이 및 0.4-0.6 mm의 내부 직경을 나타낼 수 있다. 이 경우에, 압력 강하는, 3 mL/20 min의 계면활성제의 흐름을 고려하여, 7.8-0.72 cmH2O의 범위 내이다. 이 방식에서, 노즐은 요구되지 않고, 입자 크기 치수는 주로 측면 채널을 흐르는 공기의 압력에 의해 결정된다. 측면 루멘으로의 가스 흐름을 생성하기 위해, 압축기 또는 가압된 가스 소스(예를 들면, 실린더 또는 의료 가스 벽 플러그(medical gas wall plug))가 사용될 수 있다: 상기 압력은, 시스템을 통해 흐르는 먼지(dust)를 피하기 위해 기계적 필터를 가지는 압력 조절자에 의해 조절된다.
상기 가압된 가스 흐름은, 상기 흐름이 상당히 제한되고 해부학적(anatomical) 구조가 대기에 열려있기 때문에, 인두 내 압력을 현저히 바꿀 수는 없다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의해 얻어진 입자 크기의 분포는, 상업적으로 입수가능한 레이저 회절 크기 분석기(laser diffractive size analyzer, Malvern, Insitec RT)에 의해 특성 분석되었다(charaterized). 상기 측정은 0.5 bar의 가압된 공기 및 3 mL/20분의 계면활성제 유속의 예시적인 조건을 사용하여 수행되었다.
그 결과, 입자 크기의 대부분은 100-200 마이크론 사이에 포함된다. 특히 표 3에 보고된 바와 같이, 중앙값은 137.47 마이크론이고, 10번째 백분위수(percentile)는 39.50 마이크론이며, 90번째 백분위수는 130.63 마이크론이다.
가능한 추가의 특징으로서, 본 개시의 방법 및 시스템에 사용된 카테터는, 그것을 포지셔닝하고 카테터 그 자체와 인두후강의 벽 사이에 최소한의 거리를 유지하는 데 도움을 주는, 외부 표면 상의 몇몇 스페이서와 함께 제공될 수 있다. 이 분리는, 분무화된 계면활성제가 폐 내로 흡기 공기흐름에 의해 전달되고 인두강의 벽 상에 투사(project)되지 않도록 한다. 실시예를, 카테터의 외부 표면을 따라 몇몇 립(rib)이 이어지는 도 2의 (b)에서 보여준다; 이들 립은 또한 카테터에 일종의 강성도를 부가하는 강성화(stiffening) 기능을 가진다(상기 언급된 금속 지지체에 대한 대안으로). 상기 립의 다른 형태가 가능하다, 예를 들면 그들은 서로 소정의 거리에서 카테터를 둘러싸는 하나 또는 그 이상의 고리의 형태로 있을 수 있다: 당업계의 통상의 기술자는 몇몇 동등한 대안들이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
후두경(laryngoscope)은, 인두후강 내 카테터를 포지셔닝하기 위해 적절히 사용될 수 있는, 통상의 기술자에게 잘 알려진 또 다른 툴(tool)이다.
또한, 마길 포셉(Magill forceps), 구강인두(oro-pharyngeal) 캐뉼라(cannula), 예를 들면 메이요(Mayo), 구에델(Guedel), 사파르(Safar) 및 비에르만(Bierman)의 캐뉼라가 카테터의 도입을 용이하게 할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 메이요의 캐뉼라가 도입을 용이하게 하고, 카테터 팁을 적절한 위치(즉, 계면활성제 전달의 전체 기간 동안 인두 벽 가까이가 아닌 기관의 입구를 향하도록)에 유지시키기 위해 사용된다.
