CN102138894B - 一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液 - Google Patents

一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液，本发明的盐酸法舒地尔注射液，其中含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-20％的葡萄糖，或者含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-10％的葡萄糖以及0.9％的氯化钠，其溶液pH值为3.5-4.0，该pH值用盐酸或NaOH调节。

Description

一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液
技术领域
本发明提供了一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液，属于生物医药技术领域。
背景技术
心脑血管疾病是发病率、死亡率、残疾率均很高的疾病，严重威胁着人们的生命，并影响着人类的生存质量，因此治疗和预防心脑血管疾病的发生、发展是当今医药界研究领域的重大课题，有着广泛的应用前景及深远的社会意义。流行病学研究表明，我国人群心脑血管疾病的患病率、发病率及其危险因素水平呈不断上升趋势，心脑血管病的死亡人数在人口死亡总数中约占40％，约占因疾病死亡的总人数的50％。每年全国死于该病者达300万人以上，高于多数欧美国家，堪称“人类第一杀手”。此外，患病人群正向30-40岁人群转移。另有统计显示，心脑血管的死亡率远高于癌症及其他疾病。脑血管痉挛是造成患者脑梗塞和痴呆的主要原因，除导致死亡和植物人外，由于肢体和智力的残疾等后遗症也给患者和社会带来很大的痛苦和负担。
国际医学专家在病理研究中发现，抑制患者组织内的RhO激酶异常活跃是治疗心脑血管疾病的关键，成为国际上的研究热点。盐酸法舒地尔是国际上唯一一个已经上市的RhO激酶抑制剂，通过抑制平滑肌收缩的最终阶段-肌球蛋白轻链磷酸化而扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的缺血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。
盐酸法舒地尔是一种新型的5-异喹啉磺胺衍生物，是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物。本品通过阻断血管收缩过程的最终阶段-肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病，包括脑梗塞，椎基底动脉供血不足，蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)，脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛，短暂性脑缺血发作(TIA)，脑出血恢复期等。
现已上市的盐酸法舒地尔注射液规格为：2ml∶30mg，临床用法：成人一日2～3次，每次一支加入50～100ml电解质或葡萄糖注射液静脉滴注；为了临床用药方便，防止配药时产生二次污染，直接使用盐酸法舒地尔大容量注射液非常有必要。
盐酸法舒地尔注射液容易由于光照而产生分解物，这种分解随着溶液pH值升高增加，所以现在上市产品盐酸法舒地尔注射液(2mL∶30mg)使用了棕色瓶。
葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液是临床常用的营养药或体液补充药，也是很多治疗药物的载体，其中葡萄糖在生产注射液时易产生5-羟甲基糠醛，而5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害，所以中国药典对各种葡萄糖注射液的5-羟甲基糠醛做了含量高限限定，不能超过一定数值(中国药典2010版II部第928-929页)。
中国专利申请号200580008301.8(授权号CN1929847B)公布了日本旭成化制药株式会社申请的专利“含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法”，根据其专利说明书就是说明了法舒地尔制剂的pH在5.0以下，最优选是pH3.0以下，但是这种条件下的法舒地尔注射液由于pH偏低，不能直接应用于人体，需要稀释使用，所以该专利说明书也说明了“作为注射剂的容量的上限优选为50mL以下”(见专利说明书第0055段)，同时在该段也特别说明了该发明的注射剂pH低时对生物体有刺激，需要用50mL-500mL的电解质或糖液混合，可见该专利权人也认为该专利所保护的pH值不适用于盐酸法舒地尔大容量注射液(50-500ml)。本专利申请人经过试验证明中国专利申请号200580008301.8(授权号CN1929847B)最优选的pH值3.0以下并不适合盐酸法舒地尔葡萄糖注射液或盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液，因为仅仅满足了法舒地尔的相对稳定，但是葡萄糖产生的有毒有关物质5-羟甲基糠醛在pH过低时会大量增加。
另外，中国专利申请号200510089011.2也公开了盐酸法舒地尔大容量注射液及其制备方法，要求保护的盐酸法舒地尔大容量注射液pH值为4.0-7.5，本专利申请人经过试验证明pH值为4.0-7.5不是盐酸法舒地尔葡萄糖注射液或盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液的最优pH。
发明内容：
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种稳定的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液或盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液，
本发明的盐酸法舒地尔注射液，其中含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-20％的葡萄糖，或者含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-10％的葡萄糖以及0.9％的氯化钠，其溶液pH值为3.5-4.0，该pH值用盐酸或NaOH调节。
本发明的本发明的盐酸法舒地尔注射液，包装体积为50-500ml，优选50ml，100ml，250ml，500ml。
本发明优选的pH值为3.6-3.8。
最优选的pH值为3.8
本发明的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有10％的葡萄糖。
本发明的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有100mg的盐酸法舒地尔。
本发明的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有50mg的盐酸法舒地尔。
本发明的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有120mg的盐酸法舒地尔
本发明的技术方案是经过优化获得的，有益效果表现在以下实验中：
