PT2110126E

PT2110126E - Utilização inalativa e instilativa de alcanos semifluorados como veículos de substância activa na região intrapulmonar

Info

Publication number: PT2110126E
Application number: PT08007640T
Authority: PT
Inventors: Meinert Professor Dr Hasso
Original assignee: Novaliq Gmbh
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2008-04-18
Publication date: 2012-02-20
Also published as: BRPI0900767A2; AU2009201137A1; ES2377152T3; US8986738B2; CA2662943A1; JP2009256353A; EP2110126B1; TW200950809A; EP2110126A1; US20100008996A1; ES2377152T9; CN101559229A; HK1135043A1; TWI417108B; PL2110126T3; CN101559229B; EP2110126B9; DK2110126T3; ATE532505T1; JP4990929B2

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO INALATIVA E INSTILATIVA DE ALCANOS SEMIFLUORADOS COMO VEÍCULOS DE SUBSTÂNCIA ACTIVA NA REGIÃO INTRAPULMONAR" A saúde dos seres humanos é cada vez mais afectada negativamente por poeiras e gases de exaustão industriais, poeiras finas, bronquite crónica e enfisemas pulmonares. 0 quadro clinico de uma grave insuficiência pulmonar aguda é caracterizado por um distúrbio pronunciado persistente da troca gasosa pulmonar, uma queda extrema da observância do sistema respiratório e um edema pulmonar intersticial e alveolar. A letalidade é apontada até à data como sendo ainda superior a 50%. Uma razão para isso prende-se com a ventilação mecânica muito agressiva que é necessária para manter os gases sanguíneos aproximadamente normais.

Os perfluorocarbonos "PFC", compostos de carbono completamente fluorados, com uma elevada solubilidade para oxigénio, mas com uma densidade muito elevada foram empregues como alternativa terapêutica para a ventilação líquida total (1). Esta ventilação liquida pura é, contudo, tecnicamente difícil de realizar. Por conseguinte, no final dos anos 90 aplicou-se clinicamente, pela primeira vez, a ventilação líquida parcial (Partial Liquid ventilation "PLV") por meio de perfluorocarbonos (2). Neste caso, durante a ventilação gasosa normal, é instilado perfluorocarbono em bolus por via intratraqueal até um volume máximo correspondente à capacidade 1 residual funcional. 0 liquido é distribuído no pulmão através da ventilação e a ventilação gasosa padrão pode prosseguir com pressões respiratórias positivas.

Os alcanos semifluorados "SFA" são conhecidos como agentes auxiliares médicos para a ventilação líquida total ou parcial em intervenções cirúrgicas, para insuflar pulmões afectados por atelectasia e pulmões em colapso (3-5). De acordo com (6), é possível dispersar substâncias activas na forma de microesferas, por meio de surfactantes, em fluorocarbonos e aplicá-las por via intratraqueal. Em (7) é proposta uma emulsão aquosa de fosfolípidos em fluorocarbonos que, quando aplicada como aerossol, melhora supostamente a fluidez do surfactante pulmonar natural. 0 documento WO 97/38579 descreve uma emulsão contendo perfluoro-n-octil-decano, 1-perfluoro-octil-heptano e fosfolípidos como solventes para monóxido de azoto. A emulsão é adequada como agente auxiliar médico para o transporte de monóxido de azoto para a região pulmonar de um doente. 0 aumento da fluidez do surfactante pulmonar nativo mediante a formação de uma emulsão composta por um fluorocarbono e fosfolípidos, sob acção do surfactante redutor de tensão superficial, é conhecido a partir do documento WO 2005/099718.

Além disso, a introdução de óxido de azoto na forma de uma emulsão no pulmão é conhecida a partir do documento WO 97/38579. 2 É objectivo da invenção, criar um agente auxiliar médico com o qual se consegue um transporte de medicamentos para regiões pulmonares e para a corrente sanguínea de um doente.

Este objectivo é solucionado pelas características das reivindicações 1 - 11. As reivindicações dependentes fornecem aperfeiçoamentos vantajosos da invenção. A invenção cria um agente auxiliar médico destinado ao transporte directo de, pelo menos, um medicamento para regiões pulmonares e para a corrente sanguínea de um doente, no qual está previsto, pelo menos, um alcano semifluorado como veículo da substância activa. Neste caso, utiliza-se um alcano semifluorado linear com a fórmula geral RFRH.

