WO2013139195A1 - 石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途 - Google Patents

石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途 Download PDF

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WO2013139195A1
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huperzine
crystal
crystal form
ray powder
powder diffraction
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PCT/CN2013/071979
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梅雪锋
章海燕
张奇
陆骊烨
戴文娟
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中国科学院上海药物研究所
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemical polymorphs, and in particular to the preparation of huperzine using different crystallization methods.
  • Background Art Polymorphism refers to a phenomenon in which solid materials are arranged in two or more different spatial arrangements to form solid states having different physicochemical properties.
  • polymorphs also include multi-component crystal forms such as organic solvates and hydrates.
  • Drug polymorphism is widespread in drug development and is an inherent property of organic small molecule compounds. In theory, small molecule drugs can have an infinite number of crystal packing methods—polymorphs.
  • AD Alzheimer's disease
  • the prevalence of AD in North China's urban residents over 65 years old is 6.9%, close to Europe (6.4%) and Japan (7.0%).
  • AD has become the third largest “killer” threatening the health of the elderly after cardiovascular disease and cancer. Its mechanism research and drug development have received increasing attention from society.
  • Huperzine A is: (5R, 9R, llE)-5-amino-11-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9 - a methylene ring octyl (b) pyridine-2 (1H) ketone. Its structural formula is as shown in (1).
  • Huperzine A is a natural alkaloid isolated from the folk medicine genus Huperzia Snake Foot (Kinger Tower) by Zhejiang Academy of Medical Sciences and Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences. High selectivity inhibits brain acetylcholinesterase and enhances the function of intracerebral cholinergic neurons. It was successfully developed in 1994 to treat AD patients.
  • Huperzine A has the following advantages over the cholinesterase inhibitors Tacrine, donepezil and rivastigmine, which have been developed to treat AD:
  • the chemical structure is unique and easily penetrates the blood-brain barrier.
  • the oral bioavailability is good, the selectivity to acetylcholinesterase in the brain is high and the effect lasts longer, and the peripheral cholinergic side effects are weaker.
  • Huperzine A has improved learning and memory effects in animal models with multiple cognitive deficits, and its efficacy is also stronger than donepezil and tacrine.
  • Huperzine A also has the functions of improving dopamine, monoamine and gamma-aminobutyric acid (GABA) in the brain and protecting nerve cells, and is effective against cells caused by various damaging agents.
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • Apoptosis and oxidative stress It is known that a variety of neurodegenerative diseases such as cerebral ischemia, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease and the like have apoptosis and oxidative stress, and the latter causes free radical damage is considered to be induced. The last common pathway for neurodegenerative diseases.
  • the multi-target action of Huperzine A suggests that it has a one-step development for the treatment of a variety of other neurodegenerative diseases including AD.
  • Huperzine A is mainly administered in the form of oral tablets, capsules, and injections, but all of the formulation patents do not involve the crystal form of the Huperzine A raw material.
  • the first crystalline form of Huperzine A provided by the present invention is designated as Form I.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal has a 2 angle of about 7.782, 12.919, 13.869, 14.536, 15.658, 22.634, 23.611, 24.899, preferably about 7.782, 12.919, 13.869, 14.536, 15.658, 17.025,
  • the second crystalline form of Huperzine A is provided by the present invention, and the crystal form is named Form II.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal has a 2 ⁇ angle of about 9.215, 11.840, 13.418, 14.906, 15.359,
  • the DSC thermogram, infrared spectrum and Raman spectrum of the crystal are shown in Figures 2b, 2c, and 2d.
  • the third crystal form of Huperzine A provided by the present invention is named as Form III.
  • the X angle of the X-ray powder diffraction pattern is about 6.78, 13.578, 15.34, 16.10, 17.156, 23.698, 25.983, and 26.322, more preferably about 6.78, 12.46, 13.578, 15.34, 16.10, 17.156, 20.461, 22.668, 23.698, 24.281, 24.945, 25.983, 26.322, 27.715, etc. have obvious characteristic absorption peaks. See Figure 3a for details. The DSC thermogram, infrared spectrum and Raman spectrum of the crystal are shown in Figures 3b, 3c and 3d.
  • the fourth crystal form of Huperzine A provided by the present invention is named as Form IV.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal has an angle of 2 at about 13.001, 14.780, 19.660, 20.259, 22.220, 22.938, 23.920, and 25.139, more preferably about 8.00, 10.782, 11.961, 13.001, 13.699, 14.016, 14.780. 15.920, 18.121, 18.961, 19.660, 20.259, 22.220, 22.938, 23.920, 25.139, etc. have obvious characteristic absorption peaks. See Figure 4a for details.
  • the fifth crystal form of Huperzine A provided by the present invention is named as a V crystal form.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal has an angle of 2 at about 9.022, 11.940, 13.421, 14.641, 17.004, 17.980, 21.699 and 24.081, more preferably about 9.022, 11.940, 13.421, 14.641, 17.004, 17.980, 21.699.
  • the infrared spectrum of the crystal is shown in Figure 5b.
  • Another aspect of the invention provides a process for the preparation of three Huperzine M polymorphs.