도 4의 (a)는 상기 언급된 압력 센서(107)의 가능한 실시형태를 보여주고, 이것은 인두강 내로 흐르거나 인두강으로부터 나오는 공기의 압력을 검출하기 위해 본 발명의 구현예에서 사용된다. 이렇게 측정된 압력은 환자의 호흡 리듬의 표시로서 사용되고, 상기 시스템은 그에 따라 약제의 투여를 동기화한다. 이 동기화는 치료의 효능 및 약제 낭비(waste)의 저감이라는 면에서 큰 이점을 가져온다. 상기 효능은 흡기 흐름에 의한 분무화된 약물의 전달로 인한 것이고; 상기 절약은 환자가 숨을 내쉴 때 약제가 낭비되는 것을 피하고, 오직 필요할 때만 약제가 전달된다는 사실에 의해 일어난다. 본 개시의 구현예에서, 상기 압력 센서는 계면활성제 라인을 따라 삽입되고, 카테터의 팁으로부터의 압력(즉, 신생아 인두 내 압력)을 다양한 저항으로서 작용하는 센싱 요소로 변환한다. 모터가 활성화될 때, 주사기가 부드럽게 계면활성제를 분무화 카테터 내로 밀어내어, 3 ml/h의 평균적인 흐름(이 파라미터는 치료 프로그램 상에서 조절될 수 있다)이 되도록 한다. 도 4의 (b)에서 보여지는 바와 같이, 상기 센서는 압전저항(piezoresistive) 현상을 이용하여, 기계적 압력을 전압 강하(voltage drop)로 전환시킨다: 이는, 주위의 온도 변동에 대해 내부적으로 보상되는 것을 의미하는, 내부의(internal) 휘트스톤 브리지(Wheastone Bridge) 연결을 가진다.
상기 센서는, 혈압의 침습적인 측정을 위해 사용되는 것과 유사한, 예를 들면 1회용 압력 센서일 수 있다.
흡기 상태 동안에만 계면활성제의 투여는, 본 발명에 의해 제공되는 큰 이점이다: 이것은 폐포에 도달하는 유효량(effective quantity)을 더 잘 제어할 수 있는 결과를 가지고, 공급된 계면활성제의 낭비를 피할 수 있다. 이것은, 흡기말(end-inspiration) 및 호기말(end-expiration)을 검출하고, 아기의 '미래' 호흡 패턴을 예측하기 위해, (자발적으로 호흡하고, nCPAP 또는 NIPPV와 같은 기타 비침습적인 환기 절차 하에 유지되는) 미숙아의 환기 조건 내 호흡 패턴에 관한 신호의 측정을 요구한다. 본 발명의 구현예에 따르면, 흡기의 시작 전에 계면활성제의 투여를 시작하고, 다음을 위해 호기의 시작 전에 중단한다:
1) 분무화시 기계적 지연을 고려;
2) 흡기말에 전달된 계면활성제가 여전히 인두강 내에 있고, 이에 따라 호기의 시작시 내쉬어 질 것이기 때문에 계면활성제의 손실을 예방.
도 5에 28주의 임신주수(gestational age) 및 1650g의 몸무게를 가지는 대표적인 미숙아로부터 추적한 인두후 압력이 보고된다. 패널(panel)은 몇몇 급등(spike) 및 베이스 라인(base line) 변동과 함께 매우 높은 변동성을 특징으로 하는 전체 트랙을 보여준다. 패널 (b)에서 동일한 신호의 확대가 보고된다. 데이터에 대한 통계적 분석이 수행되었고, 예상 알고리즘이 고안되었다. 이들 중 주요 단계는 관련 기능과 함께 도 6의 플로우 차트에 보고된다. 특히, 추세 및 고주파 노이즈의 제거 후, 신호는 통합되어(integrated) 폐 용적에 비례하는 새로운 신호를 얻었고, 최대값 및 최소값들을 찾음으로써, 흡기말 및 호기말의 포인트를 검출하는 것이 가능하다. 우리의 통계적 분석은 또한 수반되는 압력의 측정을 포함하고, 이것은 모든 상이한 조건에서 대략 1 cmH2O이다.
이 접근법을 사용함에 의해, 예시적인 시뮬레이션에서, 29.5±3주의 임신주수 및 1624g(±424g)의 몸무게를 가지는 7명의 미숙아에게 60±21분 내 97±0.8%의 계면활성제의 투여를 얻었다.
본 명세서에 기재된 시스템의 모든 작업은, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법을 실시하기 위해 적합화된 소프트웨어를 실행하는 마이크로프로세서(예를들면, Microchip Technology Inc.에 의한 PIC18F 계열의 마이크로컨트롤러)에 의해 제어된다.
본 개시 범위를 벗어나지 않고, 상기에 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 이해될 것이다. 물론, 일부 및 특정 요구를 만족시키기 위해, 당업계의 통상의 기술자는 상기 기재된 해결책에 많은 수정 및 변경을 적용할 수 있다. 특히, 비록 본 개시는 그들의 바람직한 구현예에 관하여 특히 깊은 정도로 기재되어 있지만, 그 형태 및 상세 내용 뿐만 아니라 다른 구현예에 최종적인 생략, 치환 및 변화가 가능함은 이해되어야 한다; 또한 본 개시 중 임의의 개시된 구현예와 관련하여 기재된 특정 요소 및/또는 방법 단계는, 고안 선택의 일반적인 문제로서 임의의 다른 구현예에 포함될 수 있음을 명확히 한다.