Os alcanos semif luorados do tipo RFRH são compostos que consistem num segmento de perfluorocarbono "RF" e num segmento de hidrocarbono "RH", em que grupo hidrocarboneto saturado, ramificado (3-5) . Os compostos F (CF2) n (CH2) mH, com n e m = 2 a 20, são líquidos, incolores, insolúveis em água, físico-química e fisiologicamente inertes. Os pontos de ebulição correlacionam-se com as proporções em massa dos segmentos RF e RH na molécula (Tabelas 1, 2). Os SFA têm densidades entre 1,1 e 1,7 g/cm3, tensões interfaciais e superficiais muito baixas (cerca de 45 e 19 mN/m, respectivamente) e pressões de vapor elevadas (5 a 760 Torr a 25 °C). Os SFA possuem solubilidades gasosas muito elevadas e uma capacidade de espalhamento extraordinariamente elevada, em que esta última é várias vezes superior à dos PFC (8, 9) . 3

Os RFRH não simétricos são compostos anfifilicos como consequência do segmento lipofóbico RF e do segmento lipofilico RH. A lipofilia aumenta com o comprimento da parte RH e diminui inversamente, quando cresce a proporção RF na molécula. Face aos PFC apoiares, em virtude da sua lipofilia, os RFRH possuem uma boa capacidade de dissolução para hidrocarbonetos e seus derivados, assim sendo também para muitas substâncias activas ou medicamentos. Neste caso, quando cresce a proporção de RH na RFRH aumenta a solubilidade de compostos orgânicos. (No caso de aplicação, as substâncias activas em questão têm de ser empregues na sua forma base, logo não como cloridratos, fosfatos ou sais alcalinos tornados hidrossolúveis).

As substâncias activas estão dissolvidas no solvente SFA puramente fisicamente em fase homogénea, consoante o grau de distribuição de < 100 nm, na forma de dispersão coloidal até molecular.

Resultam disto as seguintes excelentes propriedades da invenção: - Assegurar da troca gasosa entre o ar alveolar e o sangue que flui nos capilares pulmonares,

Elevada actividade interfacial devido às baixas tensões interfacial e superficial, - Capacidade de espalhamento muito elevada, - Veículo em virtude das solubilidades de hidrocarbonetos, seus derivados, tais como substâncias activas e medicamentos. 4 0 transporte de substâncias activas para as regiões pulmonares pode ser feito pela via - da aplicação inalativa e - da ventilação líquida parcial ou total.

Neste caso, é possível depositar substâncias activas na forma homogeneamente dissolvida sobre a membrana alveolocapilar, - transportar substâncias activas, por passagem pela membrana alveolar, para o sangue que flui pelos capilares, ou - remover substâncias nocivas da superfície pulmonar. 0 aproveitamento da superfície de troca muito grande por esta via, permite a aplicação de substâncias activas, que não é possível, ou é-o dificilmente, pela via convencional, por via oral ou por injecção.

Em virtude das elevadas actividades interfaciais, as mucosidades que aderem de forma viscosa sobre a superfície alveolar são deslocadas da interface, o que contribui para a terapia de mucoviscidose. Também pode ser assim reduzido o perigo da asfixia devido a resíduos de mucosidades nos pulmões de prematuros. Além disso, o excelente efeito de espalhamento pode ser aproveitado para a infiltração ou penetração em regiões de enfisemas pulmonares. 5

Como é conhecido, os medicamentos que são distribuídos na forma de pó são utilizados em aplicações pulmonares como aerossóis, por meio de métodos de pulverização correntes. Mesmo quando um aerossol deste tipo consiste num PFC facilmente volátil como gás propulsor, este é, nesse caso, apenas um sistema heterogéneo, consistindo em partículas de substância activa, gotículas de PFC e eventualmente ar. Dado que os PFC não possuem qualquer capacidade de dissolução para hidrocarbonetos e seus derivados, também não o possuem para medicamentos.

Quando aplicados por via oral, estes aerossóis heterogéneos apenas são capazes de alcançar o sistema alveolar numa proporção muito reduzida, sendo antes retidos já anteriormente, na traqueia e brônquios.

Deposição de substâncias activas sobre o sistema alveolar por aplicação por via inalativa ou instilativa

Os medicamentos descritos de acordo com a invenção consistem em soluções homogéneas de substâncias activas, na forma de dispersão coloidal no solvente de RFRH, em que os segmentos RH dos SFA estão associados aos grupos de hidrocarbonetos das aglomerações de substâncias activas e os segmentos RF estão orientados para o exterior (9). As micelas aproximadamente esféricas a elípticas assim formadas têm uma ordem de grandeza entre 100 nm a 1 nm. A concentração da substância activa é dependente da sua solubilidade nos SFA e da relação RF/RH destes. Quanto mais 6 finamente distribuída for a substância a dissolver, e consequentemente maior o seu desenvolvimento superficial, tanto melhor o envolvimento com moléculas de solvente e, com isso, também a solubilidade.