  • Method 1 Add the naturally extracted Huperzine A amorphous material to an organic solvent, heat to 50 ° C and keep stirring at 50 ° C for 72 h, filter and evaporate the solvent at room temperature, then use oil pump to reduce Pressing and drying for 12 hours to obtain a crystal form of Huperzine A crystal;
  • Method 2 The huperzine Form I crystal form prepared in the method 1 is added to an organic solvent, heated to 50 ° C and kept at 50 ° C for 48 h, filtered and evaporated at room temperature, and then placed at 100 ° C. Drying in a vacuum drying oven for 24 hours under vacuum to obtain a crystal form of Huperzine A crystal;
  • Method 3 The naturally-extracted huperzine A amorphous material is added to an organic solvent, heated to 50 ° C and kept at 50 ° C for 72 h, filtered and evaporated at room temperature, and then dried at 100 ° C under vacuum. In the box, drying under vacuum for 24 hours to obtain the IV crystal form of Huperzine A crystal;
  • Method 4 The Huperzine Form I crystal form prepared in the method 1 is placed in an oven at 125 ° C, and after heating for 2 hours, a crystal form of Huperzine A crystal is obtained;
  • the Huperzine Form III crystal form prepared in the method 2 is heated to 220 ° C under a nitrogen atmosphere and maintained at this temperature for 1 hour to obtain a crystal form of Huperzine A crystal;
  • the Huperzine A IV crystal form prepared in the method 3 is placed in an oven at 125 ° C, and after heating for 4 hours, the Hu crystal of the Hu crystal form is obtained;
  • Method 5 The naturally-extracted Huperzine A amorphous material is added to an organic solvent, stirred to form a slurry-like mixed solution, sealed, placed under a constant temperature of 50 ° C for 72 h, and then allowed to stand at 25 ° C for 96 h. The supernatant was removed and drained to obtain the Huperzine A Form V.
  • the organic solvent includes all organic solvents, as long as it has a certain solubility to the raw materials and does not deteriorate the raw materials, and may be an organic solvent such as a ketone, an ether, an alkane, an aromatic hydrocarbon, an ester, a nitrile, an alcohol or a halogenated alkane. One or a combination.
  • Preferred organic solvents for the present invention are acetone, methyl ethyl ketone, nitromethane, acetonitrile and methyl t-butyl.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the above-described Huperzine M polymorph.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the above-described Huperzine M polymorph and a pharmaceutically acceptable excipient comprising a conventional filler, a disintegrant, a binder and the like.
  • the filler is a commonly used filler such as starch, lactose, microcrystalline cellulose, dextrin, mannitol, magnesium oxide, calcium sulfate, and the like.
  • the disintegrants such as carboxymethyl cellulose and salts thereof, croscarmellose and salts thereof, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like are commonly used disintegrators.
  • the binder such as poly Common binders such as ketone, hydroxypropyl methylcellulose, starch slurry.
  • the lubricant is, for example, magnesium stearate, calcium stearate or the like.
  • Still another aspect of the present invention provides the use of the above-described Huperzine M polymorph in the preparation of a medicament for treating a neurodegenerative disease.
  • the neurodegenerative diseases are specifically Alzheimer's disease, vascular dementia (VD), mental retardation, schizophrenia, memory disorder and the like.
  • VD vascular dementia
  • Fig. 1 shows a DSC spectrum of Huperzine Form I of the present invention.
  • Figure lc Infrared spectrum of Huperzine Form I of Example 1 of the present invention.
  • Example 1 is a Raman spectrum of Huperzine Form I.
  • Figure 2a Inventive Example 2 X-ray powder diffraction pattern of Huperzine Form A.
  • Fig. 2b is a DSC chart of the huperzine form A of the present invention.
  • Fig. 2c Infrared spectrum of the huperzine form A of the present invention.
  • Fig. 2d shows a Raman spectrum of the Huperzine Form A II in the present invention.
  • Figure 3a Inventive Example 3 X-ray powder diffraction pattern of Huperzine Form III.
  • Fig. 3b is a DSC chart of the oxalipine crystal form III of the present invention.
  • Fig. 3c Infrared spectrum of the oxalipine crystal form III of the present invention.
  • Figure 3d shows a Raman spectrum of the Huperzine Form A III of the present invention.
  • Figure 4a Inventive Example 4 X-ray powder diffraction pattern of Huperzine Form A IV.
  • Figure 4b shows a DSC spectrum of Huperzine Form A IV in the present invention.
  • Fig. 4c Infrared spectrum of the oxalipine crystal form IV of the present invention.
  • Figure 4d shows a Raman spectrum of the Huperzine Form A IV of the present invention.
  • Figure 5a Inventive Example 5 X-ray powder diffraction pattern of Huperzine Form A V.
  • Figure 6 XRPD comparison of the new crystalline form of Huperzine with known crystal forms.
  • XRPD All XRPD spectra of this patent were detected by XD6500 X-ray diffractometer from Shimadzu Corporation, Japan, with a 2 ⁇ angle scan from 5 to 40 degrees, Cu- ⁇ , scanning speed: 2 degrees / minute.
  • the specific crystal form of the diffraction spectrum obtained from the crystalline compound is often characteristic, and the relative intensity of the band (especially at low angles) may be due to crystallization conditions.
