CN107753481B - 一种含有缓冲剂的西坦类药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有缓冲剂的西坦类药物组合物，所述组合物包括缓冲剂、西坦类药物、甘露醇、水，其特征在于，以100 mL计，西坦类药物和甘露醇的总质量体积百分比为10%~60%。所述的缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐中的一种或两种以上组合的缓冲盐。其中加入磷酸二氢钠‑稀盐酸、醋酸钠‑稀盐酸的组合物的稳定性最优，缓冲剂的pH值为4.50~6.50，每100 mL液体中缓冲盐的量在0.5~1.0 mmol之间。本发明通过向组合物中加入缓冲剂，提高了其稳定性，解决灭菌后出现的pH值和西坦类药物有关物质含量显著变化的难题，具有广泛的应用前景。

Description

一种含有缓冲剂的西坦类药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有缓冲剂的西坦类药物组合物。
背景技术
西坦类药物属于吡咯烷酮类，可视为γ-氨基丁酸( GABA)的环状衍生物。20 世纪60 年代，GABA 被证实是一种重要的脑神经递质抑制剂，这引起了人们的高度重视，与GABA相关的药理学被引入药学工业。比利时优时比( UCB) 公司于1964 年合成了GABA 的环状衍生物吡拉西坦(Piracetam) ，拟开发其成为镇静药，然而它却不能抑制神经递质，也没有诱导睡眠的作用。1971 年，经过神经药理学家、化学家Corneliu Giurgea 坚持不懈的研究，第1 个具有促智活性的西坦类药物吡拉西坦正式上市。1972 年，CorneliuGiurgea 也根据吡拉西坦提出了“促智药”的概念。
西坦类药物属于γ-氨基丁酸环形衍生物，能够通过血脑屏障到达脑和脑脊液，改善脑组织的血液灌注，增加脑内蛋白质、ATP和乙酰胆碱合成，提高胆碱能神经对兴奋的传导作用，降低脑血管病变后物理因素和化学因素对脑组织的损伤，从而提高患者的学习能力改善患者认知障碍。最近研究表明，这类化合物除了具有防治认知功能障碍，还具有一定的抗癫痫、抗炎、镇痛和抗抑郁等作用。
西坦类药物具有良好的促智作用，随着全球老龄化的日趋严重，用药人数将进一步扩大。在对西坦类药物研究逐渐深入的过程中，其多效性如抗癫痫、镇痛、抗抑郁等也引起了广泛的研究热情。并且西坦类药物不良反应少，适应症较多，近年来许多研究者提出了将其联合用药的概念，各种西坦类药物组合物出现。
中国发明专利ZL98120141.5提出吡拉西坦在预防和治疗颅内压增高药物中的应用，并公开了吡拉西坦可以和甘露醇配方使用。近年来也有文献报道，甘露醇联合吡拉西坦在脑水肿治疗方面明显优于单纯应用甘露醇的效果，是减少甘露醇的用量，降低其在老年患者中诱发急性肾脏损害的风险，同时利用西坦类药物保护神经细胞的功能。
现有技术中提出了大量西坦类药物组合物，拓宽了其在医药领域的应用范围，充分发挥其优势。但研究者在研究过程中发现其在灭菌前后pH值以及西坦类药物有关物质量显著性改变，不符合2015版《中国药典》的要求，无法应用于临床。因此，急需提高西坦类药物组合物的稳定性。才能使其组合物更好地应用于临床，从而发挥其优势。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明目的在于提供一种稳定的含有缓冲剂的西坦类药物组合物。所述的西坦类药物组合物能够明显降低西坦类药物有关物质的含量，提高其稳定性。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
通过加入价格低廉且较安全的缓冲剂，获得西坦类药物组合物，从而提高其稳定性。
本发明所述的含有缓冲剂的西坦类药物组合物，包含缓冲剂、西坦类药物、甘露醇、水，其中每100 mL药物组合物中含西坦类药物和甘露醇的总和的质量体积百分比在10%~60%(w/v)范围内。
其中西坦类药物的质量体积百分比为5~40%，优选5~20%，甘露醇的质量体积百分比为5~20%，优选为5~15%。
所述的西坦类药物选自吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、阿洛西坦、丙巴西坦、多拉西坦、英拉西坦、阿洛西坦、考拉西坦、奈非西坦、左乙拉西坦、西巴西坦、地来西坦。
所述的水为注射用水。
所述的缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐中的一种或两种以上组合的缓冲盐。其中磷酸盐缓冲剂包括磷酸氢二钠-稀盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸二氢钠-氢氧化钠、磷酸氢二钾-稀盐酸、磷酸氢二钾-磷酸二氢钾、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、磷酸二氢钾-磷酸二氢钠；醋酸盐缓冲剂包括醋酸钠-醋酸、醋酸钠-稀盐酸；枸橼酸缓冲剂包括枸橼酸钠-稀盐酸、枸橼酸钠-枸橼酸。
作为优选地，所述缓冲剂种类为醋酸钠-稀盐酸、磷酸二氢钠-稀盐酸。
所述缓冲剂的pH值为4.50~6.50，每100 mL药物组合物中缓冲盐的量在0.5~1.0mmol之间。
作为优选，本发明的含有缓冲剂的西坦类药物组合物中，西坦类药物和甘露醇的总质量体积百分比在20%~30%(w/v)范围内。