De modo a depositar as substâncias activas tão rapidamente quanto possível sobre a membrana alveolar, é necessário aplicar soluções de substância activa saturadas ou, no mínimo, altamente concentradas. Deste modo, quando o solvente é exalado, a solubilidade da substância activa é excedida num intervalo de tempo relativamente curto, alcançando-se, com isso, a sua deposição.

Quanto maiores forem os agrupamentos de moléculas deixados para trás, mais provável é a sua permanência sobre a membrana. 1. Aplicação via inalativa na forma de aerossóis

Uma solução de substância activa no SFA pode ser vaporizada ou nebulizada, de forma puramente física ou mecânica, por meio de ar, ar enriquecido com oxigénio ou uma mistura gasosa que mantenha a respiração. Quando, como solventes, são empregues RFRH com um ponto de ebulição baixo ou uma pressão de vapor elevada (4, tabelas 1, 2), estes actuam logo à temperatura ambiente até à corporal como gás propulsor endógeno ao sistema. A proporção da soma de SFA + substância activa e oxigénio no gás de respiração perfaz aproximadamente 20 até, no caso extremo, 100%. Devido à elevada capacidade de espalhamento 7 dos SFA, com a aplicação inalativa é possível alcançar também as áreas pulmonares primariamente danificadas, em particular as atelectáticas. Durante a respiração, em virtude da sua elevada pressão de vapor à temperatura corporal, as moléculas de solvente são sucessivamente exaladas a partir destas micelas depositadas sobre a membrana alveolar, enquanto as substâncias activas menos voláteis permanecem depositadas. 2. Aplicação instilativa na forma de soluções por meio de ventilação liquida parcial (VLP)

Uma solução de substância activa em SFA pode ser aplicada em bolus por meio de tubo endotraqueal ou de um broncoscópio.

Por via instilativa é possível administrar quantidades maiores de substância activa. Em virtude da maior quantidade total de solução aplicada , o processo de exalação do solvente dura mais tempo que no caso da aplicação de aerossol, por outro lado, com a aplicação instilativa é possível alcançar mais áreas pulmonares atelectáticas.

Existem três vias para as substâncias activas depositadas por via inalativa ou instilativa:

Estas actuam como medicamento sobre a membrana.

Estas são envolvidas pela mucosidade e são assim novamente expelidas. 8

Estas passam a membrana, quando a sua dimensão de partícula perfaz < 1 nm. São substâncias activas para a aplicação inalativa ou instilativa, de acordo com a invenção, com efeito depósito sobre a membrana alveolar os agentes citostáticos, virostáticos, bacteriostáticos, antiasmáticos, anti-histamínicos, proteínas, em particular, factores de crescimento, péptidos, vitaminas, bem como, entre outros, medicamentos anti-inflamatórios, broncodilatadores, estimuladores da circulação. Devido à necessidade de solubilidade no SFA, são preferidos os representantes dos respectivos grupos de substâncias activas, cujas estruturas moleculares possuem a polaridade, que actua para o exterior, mais reduzida.

Transferência de substâncias activas através da membrana alveocapilar

Na respiração, para além da troca vital dos gases sanguíneos, passam diferentes espécies pela membrana alveolar para chegar à corrente sanguínea. No entanto, também podem ser exaladas substâncias pela membrana provenientes da corrente sanguínea.

Sabe-se assim da pesquisa sobre substitutos de sangue, que os perfluorocarbonos, que foram previamente introduzidos na forma emulsionada na corrente sanguínea, são exalados quase quantitativamente pelo pulmão. 9

De modo a ser possível transportar as substâncias activas, de acordo com a invenção, para a corrente sanguínea, estas têm de ser definidas pelas suas propriedades físico-químicas, a sua estrutura molecular e uma dimensão de partículas situada na gama nano de cerca de 1 a 0,1 nm. Tal como descrito anteriormente, a distribuição fina ocorre logo quando a substância activa se dissolve no SFA.

