BRPI0900767A2 - dispositivo médico contendo alcanos semi-fluorados para transporte de substáncia ativa na área intrapulmonar bem como uso dos referidos alcanos semi-fluorados - Google Patents

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Abstract

DISPOSITIVO MEDICO CONTENDO ALCANOS SEMI-FLUORADOS PARA TRANSPORTE DE SUBSTáNCIA ATIVA NA REA INTRAPULMONAR BEM COMO USO DOS REFERIDOS ALCANOS SEMI-FLUORADOS.A presente invenção refere-se a um dispositivo médico para o transporte direto de pelo menos um fármaco para regiões pulmonares de um paciente, em que é fornecido como o veículo para pelo menos uma subs- tância ativa pelo menos um alcano semifluorado no qual a pelo menos uma substância ativa é simplesmente dissolvida fisicamente em uma fase homo- gênea.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITI-VO MÉDICO CONTENDO ALCANOS SEMI-FLUORADOS PARA TRANS-PORTE DE SUBSTÂNCIA ATIVA NA REA INTRAPULMONAR BEM COMOUSO DOS REFERIDOS ALCANOS SEMI-FLUORADOS".
A saúde dos seres humanos vem cada vez mais sendo afetadaafeta negativamente por poeiras industriais e gases perdidos, poeiras finos,bronquite crônica e enfisema pulmonar. Os sintomas de insuficiência pul-monar aguda severa caracterizam-se por um distúrbio constantemente pro-nunciado na troca de gases pulmonares, uma queda extrema na compla-cência do sistema respiratório e edema intersticial e pulmonar alveolar. AIetalidade ainda hoje está estimada em mais de 50%. Um motivo para tantoé a ventilação mecânica altamente agressiva necessária para manter os ga-ses sangüíneos aproximadamente normais.
Perfluorocarbonos 'PFCs', compostos à base de carbono com-pletamente fluorados, com alto nível de solubilidade para oxigênio, mas dedensidade muito alta, vêm sendo usados como alternativas terapêuticas pa-ra ventilação líquida total (1). Essa ventilação líquida pura no entanto é tec-nicamente difícil de ser implementada. Por conseguinte, no final dos anosnoventa a ventilação líquida parcial (PLV) por meio de perfluorocarbonos foiclinicamente usada pela primeira vez (2). Nesse caso, durante a ventilaçãogasosa normal, o perfluorocarbono é instilado por via intratraqueal como umbolo até um volume máximo, correspondente à capacidade residual funcio-nal. O líquido é distribuído no pulmão devido à ventilação e a ventilação ga-sosa padrão pode ser continuada com pressões respiratórias positivas.
Os alcanos semifluorados "SFAs" são conhecidos como auxilia-res médicos para ventilação líquida completa ou parcial em intervençõescirúrgicas, para inflar pulmões atelectásicos ou pulmões em colapso (3-5).De acordo com (6) substâncias ativas na forma de microesferas podem serdispersadas por meio de tensoativos em fluorcarbonos e aplicadas por viaintratraqueal. (7) propõe uma emulsão aquosa de fosfolipídios em fluorcar-bonos que, aplicada como um aerossol, se acredita melhorar a fluidez dotensoativo pulmonar natural.O problema da invenção é fornecer um dispositivo médico com aajuda do qual se obtém o transporte de fármacos para regiões pulmonares.
Esse problema é resolvido pelos aspectos da reivindicação 1.As reivindicações anexas apresentam desenvolvimentos vantajosos da in-venção.
A invenção fornece um dispositivo médico para o transporte di-reto de pelo menos um fármaco para regiões pulmonares de um paciente,no qual pelo menos um alcano semifluorado é oferecido como o veículo dasubstância ativa. De preferência é usado um alcano semifluorado de cadeiareta da fórmula geral RGRH.
Alcanos semifluorados do tipo RFRH são compostos que com-preendem um segmento perfluorocarbono 'RF' e um segmento hidrocarbo-neto 'RH', onde RF é um grupo perfluoralquil de cadeia reta ou ramificada eRH é um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada (3-5).
