CN107468641A - 一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法 - Google Patents

一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，具体为：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、氯甲酚用注射用水溶解，用pH缓冲体系将溶液的pH调为4.5‑6.5；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦50‑200g，乙二胺四乙酸钙钠0.2‑0.4g，没食子酸0.2‑0.4g，氯甲酚0.2‑0.5g，余量为注射用水；所制备的左旋奥拉西坦注射剂质量稳定，澄清度好，且制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法
技术领域
本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法。
背景技术
左旋奥拉西坦(S-Oxiracetam)，化学名称为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。研究表明，左旋奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，对患者的神经功能恢复作用明显，对轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等疾病疗效确切，安全性好。
众所周知，对于伴有神昏、吞咽困难、进食易呛咳等症状的痴呆及智力障碍患者不宜采用口服给药的方式，尤其对于脑血管病、脑损伤急性症状的患者，临床上多采用静脉滴注的给药方式，药效迅速，作用可靠。
在左旋奥拉西坦合成工艺中，工艺中间体甘氨酸酐会引入终产物中；为了保证药物的质量，尽可能的提高药物的安全性，在制备注射剂时，有效的控制该工艺中间体杂质是十分必要的。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法。
除特殊说明外，本发明所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其特征在于：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、氯甲酚用注射用水溶解，用pH缓冲盐将溶液的pH调为4.5-6.5；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦50-200g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，没食子酸0.2-0.4g，氯甲酚0.2-0.5g，余量为注射用水。
上述pH缓冲盐为醋酸-醋酸盐缓冲液、柠檬酸-柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液中的一种或几种组合。
左旋奥拉西坦直接溶于注射用水制成的水溶液pH小于4，不适合作为注射剂直接使用，因此需要调整溶液的pH：但是随着pH的增大，发明人在研究中发现，甘氨酸酐含量明显增加，从而出现变色、有关物质超标等影响注射剂质量的情形。本发明结合特定用量的乙二胺四乙酸钙钠、没食子酸和氯甲酚，严格控制左旋奥拉西坦溶液的pH，有效的控制了体系中甘氨酸酐的含量，保证了药品的有效性与安全性。
在制备过程中，发明人进一步发现，pH缓冲盐的种类与调节的pH对左旋奥拉西坦溶液有较大影响，除了体现在甘氨酸酐含量增加上，还体现在左旋奥拉西坦消旋化，随着消旋化程度的增加，不仅丧失了左旋奥拉西坦药理学活性的优势，还引入了新的杂质，增加了毒副作用。
为了减少左旋奥拉西坦消旋化，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其特征在于：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、氯甲酚用注射用水溶解，然后用醋酸-醋酸缓冲盐溶液调pH至4.8-5.7；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦80-180g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，没食子酸0.2-0.4g，氯甲酚0.2-0.5g，余量为注射用水。
上述醋酸-醋酸缓冲盐的浓度，以该注射剂中的醋酸根离子浓度计，为15-40mmol/L。
为了进一步控制左旋奥拉西坦的消旋化，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，采用以下步骤：
1、浓配：用处方量50％-70％的灭菌注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调整pH至4.8-5.7，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min-30min，灭菌完成，检漏；
5、检验：将检漏合格的样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
为了进一步增加左旋奥拉西坦溶液的稳定性，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，采用以下步骤：
1、浓配：用处方量50％-70％的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调整pH至4.8-5.5，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.1％-0.2％质量比的活性炭，吸附脱色，不断搅拌15-30min，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
发明人出乎意料的发现，在上述左旋奥拉西坦注射剂的制备过程中，在活性炭吸附过程中加入一定量的纸浆，可以有效的降低注射剂中杂质的含量，保证注射剂的澄清度。加入滤纸的量，以干滤纸计，在溶液中的浓度为0.1％-0.3％(w/v)。本领域技术人员公知在配制注射剂时纸浆的使用方式，例如可照以下方式配制纸浆：取普通大滤纸撕成碎片，用适量注射用水浸泡，然后用捣碎机打碎成粥状即可。纸浆的浓度可以根据使用需要确定，例如通常可以是10％-30％的宽泛内。