Quando as substâncias activas estão presentes no solvente ainda como agrupamentos de moléculas, cominui-se adicionalmente por acção de métodos físicos, tal como o homogeneizador Ultra-Turrax, homogeneizador por força de cisalhamento tipo Gaulin ou ultra-sons. Estas aduções de energia estão associadas a um aquecimento, pelo que é necessário arrefecer durante a homogeneização.

De modo a excluir uma degradação da composição química das substâncias activas nestes métodos de homogeneização altamente eficazes, o processo tem de ser realizado sob gás protector e controlo contínuo. O envolvimento com moléculas de solvato protege o substrato de coagulação reversível ou de amadurecimento de Ostwald, os produtos prontos devem ser, contudo, armazenados em condições de frio. Só depois é que se pode efectuar a dosagem com oxigénio. É desejável que sejam empregues substâncias activas que já tenham sido previamente produzidas na gama nano ou que sejam preparadas ab initio, no solvente, SFA nessa gama de partículas.

Uma vez exalado o solvente e estando as substâncias activas depositadas de forma finamente distribuída sobre a membrana, o 10 processo de transferência adicional é independente do facto de ter sido precedido de uma aplicação por via inalativa ou instilativa.

Desde que as moléculas de solvato adiram de forma relativamente sólida à camada exterior da substância activa, o que é conseguido devido a uma boa interacção estérica e físico-química entre solvente e substrato, podem ser também depositadas substâncias activas como um envoltório de solvato em monocamada. 0 trânsito das substâncias activas através da membrana alveolar e a absorção na corrente sanguínea ou no plasma e o transporte adicional na corrente sanguínea é um processo controlado pela difusão no tempo.

Este é determinado pelas propriedades físico-químicas, pela dimensão e pela estrutura tridimensional das partículas. A passagem é tanto mais fácil, quanto menos complexas forem as ligações moleculares ou as moléculas, quanto menos impedimentos estéricos, quanto menos grupos funcionais polarizantes. Tal como descrito anteriormente, podem ser transferidas substâncias activas muito pequenas, envolvidas ainda com uma monocamada de moléculas de solvato. A condição para tal é a forma e a estabilidade destas micromicelas. Estas pequenas partículas estão envolvidas com as moléculas de solvato de um modo tal que os seus grupos RF estão orientados uniformemente para fora. Disto resulta uma espécie total que já não é polarizável, cuja passagem não é praticamente impedida. A cinética do processo de transferência é, assim sendo, controlada primariamente pela dimensão das partículas. Quanto 11 mais molecularmente dispersadas estão as partículas, tanto maior é com isso o seu desenvolvimento superficial, tanto mais eficaz é a interacção com as forças capilares que actuam em ambos os lados da membrana e com isso a transferência. 0 transporte intrapulmonar de substância activa, por meio de alcanos semifluorados, para a corrente sanguínea, reivindicado em termos inventivos, é particularmente adequado para os medicamentos cuja aplicação está, de outo modo, associada a uma infecção frequente, por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. A aplicação intrapulmonar serve também para doenças crónicas cujo tratamento com uma medicação recidiva está associado a medicamentos não disponíveis para via oral, ou pouco eficazes por via oral, ou cuja aplicação oral conduz a efeitos secundários severos. 0 transporte intrapulmonar serve também para as substâncias activas que, devido à sua decomponibilidade, não resistiriam à via gastrointestinal.

Utilização de alcanos semifluorados para o transporte de substâncias activas na ventilação liquida total (VLT) A utilização de SFA para a ventilação líquida total está patenteada em (3-5). Novo, em termos inventivos, é, e como descrito anteriormente para a aplicação instilativa na VLP, o facto de no caso da VLT também ser possível aplicar SFA saturados ou parcialmente saturados com oxigénio, com substâncias activas dissolvidas.

Tais aplicações são particularmente interessantes quando se pretende alcançar ou insuflar muito rapidamente total ou quase 12 totalmente regiões pulmonares atelectáticas e, com isso, aplicar simultaneamente substâncias activas.

Isto refere-se, em particular, a substâncias mucoliticas e anti-espásmicas, broncodilatadoras, tensioactivas, anti-inflamatórias ou anti-isquémicas.

Exemplos para esta forma de aplicação são o desprendimento e remoção de mucosidade aderente de forma viscosa dos pulmões de prematuros, bem como na mucoviscidose, a remoção de substâncias nocivas e poluentes ambientais, inorgânicos ou orgânicos, encapsulados em mucosidades, a remoção de depósitos de alcatrão dos brônquios e alvéolos, entre outros.