Os compostos F(CF2)n(CH2)mH, com η e m = 2 a 20, são líquidos, incolores,insolúveis em água, física, química e fisiologicamente inertes. Os pontos deebulição estão relacionados às proporções em massa dos segmentos RF e
RH na molécula (vide Tabela 1 e Figura 1). Os SFAs têm densidades de 1,1a 1,7 g/cm , têm tensões interfaciais e superficiais muito baixas (cerca de 45a 19 mM/m, respectivamente) e pressões de vapor altas (0,67 a 101,32 KPa(5 a 760 Torr) a 25°C). Os SFAs têm níveis muito altos de solubilidade emgás e uma capacidade de espalhamento extremamente alta, esta últimasendo um múltiplo maior que aquele dos PFCs (8, 9).
Os RFRHs não-simétricos são compostos anfifílicos em conse-quência do segmento RF lipofóbico e do segmento RH lipofílico. A Iipofiliaaumenta com o comprimento da parte RH e cai inversamente com uma pro-porção crescente de RF na molécula. Em comparação com PFCs não-polares, os RFRHs, devido a sua lipofila, têm uma boa capacidade de disso-lução para hidrocarbonetos e derivados dos mesmos, e por conseguintetambém para muitas substâncias ativas ou fármacos. Nesse contexto, a so-lubilidade em compostos orgânicos aumenta no RFRH, com uma proporçãocrescente de RH. (Na situação de uso as substâncias ativas em questãodevem ser usadas na forma de sua base, isto é, não como cloridratos, fosfa-tos ou sais alcalinos que foram transformados em solúveis em água).
As substâncias ativas são dissolvidas no solvente SFA de formapuramente física na fase homogênea, dependendo do respectivo grau dedistribuição de < 100 nm, de maneira dispersa coloidal a molecular.
Resultam daí as excelentes propriedades da invenção a seguir:
- garantir a troca de gases entre o ar alveolar e o fluxo sangüí-neo nos capilares pulmonares,
- alta atividade interfacial devido às baixas tensões interfacial esuperficial,
- capacidade de espalhamento muito alta,
- veículo com base nas solubilidades dos hidrocarbonetos, seusderivados tais como substâncias ativas e fármacos.
O transporte de substâncias ativas para as regiões pulmonarespode ser efetuado por meio de:
- aplicação inalativa, e
- ventilação líquida parcial ou total.
Neste contexto
- as substâncias ativas podem ser depositadas em forma dissol-vida homogênea na membrana alveolocapilar,
- as substâncias ativas podem ser transportados por passagematravés da membrana alveolar até o sangue que circula pelos capilares, ou
- as substâncias nocivas são removidas da superfície do pul-mão.
Por se fazer uso da área de troca muito grande, as substânciasativas podem ser aplicadas dessa maneira, o que mal é possível ou total-mente impossível da maneira convencional, por via oral ou por injeção.
Devido aos altos níveis de atividade interfacial, os mucos ade-rentes de forma viscosa à superfície alveolar são deslocados da interface, oque contribui para a terapia de mucovicidose. O risco de asfixia devido aresíduos mucosos nos pulmões de bebês prematuros também pode ser re-duzido dessa maneira. Além disso o excelente efeito de espalhamento podeser usado para infiltração sob as regiões de enfisema pulmonar ou para pe-netração nessas regiões.
Como se sabe, fármacos que são distribuídos na forma de póestão envolvidas em aplicação pulmonar por meio de métodos de atomiza-ção atuais na forma de aerossóis. Mesmo que tal aerossol compreenda umPFC facilmente volátil como gás propelente, este apenas envolve um siste-ma heterogêneo compreendendo partículas da substância ativa, gotas dePFC e possivelmente ar. Ao que diz respeito, PFCs não possuem capaci-dade de dissolução para hidrocarbonetos e seus derivados, e portanto tam-pouco para fármacos.
Em aplicação oral, esses aerossóis heterogêneos podem chegaro sistema alveolar somente em uma proporção muito pequena, uma vez queeles ficam retidos na traqueia e nos tubos brônquicos.Depositando substâncias ativas no sistema alveolar por aplicação inalativaou instilativa
Os fármacos descritos de acordo com a invenção compreendemsoluções coloidais-dispersas homogêneas de substâncias ativas no solventeRFRH, onde os segmentos RH dos SFAs estão associados aos grupos hi-drocarboneto dos agrupamentos de substâncias ativas e os segmentos RFestão voltados para fora (9). As micelas aproximadamente esféricas a elíp-ticas formadas dessa maneira são da ordem de grandeza de 100 nm a 1nm.
A concentração da substância ativa depende de sua solubilidadeno SFA e de sua proporção RF/RH. Quanto mais fina a substância a serdissolvida, e portanto quanto maior seu desenvolvimento superficial, conse-quentemente melhor sua união com as moléculas de solvente e portantotambém sua solubilidade.