예를 들면, 만일 상기 요소들(예를 들면, 마이크로프로세서 또는 컴퓨터)이 다른 구조를 가지거나 등가의 유닛을 포함한다면 유사한 고려사항이 적용되고, 어떤 경우라도, 컴퓨터를 임의의 코드 실현 개체(code execution entity)(예를 들면 PDA, 휴대폰 등)로 대체하는 것이 가능하다.
만일 상기 프로그램이 다른 방식으로 구성되거나, 또는 만일 추가의 모듈 또는 기능이 적용된다면 유사한 고려사항이 적용된다; 마찬가지로 메모리 구조는 다른 유형일 수 있고, 또는 등가의 개체(반드시 물리적 저장 매체로 이루어지는 것은 아님)로 대체될 수 있다. 또한, 제안된 해결책(solution) 자체를 제공하여, (다른 순서라도, 유사하거나 또는 부가의 단계를 가지는) 동등한 방법으로 실시될 수 있다. 어떠한 경우라도, 상기 프로그램은, 외부(external) 또는 상주(resident) 소프트웨어, 펌웨어 또는 마이크로코드(목적 코드 또는 소스 코드로)와 같은, 임의의 데이터 처리 시스템에 의하거나 또는 이에 연결되어 사용되기에 적합한 임의의 형태를 취할 수 있다. 또한, 상기 프로그램은 임의의 컴퓨터 사용가능(computer-usable) 매체 상에 제공될 수 있다; 상기 매체는 프로그램을 포함, 저장, 커뮤니케이션, 전파(propagate), 또는 이동(transfer)하기에 적절한 임의의 요소일 수 있다. 상기 매체의 예는, 고정 디스크(상기 프로그램이 사전에 설치될 수 있다), 제거가능한(removable) 디스크, 테이프, 카드, 와이어, 섬유(fibres), 무선 연결, 네트워크, 방송파 등이다; 예를 들면, 상기 매체는, 전자적, 자기적, 광학적, 전자기적, 적외선(infrared), 또는 반도체 형태일 수 있다.
임의의 경우에, 본 발명에 따른 해결책은, 그 자체를 제공하여, 하드웨어 구조(예를 들면, 반도체 재료의 칩 상에 집적됨(integrated))와 함께, 또는 소프트웨어와 하드웨어가 결합하여 수행된다. 본 발명의 시스템은 특히 신생아의 호흡곤란증후군(RDS)(nRDS)의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 그러나, 유리하게는, 계면활성제 결핍 또는 기능장애(dysfunction)와 관련된 성인/급성 RDS(ARDS) 뿐만 아니라, 호흡 곤란이 결과적으로서 나타날 수 있는 증상, 예를 들면, 태변 흡입 증후군(meconium aspiration syndrome), 폐감염(pulmonary infection)(예를 들면, 폐렴), 직접 폐 손상(direct lung injury) 및 기관지폐형성이상(bronchopulmonary dysplasia)의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 시스템은, 자발적으로 호흡하는 미숙아에게, 바람하게는, 임상 증상 및/또는 보충 산소 요구(supplemental oxygen demand)(흡기 산소의 분압(FiO2) > 30%)에 의해 지시되는 바와 같은 호흡 곤란 증후군의 조기 신호를 보여주는, 임신주수 24-35주의 초극소 저체중(extremely low birth weight, ELBW), 극소 저체중(very-low-birth weight, VLBW) 및 저체중(low-birth weight, LBW) 신생아에게 적용된다.
보다 유리하게는, 비강 지속적 양압 환기(nCPAP)가, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 절차에 따라, 상기 신생아에게 적용된다.
바람직하게는, 비강 마스크 또는 비강 프롱이 사용된다. 상업적으로 입수가능한 임의의 비강 마스크가 사용될 수 있고, 예를 들면, The CPAP Store LLC 및 CPAP Company에 의해 제공되는 것들이다.
비강 CPAP는, 비록 압력이 신생아 나이 및 폐 상태에 따라 다양할 수 있지만, 전형적으로 1 내지 12 cm water, 바람직하게는 2 내지 8 cm water 사이에 포함되는 압력에서 적용된다.
