CN113200861B - 一种6-硝基藜芦酸的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及精细化工技术领域，具体为一种6‑硝基藜芦酸的制备方法及其应用，采用动态管式反应器，以藜芦酸和硝酸为原料反应制备6‑硝基藜芦酸。利用动态管式反应器连续化生产6‑硝基藜芦酸，反应周期被缩短，过程容易控制，安全性高，提纯容易，只需要通过简单的后处理即可得到高纯度的产品。

Description

一种6-硝基藜芦酸的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及精细化工技术领域，具体为一种6-硝基藜芦酸的制备方法及其应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

6-硝基藜芦酸是一种重要的医药中间体，近几年，国家对于硝化等危险传统工艺进行了严格把控生产。然而，现有的制备6-硝基藜芦酸的方法多是在釜式搅拌反应器中进行反应，同时反应类型为硝化反应，存在反应剧烈、放热量大、不易控制、产品纯度低、提纯困难等问题，而且，反应时间长达数小时，反应效率较低，影响产品效益。

发明人发现，现有制备方法多存在一系列的问题，例如，专利CN 108484574以藜芦酸为原料，将10g藜芦酸加入到250ml梨形烧瓶中，在冰浴条件下，缓慢的加入150ml 20％的硝酸，搅拌30min后撤去冰浴，60℃加热反应6小时，TLC检测反应完全。反应完毕后将反应液倒入大量冰水中搅拌30min，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤3次，得到黄色固体9.6g黄色针状晶体，产率77％。该方法反应时间漫长，反应过程温度很难控制，容易出现飞温的现象，极易发生爆炸，且得到的反应产物提纯困难，产率低，无法获得大批量的6-硝基藜芦酸。Li等(李建军.抗肿瘤药物吉非替尼的合成[D].2015.)提出了藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方案，第一步将藜芦酸分批加入浓硝酸中，控制反应温度在20℃左右，加完后搅拌半小时后将反应液倒入冰水中，析出结晶，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼水洗三次，在50℃用甲苯打浆1小时，得到黄色针状结晶，收率为80.2％。此方法产品收率低，容易产生二硝基物，并且提纯较难，无法得到高纯度的6-硝基藜芦酸，难以实现大规模的生产。

因此，如何对现有6-硝基藜芦酸的制备工艺进行改进，以缩短反应周期、提高反应安全性以及降低提纯难度从而获得高纯度的产品成为亟待解决的技术问题。

发明内容

为了解决上述问题，本公开提供了一种6-硝基藜芦酸的制备方法及其应用，利用动态管式反应器连续化生产6-硝基藜芦酸，反应周期被缩短，过程容易控制，安全性高，提纯容易，只需要通过简单的后处理即可得到高纯度的产品。

具体地，本公开的技术方案如下所述：

在本公开的第一方面，一种6-硝基藜芦酸的制备方法，采用动态管式反应器，以藜芦酸和硝酸为原料反应制备6-硝基藜芦酸。

在本公开的第二方面，上述6-硝基藜芦酸的制备方法在制备6-硝基藜芦酸中的应用。

本公开中的一个或多个技术方案具有如下有益效果：

(1)、目前工业上暂无使用大型连续化制备6-硝基藜芦酸的过程，上述方法利用动态管式反应器连续化生产6-硝基藜芦酸，生产规模可控，反应时间由数小时缩短为几分钟，过程易控制，收率高，品质好。

(2)、在动态管式反应器中进行6-硝基藜芦酸的制备，有助于提高换热效率，且在反应器中参与反应的物料很少，有效的避免由硝化反应爆炸等危险状况。

(3)、进料前，将藜芦酸与有机溶剂混合打浆，不仅有助于避免管路堵塞，使浆料更加细腻，而且，还有助于降低产物6-硝基藜芦酸的提纯难度，得到的产物只需要简单的后处理即可获得高纯度的产品，纯度高达95％-99％。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本公开。应理解，这些实施例仅用于说明本公开而不用于限制本公开的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。

目前，传统的制备6-硝基藜芦酸的工艺存在较大的安全隐患，并且反应时间长、反应效率低，得到的反应产物提出非常困难，难以进行大批量、连续化生产高纯度的6-硝基藜芦酸，为了解决上述问题，本公开提供了一种6-硝基藜芦酸的制备方法及其应用。

