CN114249731B - 一种甲氨蝶呤中间体的精制方法 - Google Patents

一种甲氨蝶呤中间体的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体及甲氨蝶呤的精制方法，甲氨蝶呤成品中存在顽固杂质C(欧洲药典EP9.0中杂质C限度为≤0.5％)，普通精制方法难以去除，发明人在研究过程中惊喜的发现，通过对中间体Int1与对甲苯磺酸成盐精制，可以大幅降低顽固杂质C前体的含量，从而降低顽固杂质C的含量。

Description

一种甲氨蝶呤中间体的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体及甲氨蝶呤的精制方法。
背景技术
甲氨蝶呤(Methotrexate，CAS RN:59-05-2)作为一种抗叶酸类药物，在肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有良好的治疗效果，也是目前临床治疗治疗药物的一种。其作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制DNA的合成，从而阻断细胞的有丝分裂、抑制细胞增殖。
专利WO2012/074496A1中介绍了甲氨蝶呤的合成方法，具体如下：
其以4-甲氨基苯甲酰谷氨酸锌为原料，先转化为钠盐，进而制备成酯；随后与6-(溴甲基)-2,4-蝶啶二胺氢溴酸盐反应得到甲氨蝶呤酯，再经过氢氧化钾水解、酸化得到甲氨蝶呤。
专利CN102399224B中也介绍了甲氨蝶呤的合成方法。
K.Totani et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)2285-2289.介绍了类似Int1的制备方法，具体如下：
将4-甲氨基苯甲酰谷氨酸酯(6)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加热至50℃后，加入化合物8和三乙胺，搅拌反应后得到化合物2(类似Int1的结构)。
J.Org.Chem.,Vol.42,No.2,1977,208-211.也介绍了Int1的制备方法。
甲氨蝶呤成品中存在顽固杂质C(欧洲药典EP9.0记载杂质限度为≤0.5％)，普通精制方法难以去除，发明人在研究过程中发现，通过对中间体Int1与对甲苯磺酸一水合物(TsOH.H2O)成盐精制，可以大幅降低Int1中顽固杂质C前体的含量，从而降低甲氨蝶呤中顽固杂质C的含量。
顽固杂质C及其前体结构如下：
发明内容
具体的，本发明涉及一种式I所示的甲氨蝶呤中间体的制备方法，包括：
将Int在对甲苯磺酸的作用下，转化为式I所示的化合物；
0≤x≤1.5；0≤y≤1.5；
优选的，Int为Int1：
所述对甲苯磺酸选自对甲苯磺酸无水物或对甲苯磺酸一水合物。
优选的，将甲苯磺酸、Int1在有机溶剂S中溶解，溶解完全后向反应体系滴加水或者前述有机溶剂与水的混合物，滴加完毕后搅拌析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得到式I所示的化合物。
优选的，所述对甲苯磺酸的用量与Int1的摩尔比为1:1～3:1，优选1:1～2:1。
优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，其中优选甲醇、无水乙醇或四氢呋喃。
优选的，体系中有机溶剂与水的体积和Int1质量比为4.5:1-16.5:1ml/g，优选为6:1-14:1ml/g，更优选10:1-12:1ml/g；体系中有机溶剂与水的体积比为0.4:1-1.8:1，优选为0.6:1-1.5:1，更优选0.6:1-1.0:1；溶解阶段有机溶剂的加入量与Int1的体积质量比为1:1-4:1ml/g，优选为1.5:1-2.5:1ml/g。
优选的，反应在20～30℃下进行。
优选的，向体系中滴加水或者前述有机溶剂与水的混合物后，搅拌析晶0.5～1小时。
进一步的，上述制备方法制得的式I化合物可以水解转化为甲氨蝶呤。
上述制备方法制得的式I化合物中顽固杂质C前体的限度为≤0.5％，进一步水解转化为甲氨蝶呤后，顽固杂质C的限度也≤0.5％。
本发明还涉及一种式I所示的化合物：
优选的，本发明还涉及一种式I所示的化合物的晶型，所述晶型X射线粉末衍射的2θ在5.88、17.14、23.93、17.99、14.55、13.87、21.74、20.44±0.2°处有衍射峰；优选的，所述晶型的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其X-衍射数据如表1所示。
表1本发明式I化合物晶型X-衍射数据
序号 2θ d值 相对强度
1 5.88 15.028 100
2 17.14 5.170 78.4
3 23.93 3.716 64.6
4 17.99 4.927 59.1
5 14.55 6.085 54.7
6 13.87 6.380 52.1
7 21.74 4.085 45.4
8 20.44 4.341 42.4
9 21.49 4.131 35.0
10 20.69 4.289 31.6
11 25.76 3.456 29.8
12 21.27 4.173 28.4
实验发现，使用对甲苯磺酸对Int1进行成盐再析出后，得到的式I中杂质C的前体含量大大降低；然后再将式I进行水解，可以得到杂质C含量较低的甲氨蝶呤原料药。本反应在降低杂质C的基础上，保持了较高的收率，同时反应温和，所用溶剂、试剂适合放大。
附图说明
图1是实施例1制备的式I化合物的X-射线粉末衍射图
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
对比例1 Int1的制备方法
通过如下方法制备Int1：
将SM1(7.5g，22.3mmol)与38mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)加入反应瓶中，搅拌溶解，并加热至65-70℃，加入SM2(11.05g，26.7mmol，含量为81％)，保温反应4.5-5h；降至室温，滴加190mL纯化水，滴毕后搅拌析晶30min，抽滤后得到深褐色的Int1，置于45℃下减压干燥6.5-7h后收料，质量约9.2g，收率71.4％，HPLC检测纯度为93.08％，其中顽固杂质C前体含量0.89％。
对比例2
在后处理中加入对甲苯磺酸与Int1直接成盐：
将SM1(56g，166.5mmol)、278mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、SM2(82.9g，199.8mmol，含量为81％)一并加入反应瓶中，加热至70℃下搅拌反应4-5h；降至室温，滴加对甲苯磺酸水溶液(对甲苯磺酸一水合物(50.63g，266.2mmol)溶于80mL纯化水中)，滴毕后继续滴加1230mL纯化水，滴毕后搅拌析晶30min；过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示的Int1对甲苯磺酸盐湿品，HPLC检测纯度为90.61％，顽固杂质C前体含量0.38％。
实施例1式I的制备方法
(1)通过如下方法制备式I化合物：
向24mL无水乙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解，室温下向反应瓶中加入Int1(8.9g，15.4mmol；参考对比例1制备)，搅拌下溶解；15min左右后向体系中滴加纯化水60mL(V水/V乙醇＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约8.4g，收率77.8％，HPLC检测纯度为94.94％，顽固杂质C前体含量0.24％。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δ1.16(t,J＝6.0Hz,6H),1.89-2.03(m,1H),2.03-2.14(m,1H),2.29(s,3H),2.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.98-4.13(m,4H),4.33-4.44(m,1H),4.88(s,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(brs,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.65(brs,1H),8.73(s,1H),9.10(s,1H),9.31(s,1H),12.90(brs,1H).
HPLC检测条件：
色谱柱：Waters XBridge C18(4.6×250mm，5μm)
流速：1mL/min
温度：30℃
波长：280nm
进样量：5μL
流动相A：3.4mg/mL磷酸二氢钠溶液(1mol/L NaOH调pH至6.0)：乙腈＝95:5
流动相B：乙腈
梯度：
T(min) 0 30 34 35 40
B(％) 0 50 50 0 0