비강 간헐 양압 환기(NIPPV), 고유량 비강 캐뉼라(High Flow Nasal Cannula, HFNC) 및 이단계 기도양압(bi-level positive airway pressure, BiPAP)과 같은 다른 비침습적인 환기 절차가 대안적으로 신생아에게 적용될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다.
분무화된 계면활성제(앞서 정의된 바와 같이, 본 실시예에서 포락탄트 알파)의 인 비보(in vivo) 효능이, 27일째 임신기간(gestation)(기간=31±1일)의 미숙토끼(preterm newborn rabbit)에서 평가되었다. 선택된 모델은, 이들 동물의 폐가 아직 그들 자신의 계면활성제를 생성할 수 없지만, 외인성 계면활성제 투여에 반응하여 이들이 팽창할 수 있도록 가스 교환을 보장할 수 있다는 점에서, RDS가 발생된 조산아의 상태와 매우 닮았다.
치료는, 160 mg/kg 도즈에 상응하는, 2 ml/kg 부피로 기관내 제공된다. 판큐로니움(pancuronium) 브로마이드(0.02 mg i.p.)로 마비시킨 태아(foetus)들이 이어서 37℃에서 플레티스모그래프(plethysmograph) 시스템에 놓이고, 정압에서 순수 산소로 환기된다(빈도 40/min, 흡기/호기 비율 60/40). 호기말 양압(positive end-expiratory pressure, PEEP)은 적용되지 않았다. 35 cmH2O의 "개방(opening)" 압력이, 보다 미세한 전달(conducting) 기도 내 모세관 현상으로 인한 초기 저항을 극복하기 위해 우선 1분 동안 적용되었다. 이어서 25 cmH2O에서 15분, 20 cmH2O에서 5분, 15 cmH2O에서 5분, 그리고 다시 25 cmH2O에서 최종 5분 동안이었다.
호흡 흐름은, 매 5분 마다, 플레티스모그래프 시스템의 각 챔버에 연결된 Fleish 튜브에 의해 측정되었다. 일회 호흡량(Vt)은 자동적으로 흐름 곡선의 적분에 의해 얻어졌다.
2 세트의 실험이 수행되었다.
제1 세트에서, 5개의 샘플(각 1 ml)을 받았다. 각 샘플에 투여된 폐계면활성제는 각각: 분무화되지 않은 포락탄트 알파, 0.0, 0.2, 0.5 및 0.8 bar의 공기 압력에서 분무화된 포락탄트 알파이다. 상기 폐계면활성제는 본 발명의 바람직한 구현예를 사용하여 분무화되었다.
이 세트의 실험에서, 임의의 처리가 없는 대조군이 포함되었다.
임의의 압력이 가해지지 않고 통과되는 것을 포함하는 모든 분무화된 샘플은 분무화되지 않은 포락탄트 알파만큼 효과적인 것으로 결과가 나왔다(P<0.05, 1-원 ANOVA, 이어서 Tukey 테스트; Graphpad Prism). 분무화의 다른 조건 사이에 통계적으로 유의미한 차이는 발견되지 않았다.
제2 세트에서, 3개의 샘플(각 1ml)을 받았다. 각 샘플에 투여된 폐계면활성제는 각각: 분무화되지 않은 포락탄트 알파, 0.2, 0.5 및 0.8의 공기 압력에서 부무화된 포락탄트 알파이다.
이 세트의 실험에서, 2개의 추가의 군이 포함된다. 임의의 처리가 없는 대조군 및 이미 시판 중인 포락탄트 알파의 배치(batch)로 처리된 군.
동일한 결과가 제2 세트의 실험에서 관찰되었다.
결과가 두 세트에서 일치하기 때문에, 상기 데이터는 모아졌다(도 7). 이들 데이터의 통계적 분석은 이전 결과를 확인해주었다.
결과적으로, 본 발명의 바람직한 구현예에서 사용하는, 분무기의 통과는 조산 토끼 태아 내 포락탄트 알파 효능에 영향을 주지 않는다. 특히 0.2 내지 0.8 bar 사이의 압력에서 분무화는 유의미하게 포락탄트 알파의 효능에 영향을 주지 않고, 비록 다른 분무화 조건 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지는 않았지만, 0.5 bar의 적용이 가장 적절한 것으로 보인다.