试验测试
按下列处方和工艺制备不同pH的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液：
Figure BDA0000052834250000031
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值为3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶，每瓶100mL，加塞后密封，118℃灭菌25分钟，制成不同pH值的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。
测试仪器：Agilent 1200高效液相色谱系统(UV检测器)和Agilent C18反相柱
光照箱型号：SPX-250B-G，生产厂家：上海博迅实业有限公司医疗设备厂
干燥箱型号：GZX-9140M，生产厂家：上海博迅实业有限公司医疗设备厂
检测方法：
1.盐酸法舒地尔总有关物质(杂质)检测方法
取本品，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml至100ml容量瓶中，加水定容，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，比较各杂质峰面积的和与对照溶液主峰的面积。
2.5-羟甲基糠醛检测方法
精密量取本品5ml，置25ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取5-羟甲基糠醛对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含12.5ug的溶液作为对照品溶液。照盐酸法舒地尔含量测定项下的色谱条件试验，检测波长为284nm。分别取对照品溶液和供试品溶液各10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，比较5-羟甲基糠醛峰和对照品溶液主峰的面积。
测试结果
1.强光照射试验：照度4500lx±500lx，结果见表1：
表1盐酸法舒地尔葡萄糖注射液强光照射试验结果
Figure BDA0000052834250000041
2.高温试验：温度：60℃，结果见表2
表2盐酸法舒地尔葡萄糖注射液高温试验结果
Figure BDA0000052834250000042
3.试验结论：
1.从强光照射试验结果来看，盐酸法舒地尔总有关物质(杂质)随着pH值的降低而降低，但在pH3.8最好。
2.从高温试验结果来看，pH值在3.6和3.8时5-羟甲基糠醛产生最少，在这个范围之外的均高，超出了规定值(中国药典规定折算成百分含量，不得高于0.025％)，高温对盐酸法舒地尔总有关物质(杂质)影响不大。
因此，本发明人经过试验证实，对盐酸法舒地尔葡萄糖注射液或盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液来说，要同时控制盐酸法舒地尔总有关物质(杂质)和5-羟甲基糠醛在较低水平，注射液的pH值在3.6-3.8之间是最优选择。
这种盐酸法舒地尔大容量注射液可以用过度杀灭法(F0值≥12)高温灭菌生产，而法舒地尔总有关物质(杂质)和5-羟甲基糠醛含量低，符合国家有关标准要求，同时这种大容量注射液pH值不过低，可以不经稀释直接应用于人体，防止了小容量注射剂使用时需要稀释而造成二次污染风险。
具体实施方式：
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例1
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值为3.8，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶(袋)100mL，加塞后密封，118℃灭菌25分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。
实施例2
Figure BDA0000052834250000052
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值3.6，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶(袋)100mL，加塞后密封，115℃灭菌30-40分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液。
实施例3
Figure BDA0000052834250000061
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值3.7，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶(袋)500mL，加塞后密封，115℃灭菌30-40分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液。
实施例4
注射液，其处方如下：
Figure BDA0000052834250000062
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值为3.6，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶(袋)100mL，加塞后密封，118℃灭菌25分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。
实施例5
注射液，其处方如下：
Figure BDA0000052834250000063
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值为3.7，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶(袋)100mL，加塞后密封，118℃灭菌25分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。
实施例6
注射液，其处方如下：
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值为3.8，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶(袋)100mL，加塞后密封，118℃灭菌25分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。

Claims (1)

1.一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于，所述盐酸法舒地尔注射液的处方如下：
Figure FDA0000191812991
按照上述处方中的配比，称取药物后，按常规方法进行配液，用盐酸或NaOH调节pH值为3.6，活性炭过滤，收集滤液后灌封于玻璃瓶或聚丙烯塑料瓶或非PVC软袋，每瓶或袋100mL，加塞后密封，118℃灭菌25分钟，制成盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。
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