实施例1式I化合物的XRD图见图1；本发明的XRPD采用的检测条件如下：
(2)通过如下方法制备甲氨蝶呤：
向25mL纯化水中加入式I约5.0g，搅拌下滴加10％的氢氧化钠水溶液(1.2g氢氧化钠溶于10.8g纯化水中)，溶液逐渐澄清；反应1h后过滤，向滤液中滴加100mL丙酮析晶；过滤，得到的固体再用20mL纯化水溶解，然后用1M盐酸调节滤液的pH至4-5，搅拌下析出固体，30min后抽滤，滤饼置于45℃下减压干燥5-6h，收料得2.5g甲氨蝶呤，纯度99.45％，杂质C含量为0.24％。
实施例2式I的制备方法
向24mL甲醇中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水60mL(V水/V甲醇＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.36g，收率68.2％，纯度87.74％，顽固杂质C前体含量0.34％。
实施例3式I的制备方法
向24mL异丙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水60mL(V水/V异丙醇＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.3g，收率67.7％，纯度88.46％，顽固杂质C前体含量0.43％。
实施例4式I的制备方法
通过如下方法制备式I化合物：
向24mL丙酮、6mL水的混合溶剂中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水54mL(V水/V丙酮＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.3g，收率67.5％，纯度91.81％，顽固杂质C前体含量0.43％。
实施例5式I的制备方法
向24mL乙腈中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水60mL(V水/V乙腈＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.36g，收率68.2％，纯度90.73％，顽固杂质C前体含量0.60％。
实施例6式I的制备方法
向24mL四氢呋喃、6mL水的混合溶剂中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水54mL(V水/V四氢呋喃＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.7g，收率71.3％，纯度92.30％，顽固杂质C前体含量0.39％。
实施例7式I的制备方法
向24mL N,N-二甲基乙酰胺、6mL水的混合溶剂中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水56mL(V水/V N,N-二甲基乙酰胺＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.6g，收率70.4％，纯度94.81％，顽固杂质C前体含量0.57％。
实施例8式I的制备方法
向24mL N,N-二甲基甲酰胺、6mL水的混合溶剂中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水56mL(V水/V N,N-二甲基甲酰胺＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.7g，收率71.2％，纯度95.15％，顽固杂质C前体含量0.49％。
实施例9式I的制备方法
向24mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)、6mL水的混合溶剂中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌溶解；15min后向体系中滴加纯化水54mL(V水/V N-甲基吡咯烷酮＝2.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约6.8g，收率62.9％，纯度93.41％，顽固杂质C前体含量0.50％。
实施例1-9筛选了不同溶剂对产物质量和收率的影响，结果显示：当有机溶剂为异丙醇、丙醇、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺时，杂质C前体含量较高，但当有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃时，杂质C前体大幅降低，可以达到药典中杂质C限度为≤0.5％的要求。
实施例10式I的制备方法
通过如下方法制备式I化合物：
向24mL无水乙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下向反应瓶中加入Int1(8.9g，15.4mmol)以及上述对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌下溶解；15min后向体系中滴加纯化水36mL(V水/V乙醇＝1.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.65g，收率70.9％，纯度94.13％，顽固杂质C前体含量0.25％。
实施例11式I的制备方法
向24mL无水乙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下向反应瓶中加入Int1(8.9g，15.4mmol)以及上述对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌下溶解；15min后向体系中滴加纯化水84mL(V水/V乙醇＝3.5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约8.36g，收率77.5％，纯度93.46％，顽固杂质C前体含量0.32％。
实施例12式I的制备方法
向24mL无水乙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(5.9g，30.8mmol)，搅拌溶解；室温下向反应瓶中加入Int1(8.9g，15.4mmol)以及上述对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌下溶解；15min后向体系中滴加纯化水120mL(V水/V乙醇＝5:1)，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约9.24g，收率85.6％，纯度92.13％，顽固杂质C前体含量0.66％。
实施例1、10-12筛选纯化水的用量对产物质量和收率的影响，结果显示：在乙醇/水体系中，无水乙醇的用量在水的用量的0.6:1-2.5:1范围内，效果最好，水量太少，导致收率降低；水量太多，产物纯度有所下降。
实施例13式I的制备方法
向12mL无水乙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(2.93g，15.4mmol)，搅拌溶解。室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌下溶解，15min后向体系中滴加纯化水30mL，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.9g，收率73.3％，纯度94.99％，顽固杂质C前体含量0.26％。
实施例14式I的制备方法
向35mL无水乙醇中加入对甲苯磺酸一水合物(8.8g，46.2mmol)，搅拌溶解。室温下加入Int1(8.9g，15.4mmol)，搅拌下溶解，15min后向体系中滴加纯化水88mL，滴毕后搅拌析晶30min；
过滤、滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，抽干后得到式I所示Int1对甲苯磺酸盐湿品，置于45℃下减压干燥2.5-3h后收料，质量约7.7g，收率71.5％，纯度96.71％，顽固杂质C前体含量0.25％。
实施例13-14筛选了对甲苯磺酸的用量对产物质量和收率的影响，结果显示，当对甲苯磺酸一水合物摩尔用量与Int1在1:1-3:1时，对产品质量没有太大的影响，考虑到充分成盐、并控制不浪费的前体下选择2:1。
实施例15式I的制备方法
将SM1(7.5g，22.3mmol)与38mL钙氢干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)加入反应瓶中，搅拌溶解，并加热至65-70℃，加入SM2(11.05g，26.7mmol，含量为81％)，保温反应4.5-5h；降至室温，滴加190mL 5％的HCl溶液，滴毕后搅拌析晶30min，抽滤后得到褐色的Int1，置于45℃下减压干燥6.5-7h后收料，质量约8.82g，收率70.0％，HPLC检测纯度为91.6％，其中顽固杂质C前体含量0.77％。