当西坦类药物和甘露醇的总质量体积百分比在20%~30%范围内，室温条件下，均无晶体析出；4oC、-20oC冻融组结果显示，其中甘露醇含量不高于15%时，无晶体析出。
本发明所述的药物组合物按以下方法制备：
称取处方量的西坦类药物与甘露醇溶于灭菌注射用水中，加入0.1-0.5%（w/v）活性炭、100oC吸附10-30 min，趁热过滤，加入不同pH值及不同量的缓冲剂，搅拌均匀，灌封，121oC灭菌8-12min，即制成理化性质稳定的西坦类药物组合物，测其灭菌前后pH值以及西坦类药物有关物质含量。
本发明中，在制备不加缓冲剂的西坦类药物组合物过程中，研究者发现其在灭菌前后pH值以及西坦类药物有关物质量显著升高，即侧链酰胺键断裂产生了杂质，无法应用于临床。因此通过加入缓冲剂以降低其有关物质含量，其添加量符合FDA、国家食品药品监督管理局审评中心数据库中各辅料添加量限定的要求。
本发明制备的含缓冲剂西坦类药物组合物，经高压蒸汽灭菌后，pH值以及西坦类药物有关物质含量无显著性变化，且缓冲剂的价格低廉且安全，解决复方脱水利尿药物组合物不耐高温的难题，为后期的研究和工业化大生产具有十分重要的价值。
附图说明
图1 西坦类药物结构式
图2 组合物中西坦类药物浓度对大鼠尿量的影响（n = 3）
图3 组合物中甘露醇浓度对大鼠尿量的影响（n = 3）
图4 醋酸钠-稀盐酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后pH值的影响（n = 3）
图5 醋酸钠-稀盐酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后吡拉西坦有关物质量的影响（n = 3）
图6 磷酸二氢钠-稀盐酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后pH值的影响（n = 3）
图7 磷酸二氢钠-稀盐酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后吡拉西坦有关物质量的影响（n = 3）
图8 枸橼酸钠-稀盐酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后pH值的影响（n = 3）
图9 枸橼酸钠-稀盐酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后吡拉西坦有关物质量的影响（n = 3）
图10 醋酸钠-枸橼酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后pH值的影响（n = 3）
图11 醋酸钠-枸橼酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后吡拉西坦有关物质量的影响（n = 3）
图12 磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后pH值的影响（n = 3）
图13 磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液的加入对组合物灭菌前后吡拉西坦有关物质量的影响（n = 3）。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。这些实施例只是举例说明，它们不应当构成对本发明的限制。
实施例1：稳定性研究试验
制备西坦类药物组合物：西坦类药物和甘露醇的总质量体积百分比在20%~30%范围内，置于室温（25oC）、4oC条件下，10天后观察析晶状态；同时将另一批置于-20oC冷冻2天后，再在40oC放置2天，观察复溶状态，结果如表2~4。
本发明所述的西坦类药物组合物和甘露醇可通过以下方法制成，以吡拉西坦为例。
按表1称取处方量的吡拉西坦与甘露醇溶于灭菌注射用水中，加入0.5%（w/v）活性炭、100oC吸附30 min，趁热过滤，灌封，121oC灭菌8 min。
Figure 596966DEST_PATH_IMAGE001
对照组为甘露醇溶液，浓度为5%~20%，制备方法同吡拉西坦和甘露醇组合物。置于室温（25oC）、4oC条件下，10天后观察析晶状态；同时将另一批置于-20oC冷冻2天后，再在40oC放置2天，观察复溶状态，结果如表2。
Figure 779686DEST_PATH_IMAGE002
Figure 762685DEST_PATH_IMAGE003
Figure 423474DEST_PATH_IMAGE004
Figure 706687DEST_PATH_IMAGE005
对照组结果说明，甘露醇量5%~15%范围内，溶液无晶体析出。
西坦类药物和甘露醇的总质量体积百分比在20%~30%范围内，室温条件下，均无晶体析出；4oC、-20oC冻融组结果显示，其中甘露醇含量不高于15%时，无晶体析出。
实施例2：利尿试验
针对急性病症，如各种病因诱发的急性脑水肿，要立即脱水，此时需吡拉西坦和甘露醇组合物发挥其高药效的优势，发明人选取几组不同浓度的组合物，进行利尿试验，具体操作过程如下：
取雄性Wistar大鼠，体重为200 ± 20 g，随机分成18组，每组3只，预先置于代谢笼中1天适应环境，观察自由饮水条件下尿量是否稳定。实验前18 h 禁食不禁水。仿Aston介绍的利尿筛选法，用药前按2.2 mL/100 g 蒸馏水灌胃，使动物体内保持一定水负荷。收集2 h尿液，凡尿量超过40%水负荷者，可继续进行正式试验。给药组尾静脉注射吡拉西坦和甘露醇组合物2 mL/100 g，对照组给20%吡拉西坦注射液、20%甘露醇注射液2 mL/100 g，给药速度为2.0 mL/min。给药完毕，立即将大鼠放入代谢笼中，计算5 h后总尿量，结果见表6。