  • DSC All DSC spectra of this patent were measured by a DSC 8500 differential scanning calorimeter from Elmer, Platinum, USA, with an atmosphere of nitrogen and a heating rate of 10 degrees Celsius per minute.
  • Huperzine A material (amorphous) was mixed with 1 ml of acetone, heated to 50 ° C and kept at 50 ° C for 3 days, and filtered to give a white solid.
  • the white solid was evaporated to dryness at room temperature, and then dried under reduced pressure with an oil pump for 12 hours to obtain a crystalline powder which was obtained by X-ray powder diffraction.
  • the specific peak positions are shown in Table 1 below.
  • Table 2 X-ray powder diffraction data of Huperzine Form II in Example 2 of the present invention
  • Huperzine Form I 50 mg was mixed with 1 ml of acetonitrile, heated to 50 ° C and kept at 50 ° C for 2 days, and filtered to give a white solid.
  • the white solid was evaporated to dryness at room temperature, placed in a vacuum oven at 100 ° C, and dried under an oil pump for 24 hours to obtain a crystalline powder.
  • the crystal form was determined by X-ray powder diffraction. Form III. The specific peak positions are shown in Table 3 below.
  • Example 4 Preparation of Huperzine Form A IV. 50 mg of huperzine A starting material (amorphous) was mixed with 1 ml of nitromethane, heated to 50 ° C and kept at 50 ° C for 3 days, and filtered to give a white solid. The white solid was evaporated to dryness at room temperature, placed in a vacuum oven at 100 ° C, and dried under an oil pump for 24 hours to obtain a crystalline powder. The crystal form was determined by X-ray powder diffraction. Form IV. The specific peak positions are shown in Table 4 below.
  • Huperzine Form III 25 mg was heated to 220 ° C under a nitrogen atmosphere and maintained at this temperature for 1 hour to obtain a crystalline powder, which was confirmed by X-ray powder diffraction to give a crystal form II.
  • Test sample source Form I, II, III were prepared by the above method; Commercially available medicinal crystal form (Form A) was purchased from Shanghai Nott Bio Co., Ltd., and the purity was more than 99%.
  • the three newly discovered crystal forms have better solubility than the commercially available medicinal crystal forms, especially the solubility of Form II is more than three times that of the commercially available medicinal crystal forms.
  • Example 9 Comparison of hygroscopicity of several crystal forms of Huperzine A
  • Test sample source Ibid.
  • the moisture content of the commercially available medicinal crystal form A varies greatly with the change of the relative humidity. This is not conducive to the preparation and storage of the drug substance.
  • the newly discovered three crystal forms have much lower hygroscopicity than the commercially available crystalline form A.
  • Form III has a hygroscopicity of less than 1% in the normal humidity range.