Para depositar as substâncias ativas na membrana alveolar tãorápido quanto possível, soluções saturadas de substância ativa pelo menosaltamente concentrada devem ser aplicadas. Desta maneira a solubilidadeda substância ativa é ultrapassada e sua deposição é assim obtida em umtempo relativamente curto, quando o solvente é exalado.Quanto maiores os agrupamentos de moléculas que ficam paratrás, consequentemente maior a probabilidade de eles permaneceram namembrana.
1. Aplicação inalativa na forma de aerossóis
Uma solução de substância ativa no SFA pode ser vaporizadaou simplesmente atomizada física ou mecanicamente por meio de ar, ar en-riquecido com oxigênio ou uma mistura de gases que mantenha a respira-ção. Se RFRHs com baixo ponto de ebulição ou uma alta pressão de vapor(4, Tabela 1 e Figura 1) forem usados como solventes, eles imediatamenteagem como um gás propelente específico para o sistema a uma temperatu-ra que varia da ambiente à corporal.
A proporção do total de SFA+substância ativa e oxigênio no gásde respiração é cerca de 20 a no caso extremo 100%. Devido à alta capaci-dade de espalhamento dos SFAs, mesmo as áreas do pulmão primariamen-te lesionadas, em particular atelectáticas são atingidas na aplicação inalati-va. Das micelas depositadas na membrana alveolar, na respiração as molé-culas do solvente, devido a sua pressão de vapor que é alta à temperaturacorporal, são sucessivamente exaladas enquanto que as substâncias ativasque são menos facilmente voláteis permanecem depositadas.
2. Aplicação instilativa na forma de soluções por meio de ventilação líquidaparcial (PLV).
Uma solução de substância ativa em SFA pode ser aplicadacomo um bolos por meio de um tubo endotraqueal ou de um broncoscópio.
Quantidades maiores de substância ativa podem ser aplicadasde forma instilativa. Devido à maior quantidade de solução aplicada, o pro-cesso de exalação para o solvente leva mais tempo que com o modo de a-plicação aerossol, em contraste mais áreas pulmonares atelectáticas podemser atingidas com a aplicação instilativa.
Existem três caminhos para substâncias ativas depositadas demodo inalativo ou instilativo:
elas agem como um fármaco na membrana;
elas são bloqueadas com muco e portanto são novamente expe-lidas;
elas atravessam a membrana se seu tamanho de partícula for <1 nm.
As substâncias ativas para aplicação inalativa ou instilativa deacordo com a invenção com um efeito de depósito na membrana alveolarsão agentes citostáticos, agentes virostáticos, agentes bacterostáticos, a-gentes antiasmáticos, agentes anti-histamínicos, proteínas, em particularfatores de crescimento, petpídios, vitaminas e inter alia coisos fármacos ini-bidores de inflamação, dilatadores dos brônquios, e promotores de circula-ção. Devido à solubilidade requerida no SFA1 os representantes preferidosdos respectivos grupos de substâncias ativas são aqueles cujas estruturasmoleculares têm a polaridade mais baixa e que agem externamente.
Transferência de substâncias ativas através da membrana alveolocapilar
Além da troca de gases sangüíneos necessária para viver, dife-rentes espécies passam pelo trajeto da membrana alveolar para chegar àcorrente sangüínea quando se respira. No entanto as substâncias tambémpodem ser exaladas da corrente sangüínea pela membrana.
Sabe-se portanto através de pesquisas para sucedâneos dosangue que os perfluorocarbonos que foram previamente introduzidos nacorrente sangüínea em uma forma emulsificada podem ser quase quantitati-vamente exalados pelos pulmões.
Para poder transportar substâncias ativas para a corrente san-güínea de acordo com a invenção, eles devem definidos em termos de suaspropriedades físico-químicas, sua estrutura molecular e um tamanho de par-tícula na faixa nano, de cerca de 1 a 0,1 nm. Como descrito mais acimauma distribuição fina ocorre imediatamente quando a substância ativa é dis-solvida no SFA.
Uma nova redução de tamanho, se as substâncias ativas aindaestiverem presentes como agrupamentos moleculares no solvente, é efetu-ada pela ação de métodos físicos tais como um homogeneizador Ultra-Turrax, um homogeneizador por força de cisalhamento Gaulin ou ultrassom.
Essas alimentações de energia estão associadas a um aumento na tempe-ratura, e por conseguinte um resfriamento deve ser efetuado durante a ope-ração de homogeneização.
