CN104311466B

CN104311466B - 一种改进的2，3‑二巯基丙磺酸钠的合成方法

Info

Publication number: CN104311466B
Application number: CN201410528296.4A
Authority: CN
Inventors: 袁相富; 赵铭; 张崇东
Original assignee: SHANGHAI WANXIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2014-10-09
Filing date: 2014-10-09
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2034-10-09
Also published as: CN104311466A

Abstract

本发明属于有机或药物合成领域，涉及一种改进的2,3‑二巯基丙磺酸钠的合成方法。本发明的技术解决方案为：巯基化反应，硫氢化钠(钾)溶液PH值是巯基化反应的重要工艺参数，本发明是用市售NaHS固体用水溶解，用浓盐酸等卤代酸中和至PH＝6.5～7，再和二溴丙磺酸钠反应，同样为2,3‑二巯基丙磺酸钠的巯基化反应提供了高选择性的环境和条件，避免使用到剧毒气体硫化氢，改善工况条件。同时脱铅反应用氯化氢甲醇溶液，避免使用对环境有影响的剧毒气体硫化氢，改善工况条件。

Description

一种改进的2，3-二巯基丙磺酸钠的合成方法

技术领域

本发明属于有机或药物合成技术领域，具体涉及2,3-二巯基丙磺酸钠巯化剂制备、脱铅方法的改进。

背景技术

2,3-二巯基丙磺酸钠(Na-DMPS)是目前世界上较有效的汞、砷、铜、镉等重金属的解毒药物，其结构式如下：

2,3-二巯基丙磺酸钠的现行工业合成工艺，主要源于以下专利文献和科技文献：

1、美国专利US4382040，采用了烯丙基溴为起始原料，将烯丙基磺酸钠在水中进行加成，溴化反应液中加入用硫化氢饱和的29％硫氢化钠水溶液，室温反应16h，用硫化氢脱铅。文献报道总收率达30.6％，成品纯度达到99％(碘量法)。

2、陈方方等，二巯基丙磺酸钠合成工艺改进，中国医药工业杂志，1991，Vol.22No.11，以氢氧化钾水溶液与硫化氢气体反应，所获得的硫氢化钾水溶液与2,3-二溴丙磺酸钠反应液发生巯基化反应(25℃×20h)，硫化氢脱铅得到目标产品，含量大于98％，以烯丙基磺酸钠计，总收率11.4％。

3、王春煜，公开号CN1432566A，申请号CN02110530.8，一种二巯基丙磺酸钠的制造及纯化方法，以1份氢氧化钾、2～5份水放入反应锅中搅拌，通入硫化氢气体，然后加入二溴丙烷磺酸钠常温反应8-12小时后滴加冰醋酸调节PH4～5后，过滤得二巯基丙磺酸钠粗品，然后用乙醇加热脱色过滤，重结晶得到二巯基丙磺酸钠。该反应时间较长，且未披露收率和纯度水平。

4、滕鑫等，二巯基丙磺酸钠合成工艺改进，染料与染色，2008，Vol.45No.2，该合成工艺包括如下步骤：溴化反应，丙烯磺酸钠与溴反应，当溶液澄清后，滴加碳酸钠至PH6～7间；巯化反应，将第一步所得反应液与KHS反应，反应8小时，温度50℃，然后加入冰醋酸；成盐反应，将上一步反应产物与醋酸铅反应，洗涤抽滤干燥，温度100℃，干燥6小时；脱铅反应，将硫化钠和盐酸反应后的硫化氢气体通入加入上一步所得固体，直至脱铅烧瓶底部的铅盐完全消失，然后加入活性碳脱色，过滤，反应液倒入烧杯，加热搅拌去除硫化氢气体，缓慢加入碾细的碳酸氢钠粉末，过滤，放入冰箱过夜析出沉淀，用无水乙醇洗涤；精制，将粗品加入乙醇中，加热溶解，活性炭脱色，过滤，乙醇洗涤，重复上述过程，最后低温析出沉淀，过滤，干燥。该工艺在巯基化反应温度和时间为50℃、8h，未披露产率和产品纯度，而且通剧毒的硫化氢气体。