  • the three newly discovered crystal forms, especially the crystal form III have much lower hygroscopicity than the commercially available pharmaceutically acceptable crystalline form A, and are more advantageous for the preparation and storage of pharmaceutical preparations.

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Abstract

本发明公开了一种石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途。部分所述的石杉碱甲多晶型体具有比现市售药用晶型更好的溶解性，更有利于药物的吸收。还有部分所述的石杉碱甲多晶型体具有比市售药用晶型低得多的吸湿性，更有利于药物制剂的制备和储存。

Description

石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途 技术领域 本发明属于药物化学多晶型研究领域， 具体涉及利用不同结晶方法制备 石杉碱甲多晶型体及其合成工艺研究。 背景技术 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式， 形成 的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。 在药物研究领域， 多晶型还包 括了有机溶剂化物、 水合物等多组分晶体形式。 药物多晶现象在药物开发过 程中广泛存在， 是有机小分子化合物固有的特性。 理论上小分子药物可以有 无限多的晶体堆积方式-多晶型， 研究表明， 药物多晶型的发现数量与其投入 的研究的时间和资源成正比例。 多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和 官能基团性能， 分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制， 它还受药物 合成工艺设计、 结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、 以及储存条件、 包装材料等诸方面因素的影响。 不同晶型具有不同的颜色、 熔点、 溶解度、 溶出性能、 化学稳定性、 反应性、 机械稳定性等， 这些物理 化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、 有效性能。 因此晶型研 究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。通过选择具有不同溶解度和 / 或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影响药物的实际血液水平。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD)是一种以进行性记忆和认知功 能缺损为主要临床特征、多病因参与的神经退行性疾病。我国 65岁以上的北 方城镇居民的 AD患病率为 6.9%， 接近欧洲 (6.4%)和日本 (7.0%)。 随着人均 寿命的延长， AD 已成为继心血管病和癌症之后威胁老年人群健康的第三大 "杀手"， 其机理研究和药物开发日益受到社会重视。
石杉碱甲 （Huperzine A) 的化学名称为： （5R,9R,llE)-5-氨基 -11-乙叉基 -5,6,9,10-四氢 -7-甲基 -5,9-甲撑环辛并 (b)吡啶 -2 ( 1H)酮。 其结构式如 ( 1 ) 所示。 石杉碱甲是由浙江省医学科学院和中国科学院上海药物研究所从民间 草药石杉科石杉属蛇足衫 （千层塔） 中分离得到的一种天然生物碱， 具有极 高的选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶和增强脑内胆碱能神经元的功能， 于 1994 年被成功开发应用于治疗 AD病患。 1996年， 我国批准其口服片剂为二类新 药， 并用于治疗阿尔茨海默症（Alzheimer，diseasez, AD)， 是第二代乙酰胆碱 酯酶抑制药。 药理研究显示相比于目前已开发用于治疗 AD的胆碱酯酶抑制 剂他克林、 多奈哌齐和利伐斯的明， 石杉碱甲具有以下优点： 化学结构独特， 易透过血脑屏障， 口服生物利用度好， 对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性高且作 用持续更长， 对外周胆碱能副作用更弱。 而且， 石杉碱甲对多种认知功能缺 陷的动物模型均具有改善学习、 记忆的作用， 功效也比多奈哌齐和他克林更 强。 除提高中枢胆碱能系统功能外， 石杉碱甲还具有提高脑内多巴胺、 单胺 及 γ-氨基丁酸 （GABA) 能和保护神经细胞的功能， 可以有效对抗多种损伤 剂造成的细胞凋亡和氧化应激。 已知多种神经退行性疾病如脑缺血、 癫痫、 肌萎缩侧索硬化、 帕金森氏症等的病理过程中都出现细胞凋亡和氧化应激， 后者导致的自由基损伤被认为是诱发神经退行性疾病的最后共同通路。 石杉 碱甲的多靶点作用提示， 它对包括 AD的其它多种神经退行性疾病的治疗具 有 一步开发。
Figure imgf000003_0001
( 1 ) (2) 目前市场上， 石杉碱甲主要以口服片剂、 胶囊、 针剂的形式给药， 但所 有的配方专利中都未涉及到所用石杉碱甲原料的晶型。
在剑桥晶体数据库 （Cambridge Crystallographic Data Centre, CCDC) 中 可以检索到两种有关于石杉碱甲的单晶结构， 分别为 KINKON ( ActaCrystallogn, Sect.C:Cryst. Struct. Commun.(1991), 47, 824, doi: 10.1107/s0108270190008952)和 QERHOL (ActaCrystallogn, Sect.E: Struct. Rep. Online(2006), 62,o4911, doi: 10.1107/S 16005368060398 IX), 其中 KINKON为 石杉碱甲无水晶型而 QERHOL为一水合物的晶型， 结构如 （1 )、 （2) 所示。 其 X PD谱图如图 6中所示。 发明内容 本发明一方面提供了石杉碱甲的五种新的晶型。
本发明提供的石杉碱甲第一种晶型， 该晶型命名为 I晶型。 该晶体的 X- 射线粉末衍射图的 2Θ角在约为 7.782、 12.919、 13.869、 14.536、 15.658、 22.634、 23.611、 24.899处，优选在约为 7.782、 12.919、 13.869、 14.536、 15.658、 17.025、
