CN107115278A - 一种杂质少的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种杂质少的(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于：它是以（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得;按照本发明制得的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺注射剂灭菌过程溶液pH基本无变化、灭菌过程产品不易被氧化、杂质增加量仅为0.02%，稳定性好，储存过程中产品不会结晶，有效期长达18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.28%，产品澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，制备工艺简单可行，值得市场推广。

Description

一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂其主要存在灭菌过程中溶液pH变化较大、灭菌过程易引起杂质增大，成品稳定性不好，储存过程中容易结晶，澄清度不好等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂。
本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中、维生素C、乙二胺四乙酸的一种或多种。
发明人在研究过程中发现，选择一定比例的丙二醇、卵磷脂、维生素C和乙二胺四乙酸组成的复合附加剂，配合特定的pH调节剂以及溶液特定的pH值，再配合特定的制备工艺，可使得产品在灭菌过程溶液pH值变化较小，灭菌过程总杂质增加较小，产品稳定性好，储存过程中不会结晶，产品澄清度显著提高；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于：它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55％～75％，丙二醇10％～30％，卵磷脂8％～15％，维生素C 3％～8％，乙二胺四乙酸2％～5％；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成。
最优选地，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58％～65％，丙二醇12％～20％，卵磷脂10％～13％，维生素C 5％～7％，乙二胺四乙酸3％～5％；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成。
一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏。
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
本发明具有如下的有益效果：
本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂灭菌过程溶液pH基本无变化、灭菌过程产品不易被氧化、杂质增加量仅为0.02％，稳定性好，储存过程中产品不会结晶，有效期长达18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.28％，产品澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，制备工艺简单可行，值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，按以下步骤制得：
成分 用量
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 100g
丙二醇 32g
卵磷脂 21g
维生素C 11g
乙二胺四乙酸 8g
灭菌注射用水 加至2000ml
制成1000支
制剂工艺：
1.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
2.稀配：取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；
4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏。
5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
为了更好的理解本发明，以下通过本发明试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。
实验一：本发明一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂稳定性实验
实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂样品：为实施例1制得
加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：40±2℃
湿度：RH75％±5％
考察时间：0、1、2、3、6月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查加速试验稳定性记录：
加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。
长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
加速实验温度：25±2℃
湿度：RH60％±10％
考察时间：0、3、6、9、12、18月
考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查
长期试验稳定性记录：
长期试验表明：本品长期试验18个月性状、可见异物、澄清度、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月，长期试验仍在继续考察过程中。
实验二：本发明一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液灭菌工艺对杂质增加的影响
1.实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂样品：按实施例1制备。
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂对照样品1：为缺少维生素C和乙二胺四乙酸的样品，其制备工艺同实施例1。
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂对照样品2：为实施例1的处方，灭菌温度为115℃，灭菌时间为32分钟，所制得的产品。
2.实验方法：实施例1制备过程中，分别在灭菌前后取样，检测其有关物质，考察灭菌前后对有关物质的影响。同时，取缺少维生素C和乙二胺四乙酸的处方作为对照处方，按实施例1的制备方法制备，同样在灭菌前后取样检测其有关物质，考察灭菌过程对有关物质的影响。同时，取实施例1的处方，按照灭菌温度改为115℃，灭菌时间为32分钟制备样品，分别在灭菌前后取样检测有关物质，考察灭菌过程对有关物质的影响。
3.实验结果见下表：
4.实验结论：实施例1的处方，配合特定灭菌工艺，有关物质增加仅为0.02％，明显优于其它两个对照样品。
实验三：本发明一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂澄明度对比试验研究
1.实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂样品：为实施例1制得
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂对照样品：分别单因素的改变pH调节剂、pH值和不加壳聚糖等因素后，按实施例1制得的注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺样品作为对照样品。
2.实验方法：照2010年版药典附录IXB澄清度检查法进行检验。
3.实验结果见下表：
检验样品 结果
实施例1样品 ≤0.5标准浊度液
对照样品1：以碳酸氢钠作为pH调节剂所制得样品 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液
对照样品2：pH调节至7.5 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液
对照样品3：pH调节至6.0 0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液
对照样品4：未加壳聚糖处理的样品 ≥1.0
4.实验结论：实施例1所制得的样品澄清度优于各对照样品。
实验四：不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响
1.实验材料：
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液样品：为实施例1制得
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液样品对照样品：分别以碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠作为pH调节剂，按实施例1的制备方法制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液样品作为对照样品。
2.实验方法：照2010年版中国药典第一步附录VIIG pH值测定法对产品灭菌前后的溶液pH进行检验，考察不同pH调节剂对产品灭菌前后pH的影响。
3.实验结果见下表：
4.实验结论：实施例1所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例2
一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，按以下步骤制得：
成分 用量
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 100g
丙二醇 20g
卵磷脂 17g
维生素C 10g
乙二胺四乙酸 7g
灭菌注射用水 加至2000ml
制成1000支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验考察、灭菌工艺对杂质增加的影响试验、澄清度对比试验以及pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例2的处方，配合特定的灭菌工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。澄清度对比试验结果表明实施例2所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例2所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例3
一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，按以下步骤制得：
成分 用量
(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺 100g
丙二醇 31g
卵磷脂 21g
维生素C 9g
乙二胺四乙酸 6g
灭菌注射用水 加至2000ml
制成1000支
制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验考察、灭菌工艺对杂质增加的影响试验、澄清度对比试验以及pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例3的处方，配合特定的灭菌工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。澄清度对比试验结果表明实施例3所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例3所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。
实施例4-6：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：
按实施例1的试验方法，分别进行稳定性试验考察、灭菌工艺对杂质增加的影响试验、澄清度对比试验以及pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。灭菌工艺对杂质增加的影响试验结果表明实施例4、5、6的处方，配合特定的灭菌工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。澄清度对比试验结果表明实施例4、5、6所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。不同pH调节剂对产品灭菌前后溶液pH的影响实验表明实施例4、5、6所制得的样品灭菌前后溶液pH基本无变化。

Claims (3)

1.一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于：它是以（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55%~75%，丙二醇10%~30%，卵磷脂8%~15%，维生素C 3%~8%，乙二胺四乙酸2%~5%；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.5~7.0，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成。
2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58%~65%，丙二醇12%~20%，卵磷脂10%~13%，维生素C 5%~7%，乙二胺四乙酸3%~5%；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成。
3.如权利要求1或2所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
A.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；
B.稀配：取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液（精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得）调节pH至6.8，向上述溶液中加入总体积0.2%~0.6%（g/ml）的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30~50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；
C.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%，经充氮气后封口；
D.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3~5℃/min降温，8~12min冷却至70~80℃，冷却水2~3℃/min降温，15~18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏;
E.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。
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