Utilização intrapulmonar de alcanos semifluorados na forma de emulsões aquosas água/óleo ou óleo/água como veiculo de substância activa

Em (3-5) é descrita a utilização de SFA para a preparação de emulsões aquosas óleo/água ou água/óleo por meio de emulsionantes biocompativeis, para uma dada solubilidade gasosa.

Em emulsões deste tipo são também simultaneamente solúveis substâncias activas para a medicina pulmonar. No caso das emulsões óleo/água, as substâncias activas podem ser melhor empregues na forma de cloridratos, fosfatos ou sais alcalinos hidrossolúveis, em vez da sua forma base.

Assim sendo, em virtude da solubilidade de medicamentos e em virtude da simultânea solubilidade de gases respiratórios 13 nestes sistemas, descreve-se a utilização destas emulsões em combinação com as substâncias activas mencionadas anteriormente para a aplicação intrapulmonar, para a medicina pulmonar. As emulsões óleo/água ou água/óleo podem ser aplicadas por via inalativa ou como aerossóis ou por via instilativa como líquidos.

Exemplo 1

Preparou-se uma solução de 6000 mg de ibuprofeno em 1 L de F6H8, esterilizada por calor, como material base e disponibilizou-se para a experiência clínica em 7 porcos.

Os resultados obtidos comprovam que a aplicação de uma solução de SFA-ibuprofeno por meio de instilação intratraqueal conduz a uma ressorção sistémica rápida. Para um volume de sangue de cerca de 70 mL/kg de KG em porcos, mais de 55% do ibuprofeno dissolvido em SFA são logo reabsorvidos sistemicamente, num intervalo de poucos segundos. Não tiveram lugar quaisquer reacções secundárias sistémicas tóxicas ((10), relatório da pesquisa interno em anexo).

Exemplo 2

Preparou-se uma solução saturada de 31000 mg de alf a-tocof erol em 1 L de F6H8, esterilizada por calor, como material base. Na experiência clínica em porcos, esta solução foi instilada em bolus por via intratraqueal. Neste caso, não se verificou qualquer passagem do medicamento para a corrente 14 sanguínea. 0 medicamento permaneceu na região alveolar após exalação do SFA.

Exemplo 3

Preparou-se uma solução de 37000 mg de palmitato retinol em 1 L de F4H6, esterilizada com calor, como material base e depositou-se em condições estéreis em recipientes de vidro de 50 mL. 0 conteúdo destes recipientes pode ser aplicado por meio de pulverizadores pressurizados como aerossol ou por via intratraqueal, por meio de um broncoscópio.

Exemplo 4

Deposita-se uma solução saturada de 30 mg de 5-fluorouracil em 1 L de F6H8, por filtração em condições estéreis por meio de filtros estéreis de 0,2 micrómetros, em recipientes de vidro de 20 mL. 0 conteúdo destes recipientes pode ser aplicado como aerossol vaporizado por meio de métodos de nebulização conhecidos, bem como com os dispositivos conhecidos da anestesia para vaporizar anestésicos líquidos e por via inalativa.

Exemplo 5

Dissolve-se bromo-hexina em F2H2 até à saturação a 23 °C.

Submete-se a solução a filtração estéril sob arrefecimento, por meio de filtros de 0,2 micrómetros e deposita-se, em condições estéreis, em recipientes de 20 mL, de vidro ou alumínio, 15 equipados com injector e fecho de pressão. Com a abertura do fecho, a solução é pulverizada como aerossol, acima dos +23 °C, devido à pressão de vapor do solvente, como propelente endógeno ao sistema.

Exemplo 6

Dissolve-se ibuprofeno a 25 °C até à saturação em 30% v/v de F2H3i e 70% de F2H3. Submete-se a solução a filtração estéril e armazena-se, em condições estéreis, em recipientes de 20 mL, de vidro ou alumínio, equipados com injector e fecho de pressão. Com a abertura do fecho, o conteúdo é pulverizado como aerossol, acima dos +35 °C, devido às pressões de vapor dos SFA.

Exemplo 7 solução de exclusão de estéreis. recipientes

Homogeneiza-se, por meio de ultra-sons, uma 120 mg de oseltamivir (TamifluR) em 1 L de F4H6, sob substâncias da atmosfera e em condições Subsequentemente esteriliza-se unidades de 20 mL em de vidro com calor, a 133 °C.