18.023、 18.751、 19.463、 20.171、 22.101、 22.634、 23.611、 24.899等处有明 显的特征吸收峰。 具体见图 la。 该晶体的 DSC热谱、 红外光谱和拉曼光谱 如图 lb、 lc、 Id所示。
本发明提供的石杉碱甲第二种晶型， 该晶型命名为 II 晶型。 该晶体的 X-射线粉末衍射图的 2Θ角在约为 9.215、 11.840、 13.418、 14.906、 15.359、
16.752、 18.527和 24.471处， 更优选在约为 9.215、 11.840、 13.418、 14.906、 15.359、 16.752、 18.527、 19.139、 19.570、 21.669、 24.471等处有明显的特征 吸收峰。 具体见图 2a。 该晶体的 DSC热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 2b、 2c、 2d所示。
本发明提供的石杉碱甲第三种晶型， 该晶型命名为 III 晶型。 该晶体的
X-射线粉末衍射图的 2Θ角在约为 6.781、 13.578、 15.34、 16.10、 17.156、23.698、 25.983和 26.322处，更优选在约为 6.781、 12.46、 13.578、 15.34、 16.10、 17.156、 20.461、 22.668、 23.698、 24.281、 24.945、 25.983、 26.322、 27.715等处有明 显的特征吸收峰。 具体见图 3a。 该晶体的 DSC热谱、 红外光谱和拉曼光谱 如图 3b、 3c、 3d所示。
本发明提供的石杉碱甲第四种晶型， 该晶型命名为 IV 晶型。 该晶体的 X-射线粉末衍射图的 2Θ角在约为 13.001、 14.780、 19.660、 20.259、 22.220、 22.938、 23.920和 25.139处， 更优选在约为 8.001、 10.782、 11.961、 13.001、 13.699、 14.016、 14.780、 15.920、 18.121、 18.961、 19.660、 20.259、 22.220、 22.938、 23.920、 25.139等处有明显的特征吸收峰。 具体见图 4a。 该晶体的
DSC热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 4b、 4c、 4d所示。
本发明提供的石杉碱甲第五种晶型， 该晶型命名为 V 晶型。 该晶体的 X-射线粉末衍射图的 2Θ角在约为 9.022、 11.940、 13.421、 14.641、 17.004、 17.980、 21.699和 24.081处， 更优选在约为 9.022、 11.940、 13.421、 14.641、 17.004、 17.980、 21.699、 23.344、 24.081、 25.641等处有明显的特征吸收峰。 具体见图 5a。 该晶体的红外光谱如图 5b所示。 本发明另一方面提供了三种石杉碱甲多晶型体的制备方法。 具体为： 方法 1 : 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 加热到 50°C并保持在 50°C搅拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥 12小时得到 I晶型的石杉碱甲晶体；
方法 2: 将方法 1中制得的石杉碱甲 I晶型加入有机溶剂中， 加热到 50 °C并保持在 50°C搅拌 48h， 过滤并在室温下挥干溶剂后置于 100°C真空干燥 箱中， 在抽真空条件下干燥 24小时得到 III晶型的石杉碱甲晶体；
方法 3 : 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 加热到 50°C并保持在 50°C搅拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后置于 100°C真空干 燥箱中， 在抽真空条件下干燥 24小时得到 IV晶型的石杉碱甲晶体；
方法 4: 将方法 1中制得的石杉碱甲 I晶型置于 125°C的烘箱中， 加热 2 小时后得到 II晶型的石杉碱甲晶体； 或者
将方法 2中制得的石杉碱甲 III晶型在氮气保护下加热到 220°C并在该温 度下保持 1小时得到 II晶型的石杉碱甲晶体； 或者
将方法 3中制得的石杉碱甲 IV晶型置于 125°C的烘箱中，加热 4小时后 得到 II晶型的石杉碱甲晶体；
方法 5: 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 搅拌形 成泥浆状混合溶液， 密封后放入 50°C的恒温条件下静置 72h， 然后于 25°C静 置 96h， 将上清液移除， 抽干得到石杉碱甲 V晶型。
其中有机溶剂包括所有的有机溶剂只要对原料有一定的溶解度且不对原 料造成变质即可， 可以为酮类、 醚类、 烷烃、 芳香烃、 酯类、 腈类、 醇类或 卤代烷烃等有机溶剂之一或组合。
本发明优选的有机溶剂为丙酮、 甲乙酮、 硝基甲烷、 乙腈和甲基叔丁基
" 本发明的另一个方面提供了一种包含上述石杉碱甲多晶型体的药物组合 物。
本发明所述的药物组合物包括上述的石杉碱甲多晶型体以及药学上可接 受的赋形剂， 所述赋形剂包括常规的填充剂、 崩解剂、 粘合剂等。 所述填充 剂如淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 糊精、 甘露醇、 氧化镁、 硫酸钙等常用填充 剂。 所述崩解剂如羧甲基纤维素及其盐、 交联羧甲基纤维素及其盐、 交联聚 维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等常用崩解剂。 所述粘合剂如聚 维酮、 羟丙基甲基纤维素、 淀粉浆等常用粘合剂。 所述润滑剂如硬脂酸镁、 硬脂酸钙等。
本发明的还一个方面提供上述石杉碱甲多晶型体在制备治疗神经退行性 疾病的药物中的用途。
所述神经退行性疾病具体为阿尔茨海默症， 血管性痴呆 (； vascular dementia, VD)、 智力低下， 精神分裂症， 记忆障碍等。 附图说明 图 la: 本发明实施例 1石杉碱甲晶型 I的 X-射线粉末衍射谱图。
图 lb 本发明实施例 1石杉碱甲晶型 I的 DSC谱图。
图 lc: 本发明实施例 1石杉碱甲晶型 I的红外光谱图。
图 Id 本发明实施例 1石杉碱甲晶型 I的拉曼光谱图。
图 2a: 本发明实施例 2石杉碱甲晶型 II的 X-射线粉末衍射图。
图 2b 本发明实施例 2石杉碱甲晶型 II的 DSC谱图。
图 2c: 本发明实施例 2石杉碱甲晶型 II的红外光谱图。
图 2d 本发明实施例 2石杉碱甲晶型 II的拉曼光谱图。
图 3a: 本发明实施例 3石杉碱甲晶型 III的 X-射线粉末衍射图。
图 3b 本发明实施例 3石杉碱甲晶型 III的 DSC谱图。
图 3c: 本发明实施例 3石杉碱甲晶型 III的红外光谱图。