5、王秋伟等，二巯基丙磺酸钠的合成和表征，广东化工，2010，Vol.10No.37，该合成工艺包括如下步骤：溴化反应，丙烯磺酸钠与溴反应，当溶液变为淡黄色后，加少量亚硫酸钠除去过量的溴，得无色液体，然后加碳酸钠，调PH6～7，继续搅拌30min；巯化反应，将上步反应液与30％KHS反应，反应36小时，反应后用乙酸调PH4～5，搅拌30min；成盐反应，将上一步反应产物与氯化汞反应，然后用碳酸氢钠调PH至4.5，将反应液加热到55～60℃，保温1小时，加入甲醇搅拌30min，室温抽滤，干燥；脱汞反应，将汞盐溶解到甲醇中，室温通入硫化氢气体，过滤；滤液加热至60-65℃，用碳酸氢钠调节PH至4.5，再加入活性炭脱色，趁热过滤，结晶，得粗品；精制，将粗品和乙醇混合，加热溶解，活性炭脱色，过滤，冷却结晶。该工艺在巯基化反应时间36h，成盐是用氯化汞，硫化氢脱铅，以烯丙基磺酸钠计，总收率20％，未披露产品纯度。

6、合肥立方制药股份有限公司，一种改进的合成2,3-二巯基丙磺酸钠的巯基化反应方法，公开号CN102531981A，申请号CN201210015277.2，该工艺主要是加压条件下用硫化氢制备硫氢化钠溶液，加压条件下进行巯基化反应，硫化氢脱铅，以烯丙基磺酸钠计，总收率为40.75％。

上述文献报道巯化剂--硫氢化钠(钾)的制备和脱铅反应都用到剧毒气体硫化氢，造成环境污染严重，且有的专利申请用的是加压条件，工业化生产对设备要求苛刻。

目前本领域需要进一步对2,3-二巯基丙磺酸钠的合成工艺进行改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的2,3-二巯基丙磺酸钠的合成方法，该种方法为一种效果好，成本低，质量高，对环境友好，操作简便的2,3-二巯基丙磺酸钠的工业化生产方法。

本发明的技术解决方案为：巯基化反应，硫氢化钠(钾)溶液pH值是巯基化反应的重要工艺参数，PH值大于8就会有二硫四硫的生成，为解毒药的精制带来困难，使得二巯基丙磺酸钠的含量很难达到98％以上，因此控制硫氢化钠(钾)溶液pH值是巯基化反应的关键，现有文献专利报道都是通过剧毒气体硫化氢来使硫氢化钠(钾)溶液PH至7左右，而本发明是用市售NaHS固体用水溶解，用浓盐酸等卤代酸中和至PH＝6.5～7，再和二溴丙磺酸钠反应，同样为2,3-二巯基丙磺酸钠的巯基化反应提供了高选择性的环境和条件，避免使用到剧毒气体硫化氢，改善工况条件。

同时，本发明的脱铅反应，用氯化氢甲醇溶液，避免使用对环境有影响的剧毒气体硫化氢，改善工况条件。

本发明提供一种2，3-二巯基丙磺酸钠的合成方法，具体步骤为：

A.溴化反应

质量百分数为95％烯丙基磺酸钠溶于纯水，室温滴加溴素，约2h滴加完毕，室温反应1h，停止反应，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用质量百分数为20％碳酸钠调PH至6～7，得2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液，其中烯丙基磺酸钠、纯水与溴素的质量比为7.5:30:7.8。

B.巯基化反应

硫氢化钠(质量百分数为70％)固体溶于纯水，冷却至0～5℃，将盐酸(质量百分数为36～38％)溶液缓慢滴加入上述溶液中，滴毕溶液PH＝6.5～7，其中硫氢化钠、纯水和盐酸的体积比为12：50：2.5，将溴化反应液(即为步骤A中所得的2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液)加入至硫氢化钠溶液中，其中硫氢化钠溶液与溴化反应液的比为64.5:40kg/L，升温至室温反应16h，反应完全后用冰醋酸将反应液PH调至4.5～5，搅拌30分钟，复测PH＝4.5～5，过滤，得澄清的巯基化反应液。

C.成铅盐反应

将醋酸铅溶于热纯水(60℃)中，其中醋酸铅与热纯水的质量比为18.5:75，将上述步骤B所得的巯基化反应液加热至55～60℃，搅拌下将醋酸铅水溶液加入至巯化液中，其中醋酸铅水溶液与巯化液的比为93.5:100Kg/L，55～60℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用热纯水(55～60℃)洗至中性，90℃干燥得黄色固体。