Exemplo de referência 8

Para preparar uma emulsão água/óleo homogeneizam-se por meio de um homogeneizador de alta pressão, sob arrefecimento, 5% v/v de água, 0,02 p/v de ambroxol-HCL, 5,0 p/v de lípidos de gema de ovo e 95% v/v de F6H8. Em seguida submete-se a emulsão 16 opaca a filtração estéril e armazena-se em unidades de 10 mL a + 5 °C. A emulsão pode ser aplicada por via inalativa, como aerossol pulverizado por meio de ultra-sons, ou por via instilativa, como liquido.

Literatura (1) L . (2) C. (3) H. (4) H. (5) H. (6) L . (7) M. (8) H. (9) Y. (10) R. C. Clark, F. Gollan: Science 152 (1966) 1755 L. Leach et al: Crit Care Med. 21 (1993) 1270 Meinert: Documento WO 97/12852 (1997)

Meinert: Documento EP 0965334 BI Meinert: Documento US 6486212 (2002). A. Dellamary et al.: Documento US 7205343 B2 (2007) P. Krafft et al.: Documento WO/2005/099718 (2005)

Meinert, T. Roy: Eur.J.Ophthalmol. 10 (2000) 189 K. Kirn et al.: Eur.J.Ophthalmol. 15 (2005) 627 Kuhlen, R.Benzberg: Forschungsbericht GB-FM 372037,

Klinikum RWTH Aachen/firma Novaliq Heidelberg

Tabela (1)

Exemplos de alcanos semifluorados do tipo RFRH e seus isómeros com pontos de ebulição (°C):

Composto Abreviatura P.E. CF3CF2CH2CH3 F2H2 23 CF3CF2 (CH2) 2CH3 F2H3 60 17 (continuação)

Composto Abreviatura P.E. 0 CF3CF2(CH2) 7CH3 F2H8 159 CF3(CF2) 2CH2CH3 F3H2 41 CF3(CF2 ) 2 (CH2) 2CH3 F3H3 65 CF3(CF2) 2(CH2) 7CH3 F3H8 172 CF3(CF2) 3CH2CH3 F4H2 67 CF3(CF2) 3(CH2) 3CH3 F4H4 129 CF3(CF2 ) 3 (CH2) 4CH3 F4H5 134 CF3(CF2 )3<CH2) 5CH3 F4H6 163 CF3(CF2' ) 3 (CH2) 6CH3 F4H7 184 CF3(CF2 ) 3 (CH2) 7CH3 F4H8 196 CF3(CF2 )5CH2CH3 F6H2 123 CF3(CF2 ) 5 (CH2) 3CH3 F6H4 157 CF3(CF2 ) 5 (CH2) 5CH3 F6H6 187 CF3(CF2 ) 5 (CH2) 7CH3 F6H8 223 CF3(CF2 )5(CH2) iiCH3 F6H12 290 CF3CF2CH(CH3) 2 F2H3Í 36 (CF3)2CFCH2CH3 F3ÍH2 38 CF3(CF2 )2CH(CH3) 2 F3H3Í 60 (CF3)2CFCH(CH3)2 F3ÍH3Í 64 18

Passagem da literatura (10)

Relatório interno de investigação da Clinica Universitária do Instituto Superior Técnico da Renânia Vestefália (RWTH) Aachen, Clinica de Medicina Intensiva Cirúrgica, director Prof. Dr. R Kuhlen, orientador do projecto Dr. R. Bensberg. Número de projecto de investigação e desenvolvimento: GB-FM372037, por ordem de Novraliq GmbH Heidelberg, 15.06.07

Relatório provisório relativo à aplicação de substâncias activas mediante ventilação liquida parcial com alcanos semifluorados: Cinética de ressorção de ibuprofeno 1. Introdução

Este estudo pretende, por conseguinte, pesquisar, em primeiro lugar, a possibilidade de uma aplicação de ibuprofeno por meio de VLP com SFA. Para o efeito, é elaborada uma detecção da cinética de ressorção numa comparação intragrupal como objectivo principal. 2. Material e métodos