图 3d 本发明实施例 3石杉碱甲晶型 III的拉曼光谱图。
图 4a: 本发明实施例 4石杉碱甲晶型 IV的 X-射线粉末衍射图。
图 4b 本发明实施例 4石杉碱甲晶型 IV的 DSC谱图。
图 4c: 本发明实施例 4石杉碱甲晶型 IV的红外光谱图。
图 4d 本发明实施例 4石杉碱甲晶型 IV的拉曼光谱图。
图 5a: 本发明实施例 5石杉碱甲晶型 V的 X-射线粉末衍射图。
图 5b 本发明实施例 5石杉碱甲晶型 V的红外光谱图。
图 6: 石杉碱甲新晶型与已知晶型的 XRPD比较谱图。
图 7: 石杉碱甲新晶型与市售药用晶型的 DVS (动态水分吸附） 比较 i
具体实施方式 为了更详细的介绍本发明， 给出下述制备实例。 但本发明的范围不局限 于此。
实验条件：
XRPD:本专利所有 XRPD谱图由日本岛津公司的 X D6500 X射线衍射 仪于室温检测， 2Θ角扫描从 5度到 40度， Cu-Κα, 扫描速度： 2度 /分钟。
需要说明的是， 在粉末样品 X射线衍射图谱中， 由晶体化合物得到的衍 射谱图特定的晶型往往是特征性的， 其中谱带 （尤其是在低角度） 的相对强 度可能会因为结晶条件、 粒径、 混合物的相对含量和其它测试条件的差异而 产生的优势取向效果而变化。 因此， 衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非 是特征性的， 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的位置而不 是它们的相对强度。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保持整体观念， 因为 并不是一条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的" "数据才代表某一物 相。 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍 射线的缺失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带 也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC: 本专利所有 DSC谱图由美国铂金埃尔默公司的 DSC 8500差示扫 描量热仪检测， 气氛为氮气， 加热速度为 10摄氏度 /分钟。
IR: 本专利所有红外谱图由美国尼高力公司的 Nicolet-Magna FT-IR 750 红外光谱仪于室温检测， 检测范围为： 4000-350厘米 的波数。
Raman: 本专利所有 Raman谱图由美国热电公司的 DXR显微拉曼光谱 仪于室温检测， 检测范围为： 3500-50厘米— 1拉曼位移。
实施例 1： 石杉碱甲晶型 I的制备。
将 50 mg石杉碱甲原料 （无定形） 与 1 ml丙酮混合， 加热到 50°C并保 持在 50°C搅拌 3天， 过滤得白色固体。 该白色固体在室温下挥干溶剂后再用 油泵减压干燥 12小时得到结晶性粉末， 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到 的晶型为晶型 I。 具体峰位如下表 1所示。
表 1 : 本发明实施 1列 1石杉碱甲晶型 I的 X-射线粉末衍射数据
2Θ角 d(A) 强度％
7.782 11.3509 43
9.324 9.4769 2.9
11.47 7.7082 4.1 11.85 7.4621 8.3
12.919 6.8467 79.3
13.557 6.5263 6.5
13.869 6.3799 19.9
14.536 6.0885 100
15.658 5.6548 26.7
17.025 5.2037 7.1
18.023 4.9178 11.4
18.751 4.7285 9.4
19.463 4.5569 10.5
20.171 4.3986 13.9
20.636 4.3007 4.5
21.276 4.1725 5.9
22.101 4.0188 16.1
22.634 3.9252 25
23.611 3.7651 47
24.899 3.5731 28.1
25.925 3.4339 4.1
27.541 3.2361 10.5
29.397 3.0358 6.2
29.864 2.9894 7.5
30.356 2.942 7.4
32.174 2.7798 2.5 对得到的样品进行其他测试， 得到的 DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如 图 lb、 lc、 Id所示。
实施例 2: 石杉碱甲晶型 II的制备。
将 25 mg石杉碱甲晶型 I放置于 125摄氏度的烘箱中， 加热 2小时得到 结晶性粉末， 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 II。 具体峰位 如下表 2所示。
表 2: 本发明实施例 2石杉碱甲晶型 II的 X-射线粉末衍射数据
Figure imgf000009_0001
L6U0/£10Z 13/I3d S6T6CI/C10Z OAV 31.038 2.8789 2.2
31.705 2.8199 1.6
36.046 2.4896 1.6 对得到的样品进行其他测试，得到的 DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如 图 2b、 2c、 2d所示。
实施例 3： 石杉碱甲晶型 III的制备。
将 50 mg石杉碱甲晶型 I与 1 ml乙腈混合， 加热到 50°C并保持在 50°C 搅拌 2天， 过滤得白色固体。 该白色固体在室温下挥干溶剂后置于 100°C真 空干燥箱中， 在用油泵抽真空条件下干燥 24小时后得到结晶性粉末， 经 X- 射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 III。 具体峰位如下表 3所示。
表 3 : 本发明实施例 3石杉碱甲晶型 III的 X-射线粉末衍射数据
Figure imgf000010_0001
对得到的样品进行其他测试，得到的 DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如 图 3b、 3c、 3d所示。
实施例 4: 石杉碱甲晶型 IV的制备。 将 50 mg石杉碱甲原料（无定形） 与 1 ml硝基甲烷混合， 加热到 50°C 并保持在 50°C搅拌 3天， 过滤得白色固体。该白色固体在室温下挥干溶剂后 置于 100°C真空干燥箱中，在用油泵抽真空条件下干燥 24小时后得到结晶性 粉末， 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 IV。 具体峰位如下 表 4所示。
表 4: 本发明实施例 4石杉碱甲晶型 IV的 X-射线粉末衍射数据