D.脱铅成盐反应

将2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物(即上述步骤C得到的黄色固体)溶于氯化氢甲醇溶液(质量百分数为20％)，其中2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物与氯化氢甲醇溶液的质量比为16:160，室温搅拌2h直至黄色固体全部变成白色固体，过滤，滤液用碳酸氢钠固体调PH至4～4.5，过滤，滤液减压蒸干得白色固体。

本发明的一种2，3-二巯基丙磺酸钠的合成方法，还包括：

E.精制

将解毒药粗品(即步骤D所得的白色固体)用90％乙醇溶液加热回流溶解，其中解毒药粗品与乙醇溶液的质量比为6.1:67，保温搅拌30分钟，过滤，滤液0～10℃冷却结晶过夜，过滤，滤饼用少量90％乙醇洗涤，50℃真空干燥。

上述步骤中纯水是指饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。电导率≤2μS/cm(电阻率≥0.5MΩ.CM)。

上述步骤中质量百分数是指质量浓度。

上述步骤中，步骤经A、B和C三步得到的黄色固体的总的摩尔收率为65.2％；步骤D得到的白色固体的摩尔收率为89.9％，二巯基丙磺酸钠含量86％(碘量法)；步骤E得到的2,3-二巯基丙磺酸钠的摩尔收率为70.3％，二巯基丙磺酸钠含量99.5％(碘量法)，(以烯丙基磺酸钠计算，收率41.2％)。

本发明的合成路线为：

本发明的有益效果：本工艺以烯丙基磺酸钠为起始原料，经过溴化反应，巯基化反应，成铅盐反应，脱铅反应，精制得到含量大于99％的2,3-二巯基丙磺酸钠，总收率在41％，工艺中避免使用剧毒气体硫化氢，改善了工况条件，减少三废排放。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施并不仅限于此。

实施例1

1、溴化反应

质量百分数为95％烯丙基磺酸钠7.5kg(49mol)溶于30kg纯水，室温滴加溴素7.8kg(49mol)，约2h滴加完毕，室温反应1h，停止反应，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用20％碳酸钠调PH至6～7，得2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液约40L。

2、巯基化反应

12kg硫氢化钠(质量百分数为70％，150mol)固体溶于50kg纯水，冷却至0～5℃，将盐酸(质量百分数为36～38％)溶液2.5kg(25mol)缓慢滴加入上述溶液中，滴毕溶液pH＝6.5～7，将溴化反应液加入至硫氢化钠溶液中，升温至室温反应16h，反应完全后用冰醋酸将反应液pH调至4.5～5，搅拌30分钟，复测pH＝4.5～5，过滤，得澄清的巯基化反应液。

3、成铅盐反应

将18.5kg醋酸铅(49mol)溶于75kg热纯水(60℃)中，将上述巯基化反应液加热至55～60℃，搅拌下将醋酸铅水溶液加入至巯化液中，55～60℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用热纯水(55～60℃)洗至中性，90℃干燥得黄色固体16kg(上述三步总的摩尔收率为65.2％)。

4、脱铅成盐反应

16kg 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物溶于160kg氯化氢甲醇溶液(质量百分数为20％)，室温搅拌2h直至黄色固体全部变成白色固体，过滤，滤液用碳酸氢钠固体调PH至4～4.5，过滤，滤液减压蒸干得白色固体6.1kg(摩尔收率89.9％)，二巯基丙磺酸钠含量86％(碘量法)。

5、精制

6.1kg解毒药粗品用67kg 90％乙醇溶液加热回流溶解，保温搅拌30分钟，过滤，滤液0～10℃冷却结晶过夜，过滤，滤饼用少量90％乙醇洗涤，50℃真空干燥得4.29kg(摩尔收率70.3％)，二巯基丙磺酸钠含量99.5％(碘量法)。(以烯丙基磺酸钠计算，收率41.2％)。

实施例2

在本实施例中，除巯基化反应中硫氢化钠(质量百分数为70％)溶液用浓溴酸调PH＝6.5～7，其它步骤和条件同实施例1中完全相同。

二巯基丙磺酸钠含量：99.4％

收率：40.6％(以烯丙基磺酸钠计算)