在本公开的一种实施方式中，一种6-硝基藜芦酸的制备方法，采用动态管式反应器，以藜芦酸和硝酸为原料反应制备6-硝基藜芦酸。动态管式反应器具有极高的比表面积，是传统反应器的几百倍。传统系数通常与通道直径成反比，所以动态管式反应器的传热系数比传统换热器明显要提高许多。动态管式反应器具有强化传质、精确控温、精确控制反应时间、无放大效应等优势，已经在化工、医药领域广泛应用。然而，目前为止，还没有利用动态管式反应器连续化生产6-硝基藜芦酸的技术方案。通常情况下，由于动态管式反应器在化工领域应用广泛，似乎利用动态管式反应器制备6-硝基藜芦酸是很容易的。但是，事实上并非如此。

实际生产中，发明人发现，利用动态管式反应器制备6-硝基藜芦酸，由于反应速度较快，导致产物中的杂质相对于传统制备工艺更多，极大的增加了对产物的提纯难度，尤其是，由于杂质的增加，为了提高纯度，需要用到高锰酸钾氧化剂对产物做进一步处理，大量氧化剂的使用显然进一步增加了成本、提高了安全隐患并且不利于提高产率。显然，这并非利用动态管式反应器制备6-硝基藜芦酸的本意。发明人推测，这应该是现有技术中暂时还没有利用动态管式反应器制备6-硝基藜芦酸的主要原因，那么，如何克服该问题就具有非常重要的、深远的意义。

为了克服这些问题，发明人做了进一步研究，发现在进料之前，将藜芦酸和有机溶剂混合进行打浆处理，尤其是，采用胶体磨打浆的方式，不仅能够避免管路堵塞，尤其是有利于避免更多杂质的产生，极大的降低了反应物提纯难度，仅仅需要简单的在反应液中添加碳酸钠，冷却、过滤即可获得高纯度的6-硝基藜芦酸，其中，碳酸钠调节pH值至5-6最佳，根本无需对反应物进行较为复杂的、危险性高的、耗时长的后处理方式，并且，还能够保证具有较高的产率，这对于工业化生产而言具有非凡的意义。虽然，具体原理还不清楚，但是，这一发现解决了利用动态管式反应器制备6-硝基藜芦酸的难题，因此，发明人立即进行知识产权保护。

对于与藜芦酸进行混合打浆处理的有机溶剂具有特殊的限定，并非所有的有机溶剂都能够解决上述问题，所述有机溶剂选二氯甲烷或二氯乙烷，为了保证最终得到的产品质量最优、耗时最低，优选的，有机溶剂为二氯乙烷，此时，藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:5-10，优选的，为1:7。

对于硝酸浓度的选择，通常情况下，质量分数为20％-95％的硝酸都能够用于上述制备工艺，然而，由于藜芦酸与有机溶剂在进料前进行打浆处理，能够极大地降低硝酸的浓度，质量分数为20％-50％的硝酸就已经能够很好的制备出高品质、高产率的6-硝基藜芦酸。硝酸浓度的降低，对于进一步提高反应的安全性具有重要意义。

此外，通过调节物料与硝酸的配比、反应温度、反应停留时间等，可以进一步缩短反应时间，提高反应效率，减少环境的污染，使6-硝基藜芦酸的纯度接近100％，其中，藜芦酸与硝酸的摩尔比为1:1-15，优选的，为1:5-10；所述反应温度为60-120℃，优选的，为75-85℃；反应时间为1-30min，优选的，为2-5min。实际上，通过各个反应条件的优化配合，完全可以实现在仅仅2min之内完成反应，极大地提高了制备效率，并保证了产品质量，这对于提高企业效益具有非常重要的作用。

在本公开的一种实施方式中，上述制备方法在制备6-硝基藜芦酸中的应用。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。

