CN107303265A - 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法；每mL注射液中含有以下原辅料：(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，苯甲醇1~3mg；制备过程中加入0.1~0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0，并加入2~6 g/L的壳聚糖处理。本发明制备的(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且显著提高了注射液的澄清度，产品稳定性好，还能够减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。

Description

一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法。
背景技术
左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下式所示：
该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使 用剂量，降低潜在的毒副反应。
但是，现有的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液在灌装过程中容易出现泡沫，采用安瓿瓶灌装，药液将粘连到瓶口，在安瓿瓶熔封过程中造成药液碳化使产品可见异物不合格，降低产品收率，同时也增加了患者用药的未知安全性；采用西林瓶灌装，溶液粘连到瓶口，容易发生跳塞的情况，同样降低了产品收率。另外，现有的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液还存在产品澄清度较差，注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，制备的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液澄清度好、稳定性好，药液不起泡，没有药液粘连问题，提高产品收率，并且能减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，每mL注射液中含有以下原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺180～220mg，依地酸二钠0.01～0.1mg，羟苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，苯甲醇1～3mg；
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)称取处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺和苯甲醇加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.1～0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入2～6g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30～50min后过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入1～3g/L的活性炭，吸附脱色后过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容。
进一步，每mL注射液中含有以下原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，苯甲醇1.5mg。
进一步，所述注射液的制备方法还包括以下步骤：
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌。
进一步，所述步骤(1)的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；所述步骤(6)的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注 射用水中的含氧量不超过0.01％。
本发明的有益效果在于：
本发明利用羟苯甲酯的消泡作用和依地酸二钠、葡甲胺的助溶稳定作用，制备的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且配合配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合一定量的壳聚糖处理，显著提高了注射液的澄清度，制备的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液澄清度低于0.5号标准浊度液，产品稳定性好，再加入一定量的苯甲醇，能够减轻患者注射疼痛感，患者顺应性好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
实施例1的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的处方如下表所示：
实施例1的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺和苯甲醇加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入2g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置50min后用0.8μm的滤膜过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入1g/L的活性炭，吸附脱色后用0.45μm的滤膜过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，即得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。
对比例1
对比例1的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例2
对比例2的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液没有苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例1相同。
实施例2
实施例2的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的处方如下表所示：
实施例2的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺和苯甲醇加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入4g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置40min后用0.8μm的滤膜过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入2g/L的活性炭，吸附脱色后用0.45μm的滤膜过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，即得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。
对比例3
对比例3的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例2相同。
对比例4
对比例4的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液没有苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例2相同。
实施例3
实施例3的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的处方如下表所示：
实施例3的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺和苯甲醇加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入6g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30min后用0.8μm的滤膜过滤；
(4)向步骤(3)得到的溶液中加入3g/L的活性炭，吸附脱色后用0.45μm的滤膜过滤；
(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容；
(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，即得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。
对比例5
对比例5的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例3相同。
对比例6
对比例6的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液没有苯甲醇，其余组分及制备方法与实施例3相同。
对比例7
对比例7的步骤(2)以碳酸氢钠作为pH调节剂调节pH值，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例8
对比例8的步骤(2)调节pH值至6.0，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例9
对比例9的步骤(2)调节pH值至7.5，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例10
对比例10没有步骤(3)添加壳聚糖处理，其余组分及制备方法与实施例1相同。
一、长期试验考察：
将实施例1-3制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期试验温度：20±2℃，湿度：RH60％±10％，考察时间：0、12、24月，考察指标：外观性状、可见异物、pH、有关物质、含量。
长期试验稳定性记录：
由长期试验考察结果可知，实施例1-3制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液产品稳定性好，有效期长，产品杂质少，各项指标符合生产要求。
二、收率计算：
计算实施例1-3和对比例1、3、5的产品收率，结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例3 对比例5
理论产量(瓶) 200 200 200 200 200 200
实际产量(瓶) 168 166 165 128 133 131
收率(％) 84 83 82.5 64 66.5 65.5
由收率计算结果可知，由于对比例在灌装过程有药液粘连在安瓿瓶口，导致安瓿瓶高温熔封时，粘连在瓶口的药液碳化而使注射液可见异物不合格，降低了产品收率；而实施例由于药液不起泡，不存在粘连安瓿瓶口的情况，其收率得到了大幅度的提高。
三、澄清度对比试验：
按照2010年版药典附录IXB澄清度检查法，检验实施例1和对比例7-10的澄清度，结 果如下：
检验样品 结果
实施例1 ＜0.5标准浊度液
对比例7 0.5标准浊度液＜澄清度＜1.0标准浊度液
对比例8 0.5标准浊度液＜澄清度＜1.0标准浊度液
对比例9 0.5标准浊度液＜澄清度＜1.0标准浊度液
对比例10 ＞1.0标准浊度液
由澄清度对比试验结果可知，实施例1配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH值，再配合一定量的壳聚糖处理，显著提高了注射液的澄清度，制备的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液澄清度低于0.5号标准浊度液。
四、疼痛感对比试验：
取小白鼠，皮下注射(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，实施例1-3和对比例2、4、6的注射液样品各重复30次试验；结果如下：
实验样本(小鼠) 发生扭体反应个体数 扭体反应发生率
实施例1 30只 5只 16.7％
对比例2 30只 21只 70.0％
实施例2 30只 7只 23.3％
对比例4 30只 20只 66.7％
实施例3 30只 6只 20.0％
对比例6 30只 21只 70.0％
由疼痛感对比试验结果可知，实施例1-3的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺由于加入了一定量的苯甲醇，注射过程中的疼痛感明显弱于对比例。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，苯甲醇1~3mg；
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
（1）称取处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、依地酸二钠、羟苯甲酯、葡甲胺和苯甲醇加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；
（2）取步骤（1）得到的浓配液，加入0.1~0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0；
（3）向步骤（2）得到的溶液中加入2~6 g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30~50min后过滤；
（3）向步骤（3）得到的溶液中加入1~3 g/L的活性炭，吸附脱色后过滤；
（5）将步骤（4）得到的溶液用注射用水定容。
2.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，苯甲醇1.5mg。
3.根据权利要求1或2所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，其特征在于：所述注射液的制备方法还包括以下步骤：
（6）将步骤（5）定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm~15cm；
（7）将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌。
4.根据权利要求3所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03~0.08L/min；所述步骤（6）的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101766597A (zh) * 2008-12-31 2010-07-07 北京利乐生制药科技有限公司 一种以左旋奥拉西坦为活性成分的注射用制剂
CN102872011A (zh) * 2012-05-31 2013-01-16 北京阜康仁生物制药科技有限公司 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物

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