实施例3

在本实施例中，除巯基化反应中硫氢化钠(质量百分数为70％)溶液用浓碘酸调pH＝6.5～7，其它步骤和条件同实施例1中完全相同。

二巯基丙磺酸钠含量：99.2％

收率：40.2％(以烯丙基磺酸钠计算)

实施例4(巯基化试剂直接用硫氢化钠PH＝9～10)

在本实施例中，除直接用市售硫氢化钠(质量百分数为70％)溶液(PH＝9～10)作巯基化试剂外，其它步骤和条件同实施例1中完全相同。

二巯基丙磺酸钠含量：96.5％

收率：25.2％(以烯丙基磺酸钠计算)

对比例1(参照对比文件1(US4382040)中的实施例1)

1、溴化反应

质量百分数为95％烯丙基磺酸钠150g(0.99mol)溶于600g纯水，室温滴加溴素158g(0.99mol)，约2h滴加完毕，滴完后室温反应1h，停止反应，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用20％碳酸钠调PH至6～7，得2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液。

2、巯基化反应

于2000ml反应瓶中投入320g质量百分数为25％NaOH(2mol)水溶液，然后搅拌下通入H₂S气体直至溶液被H₂S饱和(PH＝6.5～7)，将制备得到的硫氢化钠水溶液滴加至上述2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液中，约30分钟滴加完，滴毕室温反应16h，反应完全后用冰醋酸将反应液PH调至4.5～5，搅拌30分钟，复测PH＝4.5～5，过滤，得澄清的巯基化反应液。

3、成铅盐反应

将375g醋酸铅(0.99mol)溶于1.5Kg热纯水(60℃)中，将上述巯基化反应液加热至55～60℃，搅拌下将醋酸铅水溶液加入至巯化液中，55～60℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用热纯水(55～60℃)洗至中性，90℃干燥得黄色固体298.7g(上述三步总的摩尔收率60.9％)。

4、脱铅成盐反应

290g 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物悬浮于2900ml甲醇中，室温搅拌下通入H₂S气体直至溶液被H₂S饱和，过滤，滤饼用甲醇750ml甲醇搅拌洗涤，合并滤液，用碳酸氢钠固体调PH至4～4.5，过滤，滤液减压蒸干得白色固体92.8g(摩尔收率75.4％)，二巯基丙磺酸钠含量86％(碘量法)。

5、精制

92.8g解毒药粗品用928ml 90％乙醇溶液加热回流溶解，保温搅拌30分钟，过滤，滤液0～10℃冷却结晶过夜，过滤，滤饼用少量90％乙醇洗涤，50℃真空干燥得65.2g(摩尔收率70.2％)，二巯基丙磺酸钠含量97.5％(碘量法)。(以烯丙基磺酸钠计算，收率32.2％)。

对比例2(参照对比文件3(CN1432566A)中实施例1～6)

1、溴化反应

2、巯基化反应

于2000ml反应瓶中投入112g KOH(2mol)，纯水400ml混合搅拌溶解，然后于室温搅拌下通入H₂S气体直至溶液被H₂S饱和(PH＝6.5～7)，将制备得到的硫氢化钾水溶液滴加至上述2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液中，约30分钟滴加完，滴毕室温反应16h，反应完全后用冰醋酸将反应液PH调至4.5～5，搅拌30分钟，复测PH＝4.5～5，过滤，得澄清的巯基化反应液。

3、成铅盐反应

将375g醋酸铅(0.99mol)溶于1.5kg热纯水(60℃)中，将上述巯基化反应液加热至55～60℃，搅拌下将醋酸铅水溶液加入至巯化液中，55～60℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用热纯水(55～60℃)洗至中性，90℃干燥得黄色固体205.3g(上述三步总的摩尔收率41.9％)。

4、脱铅成盐反应

200g 2,3-二巯基丙磺酸铅盐络合物悬浮于1600ml无水乙醇中，室温搅拌下通入H₂S气体直至溶液被H₂S饱和，加入活性炭脱色，然后过滤，滤液抽真空去除H₂S气体，用碳酸氢钠固体调PH至4～4.5，过滤，滤液于10℃以下析晶，过滤干燥得38.5g(摩尔收率45.4％)，二巯基丙磺酸钠含量81.3％(碘量法)。