Para excluir a decomposição da composição química das subs-tâncias ativas nos métodos de homogeneização mais altamente eficazes, oprocedimento deve ser realizado em uma atmosfera de gás protetor e comconstante monitoramento. Envolvimento com moléculas de solvato protegeo substrato contra coagulação reversível ou amadurecimento de Ostwald1mas os produtos acabados devem ser armazenados em condição fria. Sódepois disso pode ser efetuada a mistura com oxigênio.
É desejável que sejam usadas substâncias ativas que já sãopré-produzidas na faixa nano ou que são produzidas ab initio no solventeSFA com aquele tamanho de partícula.
Se o solvente for exalado e as substâncias ativas forem deposi-tadas em uma forma muito finamente dividida na membrana, o processo detransferência subsequente é independente de ter precedido por aplicaçãoinalativa ou instilativa.
Contanto que as moléculas de solvato se prendam de forma re-lativamente forte à camada externa das substância ativas, devido a uma boainteração esteárica e físico-química entre o solvente e o substrato, substân-cias ativas com um envoltório de solvato monocamada também podem serdepositadas.
O trânsito das substâncias ativas através da membrana alveolare a absorção na corrente sangüínea ou no plasma e ainda o subsequentetransporte na corrente sangüínea é um processo controlado por difusãotemporal ("time-diffusion-controlled process").
Ele é determinado pelas propriedades físico-químicas, pelo ta-manho e pela estrutura tridimensional das partículas. Quanto menos com-plexas as ligações moleculares ou as moléculas, menos impedimentos esfé-ricos, menos grupos funcionais polarizantes, e consequentemente mais fácilé a passagem. Como descrito acima, substâncias ativas muito pequenasainda envolvidas com uma monocamada de moléculas de solvato podemser transferidas. O pré-requisito para tanto é o formato e a estabilidadedessas micromicelas. Essas partículas pequenas são envolvidas com asmoléculas de solvato para que os seus grupos RF sejam uniformementedirecionados para o exterior. Isto resulta em uma espécie global que não émais polarizável e cuja passagem mal é impedida.
A cinética do processo de transferência é portanto controladaprincipalmente pelo tamanho de partícula. Quanto mais as partículas estive-rem molecularmente dispersadas, consequentemente maior será portantoseu desenvolvimento superficial, e consequentemente mais eficaz será ainteração com as forças capilares que agem nos dois lados da membrana epor conseguinte a situação de transferência.
O transporte ultrapulmonar de substâncias ativas reivindicado deacordo com a invenção, para a corrente sangüínea por meio de alcanos se-mifluorados, é bastante adequado para os fármacos cujo uso do contrárioestá associado à infecção freqüente, por via subcutânea, intramuscular ouintravenosa. A aplicação intrapulmonar também serve para doenças crôni-cas, cujo tratamento por uma medicação repetitiva está associado aos fár-macos que não estão disponíveis por via oral ou que são pouco eficazes porvia oral, ou cuja aplicação oral leva a efeitos colaterais severos. O transpor-te intrapulmonar também serve para as substâncias ativas que, devido a suadecomposibilidade, não suportariam o trajeto gastrointestinal.
Uso de alcanos semifluorados para o transporte de substâncias ativas emventilação líquida total (TLV)
O uso de SFAs para ventilação líquida total está patenteado em(3-5). A novidade da invenção e que está descrita mais adiante para a apli-cação instilativa de PLV, é que também é possível com TLV aplicar SFAssaturados ou parcialmente saturados com oxigênio com substâncias ativasdissolvidas.
Tais aplicações são particularmente interessantes quando regi-ões pulmonares atelectáticas precisam ser atingidas ou infladas muito rapi-damente, totalmente ou substancialmente totalmente, e na situação em quesubstâncias ativas devem ser aplicadas ao mesmo tempo.
Trata-se em particular de substâncias que desprendem muco eantiespasmódicas, dilatadoras dos brônquios, tensoativas, inibidoras de in-flamação ou anti-isquêmicas.
O desprendimento e a remoção de muco que gruda insistente-mente dos pulmões de bebês prematuros e no caso de mucovicidose, a re-moção de substâncias nocivas inorgânicas e orgânicas presas em muco ede poluentes ambientais, a remoção de depósitos alcatroados dos tubosbrônquicos e alvéolos, entre outros, são exemplos dessa forma de aplicação.