2Θ角 d(A) 强度％
8.001 11.041 17.1
9.424 9.376 2.6
9.917 8.911 3.0
10.782 8.198 5.8
11.961 7.393 12.6
13.001 6.804 100.0
13.699 6.458 13.6
14.016 6.313 17.6
14.780 5.988 79.7
15.920 5.562 17.9
16.478 5.375 5.2
17.199 5.151 8.8
18.121 4.891 12.7
18.961 4.676 12.1
19.660 4.511 25.6
20.259 4.379 21.2
20.800 4.267 7.0
21.359 4.156 14.4
22.220 3.997 20.7
22.938 3.873 28.9
23.920 3.717 74.8
25.139 3.539 36.2
26.058 3.416 11.8
27.719 3.215 15.8 29.679 3.007 12.9
30.460 2.932 16.1
32.241 2.774 4.9
32.720 2.734 1.5
33.242 2.692 3.2
38.299 2.348 4.1
39.000 2.307 6.1
40.860 2.206 2.0
41.859 2.156 2.3
42.542 2.123 2.7 对得到的样品进行其他测试，得到的 DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如 图 4b、 4c、 4d所示。
实施例 5： 石杉碱甲晶型 V的制备。
取 25 mg石杉碱甲原料， 加入分析纯甲基叔丁基醚 l ml， 搅拌形成泥浆 状混合溶液， 密封后放入已恒温至 50°C的环境中， 静置 72 h后移入 25°C环 境中， 接着静置 96h， 将上层清液移除， 并于室温下挥干溶剂后再用油泵抽 干， 得到结晶性粉末， 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 。 具体峰位如下表 5所示。
表 5 : 本发明实施例 5石杉碱甲晶型 V的 X-射线粉末衍射数据
2Θ角 d(A) 强度％
9.022 9.794 26.7
11.940 7.405 23.2
13.421 6.592 100. 0
14.641 6.045 62.1
17.004 5.210 17.9
17.980 4.929 49.3
19.201 4.618 8.0
20.065 4.422 8.0
21.018 4.223 8.5
21.699 4.092 16.1 22.643 3.924 8.3
23.344 3.807 12.3
24.081 3.692 18.6
24.602 3.615 8.7
25.641 3.471 14.8
26.377 3.376 8.1
27.056 3.293 10.0
27.982 3.186 7.8
29.404 3.035 7.4
30.160 2.960 4.5
30.880 2.893 7.0
31.841 2.808 3.5
36.465 2.462 4.5
37.118 2.420 4.3 对得到的样品进行其他测试， 得到的红外光谱如图 5b所示。
实施例 6: 石杉碱甲晶型 II的制备。
将 25 mg石杉碱甲晶型 IV放置于 125摄氏度的烘箱中， 加热 4小时得 到结晶性粉末， 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 II。
实施例 7: 石杉碱甲晶型 II的制备。
将 25 mg石杉碱甲晶型 III在氮气保护下加热到 220摄氏度并在该温度 下保持 1小时得到结晶性粉末， 经 X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为 晶型 II。
实施例 8: 石杉碱甲新晶型与市售药用晶型的溶解性比较
受试样品来源： 晶型 I， II， III由上述方法制备； 市售药用晶型（晶型 A) 购买于上海诺特生物有限公司， 纯度大于 99%。
实验方法： 将石杉碱甲新晶型 I， II， III和市售药用晶型 A充分溶解于 pH6.8磷酸盐缓冲溶液（配置方法见中国药典）， 用高效液相检测各溶液的浓 度， 直至其浓度不再增加， 记下最终浓度并据此算出各晶型的溶解度。
高效液相条件： 仪器： 安捷伦 1260
流动相： 乙腈： 0.1%三氟乙酸水溶液 =5: 95-95： 5 柱温： 40摄氏度
流速： 1毫升 /分钟
实验结果:
表 6: 石杉碱甲不同晶型的溶解性
Figure imgf000014_0001
显然， 新发现的 3种晶型均具有比现市售药用晶型更好的溶解性， 尤其 晶型 II的溶解性已超过现市售药用晶型的 3倍以上。
实施例 9: 石杉碱甲几种晶型的吸湿性比较
受试样品来源： 同上
实验仪器： 动态水分吸附仪 （英国 SMS公司， Intrinsic DVS) 相对湿度范围： 5%-95%
实验结果： 见图 7
由图 7可知，现市售药用晶型 A的水分含量随着相对湿度改变的变化幅 度很大。 而这很不利于原料药的制备和储存。 相反， 由图 7可知， 新发现的 3种晶型吸湿性都比市售药用晶型 A要低很多。 尤其是晶型 III， 在正常湿度 范围吸湿性还不到 1%。 通过比较可知新发现的 3种晶型， 尤其是晶型 III具 有比市售药用晶型 A低很多的吸湿性， 更有利于药物制剂的制备和储存。

Claims

权 利 要 求
1、 一种石杉碱甲晶体， 其为以下晶型中的一种：
I晶型， 所述 I晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ 角在约为 7.782、 12.919、 13.869、 14.536、 15.658、 22.634、 23.611、 24.899 处有明显的特征吸收峰；
II晶型，所述 II晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法，以度表示的 2Θ 角在约为 9.215、 11.840、 13.418、 14.906、 15.359、 16.752、 18.527和 24.471 处有明显的特征吸收峰；
III晶型， 所述 III晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的
2Θ角在约为 6.781、 13.578、 15.34、 16.10、 17.156、 23.698、 25.983和 26.322 处有明显的特征吸收峰；
IV晶型， 所述 IV晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ角在约为 13.001、 14.780、 19.660、 20.259、 22.220、 22.938、 23.920和 25.139 处有明显的特征吸收峰；
