CN107303268A - 稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法；每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，维生素C 1~2mg，乙二胺四乙酸1~3mg；注射液的制备方法包括特定的灭菌程序。本发明制备的左旋奥拉西坦注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且具有良好稳定性，不易被氧化，产品在灭菌过程中总杂质增加较少。

Description

稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法。
背景技术
促智药又称大脑激活素，是一种促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有的左旋奥拉西坦注射液在灌装过程中容易出现泡沫，采用安瓿瓶灌装，药液将粘连到瓶口，在安瓿瓶熔封过程中造成药液碳化使产品可见异物不合格，降低产品收率，同时也增加了患者用药的未知安全性；采用西林瓶灌装，溶液粘连到瓶口，容易发生跳塞的情况，同样降低了产品收率。另外，现有的左旋奥拉西坦注射液还存在产品稳定性不好、易氧化、灭菌过程易引起杂质增多等问题，同样影响产品的质量和收率。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，产品稳定性好、不易氧化、灭菌过程杂质增量少，药液不起泡，没有药液粘连问题，提高产品收率。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180～220mg，依地酸二钠0.01～0.1mg，羟苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，维生素C 1～2mg，乙二胺四乙酸1～3mg；
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、维生素C、乙二胺四乙酸和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；
(2)稀配：取浓配液用注射用水定容，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
(3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；
(4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以3～5℃/min的降温速率8～12min冷却至70～80℃；再用冷却水，以2～3℃/min的降温速率15～18min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
进一步，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，维生素C 1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg。
进一步，所述步骤(1)的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；所述步骤(3)的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％。
本发明的有益效果在于：
本发明利用羟苯甲酯的消泡作用和依地酸二钠、葡甲胺的助溶稳定作用，制备的左旋奥拉西坦注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且再加入一定量的维生素C和乙二胺四乙酸，配合特定的灭菌工艺，可使得制备的左旋奥拉西坦注射液具有良好稳定性，不易被氧化，产品在灭菌过程中总杂质增加较少。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
实施例1的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
实施例1的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、维生素C、乙二胺四乙酸和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)稀配：取浓配液用注射用水定容至1000mL，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
(3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以4℃/min的降温速率10min冷却至80℃；再用冷却水，以3℃/min的降温速率17min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例1
对比例1的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例1相同。
实施例2
实施例2的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
实施例2的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、维生素C、乙二胺四乙酸和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)稀配：取浓配液用注射用水定容至1000mL，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
(3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以4℃/min的降温速率12min冷却至73℃；再用冷却水，以2.5℃/min的降温速率17min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例2
对比例2的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例2相同。
实施例3
实施例3的左旋奥拉西坦注射液的处方如下表所示：
实施例3的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、维生素C、乙二胺四乙酸和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；
(2)稀配：取浓配液用注射用水定容至1000mL，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
(3)灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％；
(4)灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以5℃/min的降温速率9min冷却至76℃；再用冷却水，以3℃/min的降温速率15min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
对比例3
对比例3的左旋奥拉西坦注射液没有添加羟苯甲酯，其余组分及制备方法与实施例3相同。
对比例4
对比例4的左旋奥拉西坦注射液的处方缺少维生素C和乙二胺四乙酸，其余组分及制备方法与实施例1相同。
对比例5
对比例5的步骤(4)的灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至115℃，在115℃下灭菌32min；然后自然冷却至30℃，灭菌完成；其余组分及制备方法与实施例1相同。
一、长期试验考察：
将实施例1-3制得的左旋奥拉西坦注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。
长期试验温度：20±2℃，湿度：RH60％±10％，考察时间：0、12、24月，考察指标：外观性状、可见异物、pH、有关物质、含量。
长期试验稳定性记录：
由长期试验考察结果可知，实施例1-3制得的左旋奥拉西坦注射液产品稳定性好，有效期长，产品杂质少，各项指标符合生产要求。
二、收率计算：
计算实施例1-3和对比例1-3的产品收率，结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
理论产量(瓶) 200 200 200 200 200 200
实际产量(瓶) 168 166 165 130 130 132
收率(％) 84 83 82.5 65 65 66
由收率计算结果可知，由于对比例在灌装过程有药液粘连在安瓿瓶口，导致安瓿瓶高温熔封时，粘连在瓶口的药液碳化而使注射液可见异物不合格，降低了产品收率；而实施例由于药液不起泡，不存在粘连安瓿瓶口的情况，其收率得到了大幅度的提高。
三、杂质增量对比试验：
对实施例1和对比例4-5，分别在灭菌前后取样检测有关物质，考察灭菌过程对有关物质的影响，结果如下：
灭菌前有关物质 灭菌后有关物质 灭菌过程有关物质增加量
实施例1 0.17％ 0.21％ 0.04％
对比例4 0.20％ 0.36％ 0.16％
对比例5 0.18％ 0.28％ 0.10％
由杂质增量对比试验结果可知，实施例1中加入了一定量的维生素C和乙二胺四乙酸，配合特定的灭菌工艺，使得产品在灭菌过程中杂质增加量仅为0.04％，明显优于对比例4和对比例5。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (3)

1.一种稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180~220mg，依地酸二钠0.01~0.1mg，羟苯甲酯4~5mg，葡甲胺10~16mg，维生素C 1~2mg，乙二胺四乙酸1~3mg；
所述注射液的制备方法包括以下步骤：
（1）浓配：称取处方量的羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.0，加入处方量的依地酸二钠、维生素C、乙二胺四乙酸和左旋奥拉西坦搅拌溶解，然后用0.1mol/L的盐酸溶液调节调节pH值至5.0，得浓配液；
（2）稀配：取浓配液用注射用水定容，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液；
（3）灌装：检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm~15cm；
（4）灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，灭菌程序：以10℃/min的升温速率升温至121℃，在121℃下灭菌15min；然后压缩空气鼓风，以3~5℃/min的降温速率8~12min冷却至70~80℃；再用冷却水，以2~3℃/min的降温速率15~18min冷却至30℃，灭菌完成；即得左旋奥拉西坦注射液。
2.根据权利要求1所述的稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液的制备方法，其特征在于：每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，维生素C 1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg。
3.根据权利要求1所述的稳定抗氧化的左旋奥拉西坦注射液，其特征在于：所述步骤（1）的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03~0.08L/min；所述步骤（3）的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99%的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01%。
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