为了进一步增加左旋奥拉西坦溶液的稳定性，上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，采用以下步骤：
1、浓配：用处方量50％-70％的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调整pH至5.1-5.5，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.1％-0.2％质量比的活性炭，吸附脱色，再加入0.1％-0.3％的纸浆(即每100mL药液中加入的纸浆以干滤纸计为0.1-0.3g)，不断搅拌15-30min，过滤，以除去活性炭和纸浆；然后依次用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
上述除去活性炭和纸浆的滤纸孔径以80～100μm为宜。
有益效果：
1.本发明左旋奥拉西坦注射剂，使用pH缓冲盐调pH为4.5-6.5，并辅以特定含量的乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚，使得左旋奥拉西坦消旋化程度低，注射剂中甘氨酸酐含量少，注射剂质量稳定。
2.本发明使用特定种类pH缓冲盐(醋酸-醋酸盐缓冲液)调节溶液的pH至4.8-5.7，并结合特定含量的乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚等物料制备的左旋奥拉西坦注射剂，在保存18个月后，总杂质含量低于0.5％，杂质甘氨酸酐含量低于0.2％，杂质(R)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量不大于0.3％，有效的保证了注射剂的质量。
3.本发明在活性炭吸附过程中加入一定量的纸浆，可以进一步降低注射剂中杂质的含量，使得注射剂最大单杂含量低于0.25％，澄清度低于0.5号标准浊度液。
4.本发明制备工艺简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
左旋奥拉西坦注射剂，按以下步骤制得：
成分 用量
左旋奥拉西坦 100g
乙二胺四乙酸钙钠 0.3g
没食子酸 0.3g
氯甲酚 0.4g
灭菌注射用水 加至1000ml
制剂工艺：
1、浓配：用处方量60％的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸缓冲盐溶液(醋酸根离子浓度为25mmol/L)，调整pH至5.2，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.2％质量比的活性炭，吸附脱色，再加入0.3％的纸浆(即每100mL药液中加入的纸浆以干滤纸计0.3g)，不断搅拌25min，用100μm的滤纸过滤，以除去活性炭和纸浆；然后依次用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
实施例2
左旋奥拉西坦注射剂稳定性实验
实验材料：
注射用的奥拉西坦样品：为实施例1制得。
加速实验方法：将实施例1制得的注射用的奥拉西坦按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质(杂质A为甘氨酸酐，杂质B为(R)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺)、含量、无菌检查
加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦注射剂按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质(杂质A为甘氨酸酐，杂质B为(R)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺)、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验18个月性状、可见异物、澄清度、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月，长期试验仍在继续考察过程中。
本发明一种左旋奥拉西坦注射剂澄明度对比试验研究
1.实验材料：
左旋奥拉西坦注射剂样品：为实施例1制得
左旋奥拉西坦注射剂对照样品：分别单因素改变pH调节剂和pH值等因素后，按实施例1制得的左旋奥拉西坦注射剂样品作为对照样品。
2.实验方法：照2015年版药典附录IXB澄清度检查法进行检验。
3.实验结果见下表：
实验结论：实施例1所制得的样品澄清度优于各对照样品。
实施例3
左旋奥拉西坦注射剂，按以下步骤制得：
成分 用量
左旋奥拉西坦 200g
乙二胺四乙酸钙钠 0.4g
没食子酸 0.4g
氯甲酚 0.5g
灭菌注射用水 加至1000ml
制剂工艺：
1、浓配：用处方量70％的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液(醋酸根离子浓度为40mmol/L)，调整pH至6.5，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.2％质量比的活性炭，吸附脱色，再加入0.3％的纸浆(即每100mL药液中加入的纸浆以干滤纸计0.3g)，不断搅拌30min，用90μm的滤纸过滤，以除去活性炭和纸浆；然后依次用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
实施例4
左旋奥拉西坦注射剂，按以下步骤制得：
成分 用量
左旋奥拉西坦 50g
乙二胺四乙酸钙钠 0.2g
没食子酸 0.2g
氯甲酚 0.2g
灭菌注射用水 加至1000ml
制剂工艺：
1、浓配：用处方量50％的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液(醋酸根离子浓度为15mmol/L)，调整pH至4.8，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.1％质量比的活性炭，吸附脱色，再加入0.1％的纸浆(即每100mL药液中加入的纸浆以干滤纸计0.1g)，不断搅拌15min，用80μm的滤纸过滤，以除去活性炭和纸浆；然后依次用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
参照实施例1，按照以下参数运行，制备实施例5-15。
左奥 EDTA-CaNa2 没食子酸 氯甲酚 醋酸缓冲液浓度 pH
实施例5 80g 0.2g 0.3g 0.3g 18mmol/L 4.8