Uso intrapulmonar de alcanos semifluorados na forma de emulsões aquosasde água-em-óleo ou de óleo-em-água como o veículo de substâncias ativas(3-5) descreve o uso de SFAs para a produção de emulsões a-quosas de óleo-em-água ou de água-em-óleo por meio de emulsificantesbiocompatíveis, com uma dada solubilidade do gás.
A inventividade é que as substâncias ativas para medicina pul-monar são ao mesmo tempo solúveis também em tais emulsões. Nocasodas emulsões de óleo-em-água as substâncias ativas, em vez de serem u-sados na forma de sua base, podem ser utilizadas melhor na forma de clori-dratos, fosfatos ou sais alcalinos solúveis em água.
Por conseguinte, em virtude da solubilidade dos fármacos e emvirtude da solubilidade simultânea dos gases de respiração naqueles siste-mas, reivindicamos o uso dessas emulsões em combinação com as subs-tâncias ativas já mencionadas para aplicação intrapulmonar, para medicinapulmonar. As emulsões de óleo-em-água ou água-em-óleo podem ser apli-cadas de forma inalativa como aerossóis ou instilativa como líquidos.
Exemplo 1
Uma solução de 6000 mg de ibuprofeno em 1 L de F6H8 foiproduzida esterilizada com calor como material em massa e colocada à dis-posição para a experiência clínica em 7 porcos.
Os resultados obtidos demonstram que a aplicação de uma so-lução de SFA-ibuprofeno por meio de instilação intratraqueal leva a uma re-absorção sistêmica rápida. Com um volume sangüíneo de cerca de 70ml/kg KG em porcos mais de 55% do ibuprofeno dissolvido no SFA é imedi-atamente reabsorvido sistematicamente em poucos segundos. Não ocorre-ram reações secundárias sistêmicas tóxicas ((10), relatório de pesquisa in-terna em anexo).
Exemplo 2
Uma solução saturada de 31.000 mg de alfa-tocoferol em 1 L deF6H8 foi produzida esterilizada com calor como material em massa. Na ex-periência clínica em porcos uma parte dessa solução foi instilada por viaintratraqueal como um bolo. Nesse caso não foi detectada transferência dafármaco para a corrente sangüínea. Depois de exalado o SFA a fármacopermaneceu na região alveolar.
Exemplo 3
Uma solução de 37.000 mg de palmitato de retinol em 1 L deF4H6 foi produzida esterilizada com calor como material em massa e depo-sitada em condições estéreis em recipientes de vidro de 50 ml. O conteúdodesses recipientes pode ser aplicado como um aerossol por meio de atomi-zadores de pressão ou por via intratraqueal por meio de um broncoscópio.
Exemplo 4
Uma solução saturada de 30 mg de 5-fluororacila em 1 L deF6H8 é depositada por filtração estéril por meio de filtros estéreis de 0,2 mi-crômetro em recipientes de vidro de 20 ml. O conteúdo desses recipientespode ser vaporizado e aplicado de forma inalativa por meio de métodos deatomização conhecidos e com os dispositivos conhecidos de anestesia paravaporizar anestésicos líquidos, na forma de aerossol.
Exemplo 5
Bromohexino é dissolvido em F2H2 até a saturação a 23°C. Asolução é submetida à filtração estéril com resfriamento por meio de filtrosde 0,2 micrômetro e depositada em condições estéreis em recipientes de 20ml de vidro ou de alumínio, com um bico e uma tampa de pressão. Com aabertura do recipiente a solução é borrifada acima de +23°C pela pressãode vapor do solvente, como um propelente específico para o sistema, naforma de aerossol.
Exemplo 6Ibuprofeno é dissolvido a 25°C até ocorrer a saturação em 30%v/v de F2H3i e 70% de F2H3. A solução é submetida à filtração estéril earmazenada em condições estéreis em recipientes de 20 ml de vidro ou dealumínio, equipados com um bico e uma tampa de pressão. Com a aberturado recipiente o conteúdo é borrifado acima de 35°C, devido à pressão devapor dos SFAs1 na forma de aerossol.
Exemplo 7
Uma solução de 120 mg de oseltamivir (Tamiflu®) em 1 L deF4H6 é homogeneizada com a exclusão de substâncias na atmosfera e emcondições estéreis por meio de ultrassom. Unidades a 20 ml em recipientesde vidro são então esterilizadas com calor a 133°C.