Após a aprovação pela autoridade competente (Administração Regional de Colónia, n° processo: 9.9310.50.203.2 AC 38, 1/07) realizou-se a experiência em 7 porcos (fêmeas, raça Deutsche Landrasse, 29,3 ± 1,8 kg de peso corporal). 19 A pré-medicação efectuou-se, em primeiro lugar, com 4 mg/kg de PC de azaperona e 1 mg de atropina e, após 20 min, também com 10 mg/kg de PC de cetamina por via intramuscular. Após 20 minutos, perfurou-se uma veia da orelha e aplicou-se uma perfusão. Iniciou-se e prosseguiu-se a anestesia segundo os critérios habituais na medicina humana (inicio com tiopental, entubação, ventilação com 100% de oxigénio, prosseguimento da anestesia até ao final do ensaio com administração contínua de fentanil e tiopental). A profundidade da anestesia foi controlada com base nos critérios habituais na anestesia, tais como a subida da pressão sanguínea e da frequência cardíaca. A bexiga foi cateterizada para drenar a urina. Em condições de esterilidade, introduziu-se um cateter arterial na artéria femoral (para medir a pressão sanguínea arterial e para colheita sanguínea arterial) utilizando-se a técnica de Seldinger, bem como um cateter cardíaco direito por meio de uma passagem na veia femoral (para medir a pressão venosa central, a pressão na artéria pulmonar, o volume cardiaco, bem como para a colheita a partir da artéria pulmonar). Os animais foram ventilados, em primeiro lugar, com um volume de respiração de 8 mL/kg de PC, uma frequência de 20-30/min (valor alvo para a PaC02, 30-40 mm/Hg), uma relação inspiração/expiração de 1:1 e uma pressão endoexpiratória positiva de 5 mbar. Com o início da cateterização iniciou-se uma perfusão continua de uma solução electrolítica de 0,1 mL/kg de PC/min até ao final do ensaio.

Após a medição de partida (BL; linha basal) de todos os parâmetros (hemodinâmica sistémica e pulmonar, troca gasosa pulmonar, parâmetros de ventilação, análise de gases sanguíneos arteriais e venosos mistos com hemoximetria, controlo arterial 20 do quadro sanguíneo, nível sérico de ibuprofeno) foram instilados, respectivamente, 5 mL/kg de PC de uma solução de SFA + 6 g/L de ibuprofeno por via intraqueal.

Em seguida, todos os parâmetros acima mencionados foram determinados após, respectivamente, 30, 60, 90 e 120 min, adicionalmente determinou-se o nível sérico de ibuprofeno, imediatamente após a instilação (0 min), bem como após 5, 10, 15 e 45 min, respectivamente. 3. Resultados

Todos os animais revelaram um decurso estável relativamente à hemodinâmica e à troca gasosa (comparar tabela 1). A concentração sérica de ibuprofeno alcançou o seu valor máximo logo poucos segundos após a instalação da solução de SFA-ibuprofeno e caiu depois de forma estritamente monótona no período de tempo adicional (comparar 2.2) 4. Discussão/conclusao

Os dados obtidos comprovam a hipótese que a aplicação de uma solução saturada de SFA-ibuprofeno por meio de instalação por via intratraqueal conduz a uma rápida ressorção sistémica do ibuprofeno. Se o ponto de partida for um volume sanguíneo médio de cerca de 70 mL/kg de PC em porcos da raça Deutschen Landrasse, então, logo num intervalo de poucos segundos, são 21 ressorvidos sistemicamente mais de 55% do ibuprofeno dissolvido em SFA.

Além de comprovar a adequabilidade de SFA como veiculo para uma aplicação sistémica de ibuprofeno, estes resultados fortalecem as hipóteses que SFA também revelam esta propriedade de veiculo para outras substâncias activas, bem como, no caso de uma solução não saturada, que também é possível uma aplicação local nos alvéolos, sem efeitos secundários sistémicos. Este último caso, em particular, poderá significar uma opção terapêutica nova e muito potente no tratamento de insuficiência pulmonar aguda, dado que poderão ser aplicadas localmente substâncias activas altamente eficazes, por exemplo, sem quaisquer efeitos secundários sistémicos potencialmente tóxicos.