Figure 981680DEST_PATH_IMAGE006
由结果可知，随着吡拉西坦和甘露醇量增加，利尿作用越明显，筛选应用于急性病症的吡拉西坦和甘露醇组合物处方时，应结合析晶试验。
实施例3 ：醋酸钠-稀盐酸缓冲液
从实施例1中选取吡拉西坦与甘露醇质量体积比为10:15为例，基本处方见表7。
Figure 514292DEST_PATH_IMAGE007
醋酸钠-稀盐酸缓冲液配制方法：称取1.64 g醋酸钠于100 mL量瓶中，加入灭菌注射液用水溶解后稀释至刻度，用稀盐酸将其pH调至3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、6.50、7.00，制成不同pH值的醋酸钠-稀盐酸缓冲液。
制备方法：按表7称取处方量的吡拉西坦与甘露醇溶于灭菌注射用水中，加入0.5%（w/v）活性炭、100oC吸附30 min，趁热过滤，加入缓冲剂，搅拌均匀，灌封，121oC灭菌8 min，测灭菌前后pH值以及吡拉西坦有关物质的量，结果见表9~14。
未加入缓冲剂的吡拉西坦和甘露醇组合物灭菌前后试验结果见表8。
色谱条件如下：
仪器：Agilent 1260 Infinity 液相色谱仪，美国Agilent公司
色谱柱：DiamonsilTM C18柱（250 mm × 4.6 mm，5 µm，美国迪马公司）
检测波长：205 nm
流动相：乙腈-0.6 mol·L-1磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH值至6.0）（5 : 95, v/v）。
柱温：35oC
流速：1 mL·min-1
进样量：20 μL
精密移取5.0 mL吡拉西坦和甘露醇组合物（加缓冲剂、不加缓冲剂），置100 mL量瓶中，用乙腈-水（5 : 95, v/v）稀释至刻度，摇匀，为溶液A。精密移取5.0 mL A溶液，置100mL量瓶中，用乙腈-水（5 : 95, v/v）稀释至刻度，摇匀，取20 μL注入液相色谱仪，采用面积归一化法测定有关物质的含量。
Figure 916455DEST_PATH_IMAGE008
Figure 585334DEST_PATH_IMAGE009
Figure 844277DEST_PATH_IMAGE010
Figure 801868DEST_PATH_IMAGE011
Figure 804459DEST_PATH_IMAGE012
Figure 531107DEST_PATH_IMAGE013
Figure 226530DEST_PATH_IMAGE014
实施例4：磷酸氢二钠-稀盐酸缓冲液
磷酸氢二钠-稀盐酸缓冲液配制方法：称取3.57 g Na2HPO4·2H2O于100 mL量瓶中，加入灭菌注射液用水溶解后稀释至刻度，用稀盐酸将其pH调至3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、6.50、7.00，制成不同pH值的磷酸氢二钠-稀盐酸缓冲液。
配制方法以及处方：同具体实施例3，结果见表15~20。
Figure 419221DEST_PATH_IMAGE015
Figure 959924DEST_PATH_IMAGE016
Figure 806657DEST_PATH_IMAGE017
Figure 407403DEST_PATH_IMAGE018
Figure 136324DEST_PATH_IMAGE019
Figure 418401DEST_PATH_IMAGE020
实施例5：枸橼酸钠 -稀盐酸缓冲液
枸橼酸钠-稀盐酸缓冲液配制方法：称取5.17 g 枸橼酸于100 mL量瓶中，加入灭菌注射液用水溶解后稀释至刻度，用稀盐酸将其pH调至3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、6.50、7.00，制成不同pH值的枸橼酸-稀盐酸缓冲液。
配制方法以及处方：同具体实施例3，结果见表21~26。
Figure 181958DEST_PATH_IMAGE021
Figure 156867DEST_PATH_IMAGE022
Figure 373085DEST_PATH_IMAGE023
Figure 708120DEST_PATH_IMAGE024
Figure 60604DEST_PATH_IMAGE025
Figure 268731DEST_PATH_IMAGE026
实施例6：醋酸钠–枸橼酸缓冲液
枸橼酸钠-稀盐酸缓冲液配制方法：称取1.64 g醋酸钠于100 mL量瓶中，加入灭菌注射液用水溶解后稀释至刻度，用枸橼酸将其pH调至3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、6.50、7.00，制成不同pH值的枸橼酸-稀盐酸缓冲液。
配制方法以及处方：同具体实施例3，结果见表27~32。
Figure 909928DEST_PATH_IMAGE027
Figure 596124DEST_PATH_IMAGE028
Figure 271956DEST_PATH_IMAGE029
Figure 650985DEST_PATH_IMAGE030
Figure 576216DEST_PATH_IMAGE031