实施例6 120g 0.3g 0.3g 0.4g 30mmol/L 5.2
实施例7 150g 0.4g 0.4g 0.4g 35mmol/L 5.5
实施例8 100g 0.3g 0.3g 0.3g 25mmol/L 5.3
实施例9 100g 0.3g 0.3g 0.3g -------- 3.8
实施例10 100g 0.3g 0.3g 0.3g 25mmol/L 4.2
实施例11 100g 0.3g 0.3g 0.3g 25mmol/L 4.5
实施例12 100g 0.3g 0.3g ---- 25mmol/L 5.3
实施例13 100g 0.3g ------ 0.3g 25mmol/L 5.3
实施例14 100g ------- 0.3g 0.3g 25mmol/L 5.3
实施例15 100g EDTA-2Na：0.3g 0.3g 0.3g 25mmol/L 5.3
上述表中，乙二胺四乙酸钙钠简称：EDTA-CaNa2；乙二胺四乙酸二钠简称：EDTA-2Na。实施例9-15为对比实施例，与实施例8不同的是，实施例9未使用pH调节剂调节pH，实施例10调节pH为4.2，实施例11调节pH为4.5，实施例12未添加氯甲酚，实施例13未添加没食子酸，实施例14未使用金属离子螯合剂，实施例15使用的金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
参照实施例2的方法对实施例3-15制备得到的左旋奥拉西坦注射剂进行稳定性试验和澄明度试验考察。
实施例3-8制备得到的左旋奥拉西坦注射剂，长期稳定性试验18个月质量稳定，总杂质含量低于0.5％，故本品有效期最少18个月；澄清度对比试验试验结果表明所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。
长期稳定性试验18个月：实施例9制备的注射剂总杂质含量超过1％，且pH小于4，不适合作为注射剂；实施例10制备的注射剂总杂质含量超过0.8％，其中杂质A含量高于0.4％；实施例11制备的注射剂总杂质含量低于0.5％，其中杂质B含量为0.28％；实施例12/13制备的注射剂总杂质含量低于0.5％，但是澄明度高于0.5标准浊度液；实施例14制备的注射剂总杂质含量低于0.5％，但是金属离子含量超标；实施例15制备的注射剂总杂质含量低于0.5％，由于依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠，病人长期使用会导致血钙下降。

Claims (7)

1.一种左旋奥拉西坦注射剂的制备方法，其特征在于：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、氯甲酚用注射用水溶解，用pH缓冲盐将溶液的pH调为4.5-6.5；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦50-200g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，没食子酸0.2-0.4g，氯甲酚0.2-0.5g，余量为注射用水。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述pH缓冲盐为醋酸-醋酸盐缓冲液、柠檬酸–柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液中的一种或几种组合。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：将左旋奥拉西坦，乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸、氯甲酚用注射用水溶解，然后用醋酸-醋酸盐缓冲液调pH至4.8-5.7；其中每1000mL注射液中含有左旋奥拉西坦80-180g，乙二胺四乙酸钙钠0.2-0.4g，没食子酸0.2-0.4g，氯甲酚0.2-0.5g，余量为注射用水。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸-醋酸盐缓冲的浓度，以该注射剂中的醋酸根离子浓度计，为15-40mmol/L。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
1、浓配：用处方量50%-70%的灭菌注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调整pH至4.8-5.7，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min-30min，灭菌完成，检漏；
5、检验：将检漏合格的样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
1、浓配：用处方量50%-70%的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调整pH至4.8-5.5，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.1%-0.2%质量比的活性炭，吸附脱色，不断搅拌15-30min，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
7.一种左旋奥拉西坦注射液的制备方法，采用以下步骤：
1、浓配：用处方量50%-70%的注射用水将乙二胺四乙酸钙钠，没食子酸以及氯甲酚溶解，然后加入左旋奥拉西坦，搅拌溶解；
2、稀配：取浓配液，加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调整pH至5.1-5.5，搅拌，混匀，加灭菌注射用水至处方量；
3、灌封：在稀配液中加入总体积0.1%-0.2%质量比的活性炭，吸附脱色，再加入0.1%-0.3%的纸浆，不断搅拌15-30min，过滤，以除去活性炭和纸浆；然后依次用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，进行灌装，封口；
4、灭菌：将灌装好的安剖送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；
5、检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。
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