Claims (12)

1.一种式I所示的甲氨蝶呤中间体的制备方法，包括：
0≤x≤1.5；0≤y≤1.5；
将对甲苯磺酸、Int在有机溶剂中溶解，溶解完全后向反应体系滴加水或者前述有机溶剂与水的混合物，滴加完毕后搅拌析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥得到式I所示的化合物；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
体系中有机溶剂与水的体积和Int质量比为4.5:1-16.5:1ml/g；
体系中有机溶剂与水的体积比为0.4:1-1.8:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述Int为Int1，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述对甲苯磺酸的用量与Int1的摩尔比为1:1～3:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇或四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：体系中有机溶剂与水的体积和Int1质量比为6:1-14:1ml/g。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：体系中有机溶剂与水的体积和Int1质量比为10:1-12:1ml/g。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：体系中有机溶剂与水的体积比为0.6:1-1.5:1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：体系中有机溶剂与水的体积比为0.6:1-1.0:1。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：溶解阶段有机溶剂的加入量与Int1的体积质量比为1:1-4:1ml/g。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：溶解阶段有机溶剂的加入量与Int1的体积质量比为1.5:1-2.5:1ml/g。
11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在20～30℃下进行。
12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：向体系中滴加水或者前述有机溶剂与水的混合物后，搅拌析晶0.5～1小时。
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