实施例1

将200g藜芦酸与1400g二氯乙烷采用胶体磨打浆的方式进行混合打浆得到藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:7的藜芦酸浆料；将藜芦酸浆料和质量分数为20％的硝酸(5分钟浆料用量1290g，20％硝酸用量640g)分别用蠕动泵和四氟泵通入管式反应器中，蠕动泵通入流量为200ml/min，四氟泵通入流量为100ml/min；反应温度设定为75℃，转速设定为200rad，停留时间为2min；反应液中加入碳酸钠调节pH值至5-6，经冷却处理后，有大量晶体析出，过滤后得到6-硝基藜芦酸晶体，外观为淡黄色针状结晶，纯度为98.7％，收率为90％。

实施例2

将200g藜芦酸与1400g二氯乙烷采用胶体磨打浆的方式进行混合打浆得到藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:7的藜芦酸浆料；将藜芦酸浆料和质量分数为50％的硝酸(藜芦酸与50％的硝酸的摩尔比为1:5；5分钟浆料用量1290g，50％硝酸用量640g)分别用蠕动泵和四氟泵通入管式反应器中，蠕动泵通入流量为200ml/min，四氟泵通入流量为100ml/min；反应温度设定为80℃，转速设定为200rad，停留时间为5min；反应液中加入碳酸钠调节pH值至5-6，经冷却处理后，有大量晶体析出，过滤后得到6-硝基藜芦酸晶体，外观为淡黄色针状结晶，纯度为95％，收率为92％。

实施例3：

将200g藜芦酸与1600g二氯乙烷进行混合打浆得到藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:8的藜芦酸浆料；将藜芦酸浆料和质量分数为50％的硝酸(藜芦酸与50％的硝酸的摩尔比为1:5；15分钟浆料用量1345.60g，50％硝酸用量584.83g)分别用蠕动泵和四氟泵通入管式反应器中，蠕动泵通入流量为69.54ml/min，四氟泵通入流量为30.46ml/min；反应温度设定为80℃，转速设定为200rad，停留时间为15min；反应液中加入碳酸钠调节PH值至5-6，经冷却处理后，有大量晶体析出，过滤后得到6-硝基藜芦酸晶体，外观为淡黄色针状结晶，纯度为88％，收率为88％。

实施例4：

将200g藜芦酸与1800g二氯甲烷进行混合打浆得到藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:9的藜芦酸浆料；将藜芦酸浆料和质量分数为50％的硝酸(藜芦酸与50％的硝酸的摩尔比为1:7；15分钟浆料用量1088.82g，50％硝酸用量839.62g)分别用蠕动泵和四氟泵通入管式反应器中，蠕动泵通入流量为56.27ml/min，四氟泵通入流量为43.73ml/min；反应温度设定为85℃，转速设定为200rad，停留时间为15min；反应液中加入碳酸钠调节PH值至5-6，经冷却处理后，有大量晶体析出，过滤后得到6-硝基藜芦酸晶体，外观为淡黄色针状结晶，纯度为97％，收率为91％。

对比例1：

与实施例1相比，区别在于，进料前，不进行藜芦酸和二氯乙烷的打浆混合处理，直接进料，进料即加入到管式反应器中。

结果显示，仅仅通过碳酸钠控制pH值、过滤根本无法得到纯净的6-硝基藜芦酸，纯度仅仅为41％，收率较低为50％左右。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种6-硝基藜芦酸的制备方法，其特征是，采用动态管式反应器，以藜芦酸和硝酸为原料反应制备6-硝基藜芦酸；

进料前，将藜芦酸与有机溶剂混合后，进行混合打浆；

反应完成后，通过在反应液中添加碳酸钠，冷却、析晶、过滤即可获得高纯度的6-硝基藜芦酸；

所述有机溶剂为二氯乙烷；硝酸质量分数为20％-50％；

藜芦酸与硝酸的摩尔比为1:5-10；

藜芦酸与二氯乙烷的质量比为1:7；

所述反应温度为75-85℃；

反应时间为2-5min。

2.如权利要求1所述的一种6-硝基藜芦酸的制备方法，其特征是，采用胶体磨打浆的方式。

3.如权利要求1所述的一种6-硝基藜芦酸的制备方法，其特征是，碳酸钠调节pH值至5-6。

4.权利要求1-3任一项所述的6-硝基藜芦酸的制备方法在制备6-硝基藜芦酸中的应用。