Tabela 1: 0 min 30 min 60 min 90 min 120 min FC 100 ± 14 93 ± 10 87 ± 12 85 ± 11 84 ± 11 PAM 113 + 12 122 ± 11 115 + 9 116 + 9 117 ± 14 PAPM 16, 0 ± 4,7 18, 9 ± 3,4 17,9 ± 3,4 17,0 ± 2,9 15, 6 ± 2,4 PVC 5,4 ± 2,8 4,3 ± 3,0 4,1 ± 2,5 4,1 ± 1,9 3,4 ± 1,5 POPC 5,7 ± 2,8 5,4 ± 2,5 5,4 ± 2,4 5,1 ± 2,1 5,0 ± 2,4 VMC 4,6 ± 0,9 4,4 ± 0,9 4,0 ± 0,7 3,9 ± 0, 8 3,8 ± 0,6 FR 27, 0 ± 0, 6 27,1 ± 0, 9 27,1 ± 0,9 27,1 ± 0,9 27,1 ± 0,9 vmr 6,2 ± 0,5 6,3 ± 0,3 6,3 ± 0,4 6,3 ± 0,4 6,3 ± 0,3 PIP 18, 0 ± 1,3 19, 7 ± 1,1 19,3 ± 1,0 18,9 ± 1,1 19, 1 ± 1,5 PIM 10, 4 ± 0,5 11, 0 ± 0, 6 11,0 ± 0,6 11,0 ± 0,6 11, 0 ± 0, 6 Vc/PC 7,8 ± 0,6 8,0 ± 0,5 7,9 ± 0,5 8, 0 ± 0,5 8,0 ± 0,5 Pa/02 511 ± 33 346 ± 82 340 ± 64 341 ± 63 353 ± 40 Pa/C02 36,6 ± 3, 8 34, 0 ± 3,3 32,9 ± 3,4 32,5 ± 3,3 32, 9 ± 3,7 22 FC (Frequência cardíaca, min-1) ; PAM (pressão arterial média, mmHg); PAPM (pressão arterial pulmonar média, mmHg); PVC (pressão venosa central, mmHg); POPC (pressão de oclusão pulmonar capilar mmHg); VMC (volume-minuto cardíaco, L/min); FR (frequência respiratória, min-1) ; VMR (volume-minuto respiratório, L/min); PIP (pressão inspiratória de pico, cmH20) ; PIM (pressão inspiratória média, cmH20) ; Vc/PC (volume corrente por kg de peso corporal, mL) ; Pa02 (pressão parcial de oxigénio arterial, mmHg); PaC02 (pressão parcial de dióxido de carbono arterial, mmHg).

Lisboa, 8 de Fevereiro de 2012 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição médica destinada à utilização na terapia consistindo numa solução para o transporte directo de, pelo menos, um medicamento para regiões pulmonares de um doente, contendo um veiculo e, pelo menos, uma substância activa, em que o veículo é, pelo menos, um alcano semifluorado do tipo RFRH, em que RF é um grupo perfluoroalquilo linear ou ramificado e RH um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, em que o comprimento dos segmentos RF e RH é, respectivamente, entre 2 e 20, em que a, pelo menos uma, substância activa está dissolvida no veiculo na forma de dispersão coloidal até molecular, numa concentração tal, que esta é depositada quando o alcano semifluorado é exalado; em que a, pelo menos uma, substância activa é seleccionada do grupo de substâncias mucoliticas e anti-espásmicas, broncodilatadoras, tensioactivas, anti-inflamatórias ou anti-isquémicas; ou em que, a, pelo menos uma, substância activa é seleccionada do grupo dos agentes citostáticos, virostáticos, bacteriostáticos, antiasmáticos, anti-histaminicos, medicamentos anti-inflamatórios, brocodilatadores, estimulantes da circulação, proteínas, em particular factores de crescimento, péptidos, vitaminas.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a substância activa estar dissolvida de forma saturada ou, no mínimo, de forma altamente concentrada no alcano semifluorado. 1
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada por a solução composta por substância activa e alcano semifluorado estar presente na forma de micelas.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores numa forma adequada para a aplicação por via de inalação como aerossol ou para a aplicação por via de instilação.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta estar presente numa forma destinada a uma aplicação inalativa.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores destinada à utilização para o transporte de substância activa para regiões pulmonares ateletácticas.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a substância activa contida ter uma dimensão de partículas na gama de 100 nm a 1 nm.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as partículas de substância activa estarem envolvidas com moléculas de solvato, em particular com um envoltório de solvato em monocamada.
9. Composição médica destinada à utilização na terapia de mucoviscidose consistindo numa solução para o transporte directo de, pelo menos, um medicamento para regiões pulmonares de um doente, contendo um veículo e, pelo 2 menos, uma substância activa, em que o veículo é, pelo menos, um alcano semifluorado do tipo RFRH, em que RF é um grupo perfluoroalquilo linear ou ramificado e RH um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, em que o comprimento dos segmentos RF e RH é, respectivamente, entre 2 e 20, em que a, pelo menos uma, substância activa está dissolvida no veículo na forma de dispersão coloidal a molecular, numa concentração tal, que esta é depositada quando o alcano semifluorado é exalado.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a substância activa ser uma substância orgânica.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 destinada à penetração em regiões de enfisema pulmonar. Lisboa, 8 de Fevereiro de 2012 3