5、精制

38.5g解毒药粗品用385ml90％乙醇溶液加热回流溶解，保温搅拌30分钟，过滤，滤液0～10℃冷却结晶过夜，过滤，滤饼用少量90％乙醇洗涤，50℃真空干燥得25g(摩尔收率64.9％)，二巯基丙磺酸钠含量96.4％(碘量法)。(以烯丙基磺酸钠计算，收率12.3％)。

表1：实施例1～4、对比例1、对比例2的主要反应条件、产品含量和收率的对比

二巯基丙磺酸钠含量测定(碘量法)：

a操作方法：取本品(干燥品)约0.2g，精密称定，加纯水15ml使溶解，加淀粉指示液2ml，用I2滴定液(0.1mol/L)滴定至显兰紫色，即得(每ml的0.1mol/L I₂液相当于10.51mg的C₃H₇O₃NaS₃)。

b计算公式：

含量％＝(F×V×0.01051/W)×100％

其中：F—碘滴定液浓度校正因子

V—消耗碘滴定液毫升数

W—样品的称量数

二巯基丙磺酸钠总收率(摩尔收率)：

收率％＝二巯基丙磺酸钠产量/烯丙基磺酸钠(纯量)×0.685×100％

通过上述实施例对比可以看出：

1、将硫氢化钠用卤代酸调PH至6.5～7(本发明实例1～3)，最终制备得到的二巯基丙磺酸钠的质量和含量明显都比未调pH的要高。

2、通过对比例1和对比例2可以看出，硫氢化钠(钾)是通过和硫化氢制备得到，并且脱铅反应中用到硫化氢气体，这对环境造成了严重污染，而本发明整个反应过程中都未使用到剧毒气体硫化氢，改善了工况条件，并且最终成品的质量和含量都比对比例1和对比例2要高。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims

1.一种2,3-二巯基丙磺酸钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A.溴化反应

质量百分数为95％的烯丙基磺酸钠溶于纯水，室温滴加溴素，2h滴加完毕，室温反应1h，停止反应，加入少量亚硫酸钠至溶液变无色，用质量百分数为20％碳酸钠调PH至6～7，得2，3-二溴丙磺酸钠的水溶液，其中烯丙基磺酸钠、纯水与溴素的质量比为7.5:30:7.8；

B.巯基化反应

质量百分数为70％的硫氢化钠固体溶于纯水，冷却至0～5℃，将质量百分数为36～38％的盐酸溶液缓慢滴加入上述溶液中，滴毕溶液PH＝6.5～7，其中硫氢化钠、纯水和盐酸的体积比为12:50:2.5，将步骤A中所得的2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液加入至硫氢化钠溶液中，其中硫氢化钠溶液与步骤A中所得的2,3-二溴丙磺酸钠的水溶液的比为64.5:40kg/L，升温至室温反应16h，反应完全后用冰醋酸将反应液PH调至4.5～5，搅拌30分钟，复测PH＝4.5～5，过滤，得澄清的巯基化反应液；

C.成铅盐反应

将醋酸铅溶于热纯水60℃中，其中醋酸铅与热纯水的质量比为18.5:75，将上述步骤B所得的巯基化反应液加热至55～60℃，搅拌下将醋酸铅水溶液加入至巯化液中，其中醋酸铅水溶液与巯化液的比为93.5:100kg/L，55～60℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用热纯水55～60℃洗至中性，90℃干燥得黄色固体；

D.脱铅成盐反应

将步骤C得到的黄色固体溶于质量百分数为20％的氯化氢甲醇溶液，其中步骤C得到的黄色固体与氯化氢甲醇溶液的质量比为16:160，室温搅拌2h直至黄色固体全部变成白色固体，过滤，滤液用碳酸氢钠固体调PH至4～4.5，过滤，滤液减压蒸干得白色固体；

E精制步骤：将步骤D所得的白色固体用90％乙醇溶液加热回流溶解，其中步骤D所得的白色固体与乙醇溶液的质量比为6.1:67，保温搅拌30分钟，过滤，滤液0～10℃冷却结晶过夜，过滤，滤饼用少量90％乙醇洗涤，50℃真空干燥。