Claims (22)

  1. - i) 환자의 인두 영역 내에 액체 약제 흐름을 전달하도록 구성된 적어도 제1채널 및 환자의 인두 영역 내에 가스의 가압된 흐름을 전달하도록 구성된 적어도 제2채널을 포함하는, 환자의 인두후 영역에 도달하도록 구성된 가요성 카테터(flexible catheter);
    - ii) 상기 적어도 제1채널의 제2단부를 향해 액체 약제의 컬럼을 밀어내는 압력을 생성하도록 구성된, 상기 적어도 제1채널의 제1단부에 연결된 제1펌프 수단;
    - iii) 액체 약제의 컬럼과 가압된 가스가 인두강에서 만날 때, 분무화된 약제가 환자의 폐에 전달되도록, 액체 컬럼이 복수의 입자들로 부서지게 하기 위한, 가압된 가스의 흐름을 생성하도록 구성된, 상기 적어도 제2채널의 제1단부에 연결된 제2펌프 수단;
    - iv) 상기 펌프 수단을 제어하도록 구성된 제어 유닛;
    - v) 환자가 흡기 또는 호기 상태인지 결정하기 위해 사용되고, 상기 제1펌프 수단은 흡기 상태에서만 선택적으로 상기 제어 유닛에 의하여 활성화되는, 환자 인두강 내에 압력을 나타내는 값을 측정하기 위한 상기 적어도 제1채널에 연결된 압력 센서;
    를 포함하는, 자발적으로 호흡하는 환자에게 약제를 전달하기 위한 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 제2채널은 제1채널 주위에 배열되는 복수의 채널을 포함하는 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 카테터는 가요성 플라스틱 재료로 만들어지는 시스템.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 카테터는 부분적으로 경질 지지체(scaffolding)를 포함하는 시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 카테터는, 카테터가 에어로졸 치료를 위해 소정의 위치에 있을 때, 적어도 제1 및 적어도 제2채널의 제2단부가 인두강의 벽으로부터 분리되어 유지되도록, 그 외부 표면 상에 배열되는 정위(positioning)를 위한 스페이서(spacer) 수단을 포함하는 시스템.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약제는 에어로졸 상에 있고 폐계면활성제를 포함하는 시스템.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폐계면활성제는 변형된 천연의 폐계면활성제, 인공의 계면활성제 및 재구성된 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 시스템.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 변형된 천연의 폐계면활성제는 포락탄트 알파인 시스템.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 폐계면활성제는 재구성된 계면활성제인 시스템.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 적어도 제2채널은 가압된 공기를 전달하도록 구성되는 시스템.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 시스템은 자발적으로 호흡하는 미숙아에게 약제를 전달하도록 구성되는 시스템.
  12. 삭제
  13. 컴퓨터 프로그램을 저장한 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장 매체로서,
    상기 컴퓨터 프로그램이 상기 컴퓨터에서 실행될 때,
    - 다중 채널 가요성 카테터에 의해 다중 채널 카테터의 적어도 제1채널을 통해 액체 약제의 저압 컬럼을 자발적으로 호흡하는 환자의 인두후강 내에 제공하기 위한 제1펌프 수단을 선택적으로 활성화하는 단계;
    - 다중 채널 카테터의 적어도 제2채널을 통해 가스의 가압된 흐름을 제공하기 위한 제2펌프 수단을 선택적으로 활성화하는 단계; 및
    - 상기 적어도 제1채널에 연결된 압력 센서에 의해, 환자의 흡기 활성을 검출하는 단계;를 수행하도록 구성된 소프트웨어 코드를 상기 컴퓨터 프로그램이 포함하고,
    분무화된 약제가 환자의 폐로 전달되도록, 약제의 액체 컬럼은, 상기 액체 컬럼과 가스의 가압된 흐름이 인두후강에서 만날 때, 복수의 입자들로 부서지고; 다중 채널 카테터의 적어도 제1채널을 통해 액체 약제를 제공하는 단계는 오직 흡기 활성시에만 수행되는 것을 특징으로 하는, 컴퓨터 프로그램을 저장한 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장 매체.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. a) 약제학적으로 허용가능한 수용성 매체에 현탁된 폐계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물; b) 제1항 또는 제2항에 따른 본 발명의 시스템; c) 인두후 영역으로 카테터를 도입하는 것을 용이하게 하는 수단, 또는 카테터를 정위(positioning)하기 위한 수단, 또는 인두후 영역으로 카테터를 도입하는 것을 용이하게 하고 정위(positioning)하기 위한 수단; 및 d) 상기 약제학적 조성물, 상기 시스템 및 상기 정위 수단을 구비하는 용기 수단을 포함하는 키트.
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