Figure 3786DEST_PATH_IMAGE032
实施例7：磷酸氢二钠–枸橼酸缓冲液
枸橼酸钠-稀盐酸缓冲液配制方法：称取3.57 g Na2HPO4·2H2O于100 mL量瓶中，加入灭菌注射液用水溶解后稀释至刻度，用枸橼酸将其pH调至3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、6.50、7.00，制成不同pH值的枸橼酸-稀盐酸缓冲液。
配制方法以及处方：同具体实施例3，结果见表33~38。
Figure 330862DEST_PATH_IMAGE033
Figure 569208DEST_PATH_IMAGE034
Figure 247314DEST_PATH_IMAGE035
Figure 275313DEST_PATH_IMAGE036
Figure 660158DEST_PATH_IMAGE038
Figure 115410DEST_PATH_IMAGE039
由实施例3、4、5、6和7可知，加入pH值为4.50~6.50，每100 mL液体中缓冲盐的量为0.5~1.0 mmol的缓冲剂，吡拉西坦和甘露醇组合物最稳定。
实施例8：考察加入最优缓冲剂的不同西坦类药物与甘露醇组合物的稳定性
处方见表39，工艺以及有关物质测定方法同实施例3，所加入最优缓冲盐种类、pH以及量见表39，结果见表40。
Figure 218495DEST_PATH_IMAGE040
Figure 50185DEST_PATH_IMAGE041
Figure 555115DEST_PATH_IMAGE042
由以上结果可知，组合物中，加入缓冲剂显著提高西坦类药物的稳定性，N上酰胺键的断裂减少。
实施例9：考察加入最优缓冲剂的吡拉西坦注射液与奥拉西坦注射液的稳定性
处方见表42，工艺以及有关物质测定方法同实施例3，所加入最优缓冲盐种类、pH以及量见表42，结果见表43。
Figure 181269DEST_PATH_IMAGE043
Figure 20918DEST_PATH_IMAGE044
由结果可知，加入本发明的缓冲剂后，西坦类药物的稳定性得到很大的提高。

Claims (2)

1.一种含有缓冲剂的西坦类药物组合物，包括缓冲剂、西坦类药物、甘露醇、水，其特征在于，以100mL计，西坦类药物和甘露醇的总和的质量体积百分比20％～30％(w/v),所述的缓冲剂为磷酸氢二钠-稀盐酸或醋酸钠-稀盐酸，每100mL药物组合物中缓冲盐的量在0.5～1.0mmol之间，所述的西坦类药物为吡拉西坦，加入缓冲剂的pH值为4.50～6.50，西坦类药物的质量体积百分比为5～20％，甘露醇的质量体积百分比为5～15％。
2.权利要求1所述的含有缓冲剂的西坦类药物组合物在提高西坦类药物稳定性中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113476412A (zh) * 2021-07-02 2021-10-08 海南通用康力制药有限公司 注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010006929A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
CN102670527A (zh) * 2012-05-28 2012-09-19 南京优科生物医药研究有限公司 左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺
CN102743333A (zh) * 2012-07-27 2012-10-24 万特制药(海南)有限公司 一种左乙拉西坦口服液及其制备方法
CN102872011A (zh) * 2012-05-31 2013-01-16 北京阜康仁生物制药科技有限公司 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物
CN105434373A (zh) * 2016-01-11 2016-03-30 青岛辰达生物科技有限公司 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010006929A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
CN102670527A (zh) * 2012-05-28 2012-09-19 南京优科生物医药研究有限公司 左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺
CN102872011A (zh) * 2012-05-31 2013-01-16 北京阜康仁生物制药科技有限公司 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物
CN102743333A (zh) * 2012-07-27 2012-10-24 万特制药(海南)有限公司 一种左乙拉西坦口服液及其制备方法
CN105434373A (zh) * 2016-01-11 2016-03-30 青岛辰达生物科技有限公司 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法

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