Exemplo 8
Para a preparação de uma emulsão de água-em-óleo 5% v/v deágua, 0,02 p/v de ambroxol HCL1 5,0 p/v de lipídio de clara de ovo e 95% v/vde F6H8 são homogeneizados com resfriamento por meio de homogeneiza-dores de alta pressão. Em seguida a emulsão opaca é submetida à filtraçãoestéril e armazenada em unidades de 10 ml a +5°C. A emulsão pode seraplicada de forma inalativa, borrifada por meio de ultrassom como um ae-rossol, ou de forma instilativa, como um líquido.
TabeIa(I)
Exemplos de alcanos semifluorados do tipo RFRH e isômeros dos pontoscom os pontos de ebulição (0C):
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Na figura 1 podem ser observados os pontos de ebulição dos
compostos diblocos do tipo RfRh onde FHx com χ = 2-10 (medidos e calcu-lados); massa de F2Hx.
Item (10) da literatura como anexo e parte integrante da descri-ção do Exemplo 1
Relatório de pesquisa internacional da University Clinic of theRWTH Aachen, clínica de medicina intensiva cirúrgica, diretor Prof. Dr RKuhlen, gerente de projeto Dr R Bensberg.Número do projeto de pesquisa e desenvolvimento:GB-FM372037, patrocinado por Novaliq GmbH Heidelberg, 15.06.07.
Relatório provisório referente à aplicação de substâncias ativaspor ventilação líquida parcial com alcanos semifluorados: cinética de reab-sorção do ibuprofeno
1. Introdução
Este estudo destina-se portanto em primeiro lugar a investigar apossibilidade de aplicação de ibuprofeno por meio de PLV com SFA. Paratanto a detecção da cinética de reabsorção em uma comparação intragrupalé formulada como o objetivo principal.
2. Material e métodos:
Conforme aprovação da autoridade competente (administraçãoregional de Colônia, pasta N°: 9.9310.50.203.2 CC 38, 1/07) a experiênciafoi realizada em 7 porcos (fêmeas, Deutsche Landrasse, 29,3 + 1,8 kg depeso corporal) sob anestesia geral.
A pré-medicação foi primeiro efetuada com 4 mg/kg KG de aza-perona e de 1 mg atropina por via subcutânea, e 20 minutos depois por viaintramuscular com 10 mg/kg KG de cetamina. Depois de mais 20 minutosuma veia da orelha foi perfurada e uma infusão foi aplicada. A introdução econtinuação da anestesia foram efetuadas de acordo com os critérios usuaisna medicina humana (introdução com tiopental, entubação, respiração com100% oxigênio, continuação da anestesia até o final da experiência comuma aplicação contínua de fentanil e tiopental). A profundidade da aneste-sia foi controlada em termos dos critérios usuais em anestesia tais como umaumento na pressão sangüínea e no batimento cardíaca. A bexiga foi cate-terizada para drenar a urina. Em condições estéreis, um cateter arterial foiintroduzido usando a técnica de Seldinger na artéria femoral (para medir apressão sangüínea arterial e para coleta de sangue arterial) e um catetercardíaco direito foi introduzido por meio de um dispositivo de entrada na veiafemoral (para medir a pressão venosa central, a pressão na artéria pulmo-nar, o volume tempo cardíaco e para coleta de uma amostra de sangue daartéria pulmonar). Os animais foram primeiro ventilados com um volumerespiratório de 8 ml/kg KG, uma freqüência de 20-30/min (valor alvo de Pa-CO2 30-40 mmHg), uma proporção inspiração/expiração de 1:1 e uma pres-são endexspiratória positiva de 5 mbars. Uma infusão contínua de uma so-lução de eletrólito de 0,1 ml/kg KG/min foi iniciada com o início da cateteri-zação, até o final do experimento.
Depois de uma medição inicial (BL; 'linha basal') de todos osparâmetros (hemodinâmica sistêmica e pulmonar, troca de gases pulmona-res, parâmetros de ventilação, análise de gases sangüíneos arteriais e ve-nosos mistos com hemoximetria, monitoramento arterial da contagem san-guínea, nível sérico de ibuprofeno) 5 ml/kg KG de uma solução de SFA + 6g/l de ibuprofeno foi instilada por via intratraqueal em cada caso.
Em seguida todos os parâmetros acima mencionados foramrespectivamente medidos depois de 30, 60, 90 e 120 minutos, e ainda o ní-vel sérico de ibuprofeno foi determinado em cada caso imediatamente de-pois da instalação (0 min) e depois de 5, 10, 15 e 45 minutos.