V晶型，所述 V晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法，以度表示的 2Θ 角在约为 9.022、 11.940、 13.421、 14.641、 17.004、 17.980、 21.699和 24.081 处有明显的特征吸收峰。
2、 根据权利要求 1所述的石杉碱甲晶体， 其特征在于：
所述 I晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ角在约 为 7.782、 12.919、 13.869、 14.536、 15.658、 17.025、 18.023、 18.751、 19.463、 20.171、 22.101、 22.634、 23.611、 24.899等处有明显的特征吸收峰;
所述 II晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ角在约 为 9.215、 11.840、 13.418、 14.906、 15.359、 16.752、 18.527、 19.139、 19.570、 21.669、 24.471等处有明显的特征吸收峰；
所示 III晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ角在 约为 6.781、 12.46、 13.578、 15.34、 16.10、 17.156、 20.461、 22.668、 23.698、 24.281、 24.945、 25.983、 26.322、 27.715等处有明显的特征吸收峰;
所示 IV晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ角在 约为 8.001、 10.782、 11.961、 13.001、 13.699、 14.016、 14.780、 15.920、 18.121、
18.961、 19.660、 20.259、 22.220、 22.938、 23.920、 25.139等处有明显的特征 吸收峰；
所述 V晶型使用 Cu-Κα的 X-射线粉末衍射方法， 以度表示的 2Θ角在约 为 9.022、 11.940、 13,421、 14.641、 17.004、 17.980、 21.699、 23.344、 24.081、 25.641等处有明显的特征吸收峰。
3、 根据权利要求 1或 2所述的石杉碱甲晶体， 其特征在于：
所述 I晶型具有基本上如图 la所示的粉末 X-射线衍射图；
所述 II晶型具有基本上如图 2a所示的粉末 X-射线衍射图；
所示 III晶型具有基本上如图 3a所示的粉末 X-射线衍射图；
所述 IV晶型具有基本上如图 4a所示的粉末 X-射线衍射图；
所述 V晶型具有基本上如图 5a所示的粉末 X-射线衍射图。
4、 根据权利要求 1所述的石杉碱甲晶体， 其特征在于：
所述 I晶型具有基本上如图 lb、 lc、 Id所示的 DSC热谱、 红外光谱和 拉曼光谱；
所述 II晶型具有基本上如图 2b、 2c、 2d所示的 DSC热谱、 红外光谱和 拉曼光谱；
所示 III晶型具有基本上如图 3b、 3c、 3d所示的 DSC热谱、红外光谱和 拉曼光谱；
所述 IV晶型具有基本上如图 4b、 4c、 4d所示的 DSC热谱、红外光谱和 拉曼光谱；
所述 V晶型具有基本上如图 5b所示的红外光谱。
5、 权利要求 1所述的石杉碱甲晶体的制备方法， 其具体为：
方法 1 : 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 加热到 50°C并保持在 50°C搅拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥 12小时得到 I晶型的石杉碱甲晶体；
方法 2: 将方法 1中制得的石杉碱甲 I晶型加入有机溶剂中， 加热到 50 °C并保持在 50°C搅拌 48h， 过滤并在室温下挥干溶剂后置于 100°C真空干燥 箱中， 在抽真空条件下干燥 24小时得到 III晶型的石杉碱甲晶体；
方法 3 : 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 加热到 50°C并保持在 50°C搅拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后置于 100°C真空干 燥箱中， 在抽真空条件下干燥 24小时得到 IV晶型的石杉碱甲晶体； 方法 4: 将方法 1中制得的石杉碱甲 I晶型置于 125°C的烘箱中， 加热 2 小时后得到 II晶型的石杉碱甲晶体； 或者
将方法 2中制得的石杉碱甲 III晶型在氮气保护下加热到 220°C并在该温 度下保持 1小时得到 II晶型的石杉碱甲晶体； 或者
将方法 3中制得的石杉碱甲 IV晶型置于 125°C的烘箱中，加热 4小时后 得到 II晶型的石杉碱甲晶体；
方法 5: 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 搅拌形 成泥浆状混合溶液， 密封后放入 50°C的恒温条件下静置 72h， 然后于 25°C静 置 96h， 将上清液移除， 抽干得到石杉碱甲 V晶型。
6、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于：
所述有机溶剂为丙酮、 甲乙酮、 硝基甲烷、 乙腈和甲基叔丁基醚。
7、一种药物组合物，其包含药物有效量的权利要求 1所述的石杉碱甲晶 体以及药学上可接受的赋形剂。
8、根据权利要求 7所述的药物组合物， 其中， 所述赋形剂包括常规的填 充剂、 崩解剂、 粘合剂， 所述填充剂包括淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 糊精、 甘露醇、 氧化镁、 硫酸钙， 所述崩解剂包括羧甲基纤维素及其盐、 交联羧甲 基纤维素及其盐、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素； 所述 粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆； 所述润滑剂包括硬脂酸镁、 硬脂酸钙。
9、权利要求 1所述的石杉碱甲晶体在制备治疗神经退行性疾病的药物中 的用途。
10、 根据权利要求 9所述的用途， 其中， 所述神经退行性疾病包括阿尔 茨海默症、 血管性痴呆、 智力低下、 精神分裂症和记忆障碍。
PCT/CN2013/071979 2012-03-22 2013-02-28 石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途 WO2013139195A1 (zh)

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