3. Resultados:
Todos os animais apresentaram um estado estável em termosde hemodinâmica e troca de gases (vide Tabela 2). A concentração séricade ibuprofeno imediatamente atingiu seu valor máximo em poucos segundosdepois da instilação da solução de SFA-ibuprofeno e em seguida caiu demaneira estritamente monótona no outro período de observação (vide Figura2, a qual se refere aos níveis séricos de ibuprofeno).
4. Discussão/conclusões:
Os dados obtidos provaram a hipótese de que uma aplicação deuma solução saturada de SFA-ibuprofeno por meio de instilação intratra-queal leva a uma rápida reabsorção sistêmica do ibuprofeno. Se o ponto departida básico adotado for um volume sangüíneo médio de cerca de 70ml/kg KG no caso dos porcos da raça Deutsche Landrasse mais de 55% doibuprofeno dissolvido em SFA foi imediatamente reabsorvido sistemicamen-te em poucos segundos.
Além de demonstrar a adequabilidade do SFA como um veículopara uma aplicação sistêmica de ibuprofeno esses resultados corroborarama hipótese de que SFA também apresenta essa propriedade carreadora emrelação a outras substâncias ativas, e no caso da aplicação local de umasolução não saturada aos alvéolos também é possível sem efeitos colateraissistêmicos. Em particular esta última pode significar uma opção terapêuticonovo e bastante potente no tratamento de insuficiências pulmonares agudascomo por exemplo substâncias ativas altamente eficazes poderiam ser apli-cadas localmente sem efeitos colaterais sistêmicos potencialmente tóxicos.
Tabela 2: Troca de gases e hemodinâmica
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HR (freqüência cardíaca, min"1); MAP (pressão arterial média, mmHg);MPAP (pressão arterial pulmonar média, mmHg); ZVD (pressão venosa cen-tral, mmHg); PCWP (pressão em cunha do capilar pulmonar, mmHg); CO(volume minuto cardíaco, l/min); RR (freqüência respiratória, min"1); AMV(volume minuto respiratório, l/min); PIP (pressão inspiratória máxima, c-ITiH2O); MIP (pressão inspiratória média, CmH2O); VT/KG (volume correntepor kg de peso corporal, ml); PaO2 (pressão parcial de oxigênio arterial,mmHg); PaCO2 (pressão parcial de dióxido de carbono arterial, mmHg).
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Claims (36)

1. Dispositivo médico, caracterizado pelo fato de que é para otransporte direto de pelo menos um fármaco para regiões pulmonares de umpaciente, em que é fornecido como o veículo para pelo menos uma subs-tância ativa pelo menos um alcano semifluorado no qual pelo menos umasubstância ativa é simplesmente dissolvida fisicamente em uma fase homo-gênea.
2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de a pelo menos uma substância ativa ser dissolvida de maneiracoloidal à molecularmente dispersa no alcano semifluorado.
3. Dispositivo de acordo com qualquer a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que é para aplicação de substâncias ativas que édifícil ou impossível de maneira convencional, por via oral ou por injeção.
4. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é dissolvida no alcanosemifluorado a uma concentração à qual a solubilidade da substância ativaé ultrapassada quando o alcano semifluorado é exalado.
5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que a substância ativa é dissolvida no alcano semifluorado deforma saturada ou aproximadamente saturada.
6. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que a solução que compreende a substânciaativa e o alcano semifluorado ocorre na forma de micelas.
7. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que é para aplicação de pelo menos umasubstância ativa por inalação, em particular na forma de aerossóis, ou porinstilação.
8. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que é para aplicação inalativa, em particularcomo aerossol, a solução da pelo menos uma substância ativa no alcanosemifluorado é adequada para ser vaporizada.
9. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que é para aplicação inalativa, em particularcomo aerossol, a solução da pelo menos uma substância ativa no alcanosemifluorado é adequada para ser atomizada por meio de ar ou por meio dear enriquecido com oxigênio ou por meio de uma mistura de gases que man-tém a respiração.
10. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para aplicação inalativa, em particu-lar como aerossol, a proporção de alcano semifluorado, substância ativa eoxigênio no gás de respiração sendo de cerca de 20% a 100%.
11. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para aplicação inalativa, em particu-lar como aerossol, o alcano semifluorado tendo um ponto de ebulição baixona região da temperatura do corpo humano ou da temperatura ambiente ouabaixo desta e formando tanto o solvente para a pelo menos uma substân-cia ativa como também um propelente específico para o sistema.
12. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, caracterizado pelo fato de que para depositar a pelo menos umasubstância ativa na membrana alveolar o alcano semifluorado à temperaturacorporal, possui uma pressão de vapor que causa uma exalação sucessivae a pelo menos uma substância ativa permanece depositada na membranaalveolar.
13. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizado pelo fato de que é adaptado para aplicação instilativapara o transporte de substância ativa para regiões pulmonares atelectáticas.
14. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, caracterizado pelo fato de que é adaptado para ventilação líquidaparcial ou total.
15. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, caracterizado pelo fato de que para depositar a pelo menos umasubstância ativa na membrana alveolar, o tamanho de partícula da substân-cia ativa varia de 100 nm a 1,0 nm.
16. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para remover substâncias nocivasda superfície dos pulmões.
17. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para penetrar em regiões com enfi-sema pulmonar.
18. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para terapia de mucovicidose.
19. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma substância ativatem uma estrutura molecular de baixa polaridade que age externamente.
20. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma substância ativa éselecionada do grupo de substâncias que desprendem muco e antiespas-módicas, dilatadoras dos brônquios, tensoativas, inibidoras de inflamação ouanti-isquêmicas.
21. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma substância ativapara aplicação inalativa ou instilativa com ação de depósito na membranaalveolar é selecionada do grupo: citostáticos, agentes virostáticos, agentesbacterostáticos, agentes antiasmáticos, agentes anti-histamínicos, fármacosinibidores de inflamação, dilatadores dos brônquios e promotores de circula-ção, proteínas, em particular fatores de crescimento, peptídios e vitaminas.
22. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a substância ativa para passagem damembrana alveolar e transporte para a corrente sangüínea possui um tama-nho de partícula de 1,0 nm a 0,1 nm.
23. Dispositivo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que as partículas da substância ativa estão presentes em formafinamente dividida no alcano semifluorado.
24. Dispositivo de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracte-rizado pelo fato de que as partículas da substância ativa são finamente dis-tribuídas no alcano semifluorado por meio de homogeneização física.
25. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 24, caracterizado pelo fato de que as partículas da substância ativa sãoenvolvidas com moléculas de solvato, em particular com um envoltório desolvato monocamada.
26. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 25, caracterizado pelo fato de que para prevenir coagulação ou amadu-recimento de Ostwald os grupos RF- das moléculas do solvato são direcio-nados para fora.
27. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 26, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é pré-produzida nafaixa nano ou é produzida ab initio no alcano semifluorado.
28. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 27, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma substância ativaé adaptada para passagem pela membrana alveolar e absorção na correntesangüínea, para um processo controlado por difusão temporal ("time-diffusion-controlled process").
29. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 28, caracterizado pelo fato de que é para transporte intrapulmonar dapelo menos uma substância ativa para a corrente sangüínea, cujo uso estáassociado ao risco de infecção subcutânea ou intramuscular ou intravenosa.
30. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 29, caracterizado pelo fato de que é para o transporte intrapulmonarpara a corrente sangüínea de pelo menos uma substância ativa para o tra-tamento de doenças crônicas, a qual para uma medicação repetitiva , nãose encontra disponível por via oral, ou é pouco eficaz por via oral, ou por viaoral leva a efeitos colaterais severos.
31. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 29, caracterizado pelo fato de que é para transporte intrapulmonar paraa corrente sangüínea de pelo menos uma substância ativa que sofre de-composição no trajeto gastrointestinal.
32. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 31, caracterizado pelo fato de que está na forma de emulsão água-em-óleo ou óleo-em-água como o veículo da substância ativa.
33. Dispositivo de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que a pelo menos uma substância ativa é usada em uma formasolúvel em água.
34. Dispositivo de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracte-rizado pelo fato de que substância ativa é usada na forma de seu cloridrato,fosfato ou sal alcalino.
35. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 34, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é dissolvida na for-ma de sua base no alcano semifluorado.
36. Uso de pelo menos um alcano semifluorado, em particularna forma de dibloco, caracterizado pelo fato de que é para a produção deum dispositivo médico como definido em uma das reivindicações 1 a 36.
BRPI0900767-9A 2008-04-18 2009-04-14 dispositivo médico contendo alcanos semi-fluorados para transporte de substáncia ativa na área intrapulmonar bem como uso dos referidos alcanos semi-fluorados BRPI0900767A2 (pt)

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